宋 捷 ，林 海 ，金春林 ，張 征

（1. 上海市衛(wèi)生和健康發(fā)展研究中心·上海市醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)情報研究所，上海 200031； 2. 上海市寶山區(qū)仁和醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200431）

糖尿病（DM）屬代謝紊亂綜合征，被世界衛(wèi)生組織列為四大重點非傳染性疾病之一，合理應(yīng)用降糖藥物是治療DM 的重要手段，對于延緩病情進展、降低并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險、減輕疾病負擔(dān)具有重要意義[1]。腸促胰島素類藥物、鈉－葡萄糖轉(zhuǎn)運體抑制劑（SGLT－2i）等新型降糖藥物的相繼問世，為降糖治療提供了更多選擇。然而，新型降糖藥物高昂的治療費用給醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)和患者個人帶來了巨大的經(jīng)濟負擔(dān)，這也是世界各國面臨的共同經(jīng)濟衛(wèi)生問題[2]。本研究主要基于當(dāng)前世界各國DM藥物利用現(xiàn)狀，分析存在的共性問題，并有針對性地提出建議，為我國DM 藥物的臨床使用及藥物產(chǎn)業(yè)發(fā)展提供借鑒。

1 國內(nèi)外降糖藥物使用現(xiàn)狀

1.1 美國

IDF 報告顯示，2019 年，美國 DM 患病人數(shù)達 3100 萬，僅次于中國和印度。2006 年至2013 年，糖化血紅蛋白（HbA1C）控制在 7% 以內(nèi)的患者比例下降了 2.2% ，HbA1C超過9%的患者從 9.9%增至12.2%，血糖控制現(xiàn)狀欠佳[3]。有研究表明，二甲雙胍、磺脲類降糖藥、胰島素仍是美國的主流降糖藥物[2－4]。

從時間趨勢上看，二甲雙胍、胰島素的使用率逐年上升，磺脲類、噻唑烷二酮類降糖藥物使用率明顯下滑，新型降糖藥物使用增長勢頭迅猛。一項基于166 萬美國2 型糖尿?。═2DM）人群的回顧性研究顯示，2006 年至2013 年，美國二甲雙胍使用率從47.6%升至53.5%，二肽基肽酶 4 抑制劑（DPP －4i）使用率從 0.5%迅速增長至 14.9% ，胰高血糖素樣肽 －1 類似物（GLP －1RA）使用率由3.3%升至5.0%。與此同時，磺脲類和噻唑烷二酮類降糖藥物使用率分別從38.8% 和28.5%降至30.8% 和 5.6% 。胰島素類總體使用率從 17.1% 升至23.0%，其中基礎(chǔ)胰島素類似物和速效胰島素類似物使用率的大幅上升（分別上升了77%和73%）拉動了胰島素類整體使用率的升高，而常規(guī)人胰島素的使用率從11.6%降至 5.6%[2]。SGLT － 2i 自 2014 年批準(zhǔn)上市以來，使用率從 2014 年的 0.8% 迅速升至 2015 年的 4.4%[4]。

從用藥順序看，2005 年至2016 年，DM 一線治療藥物仍以二甲雙胍為主流，使用率從60%持續(xù)升至77%。磺脲類藥物在一線治療中的地位逐年下降，使用率從20%降至8%。胰島素穩(wěn)定在8% ～10%。由于潛在的嚴重心血管疾病風(fēng)險，噻唑烷二酮類藥物作為一線用藥的比例從11%降至0.7%。盡管磺脲類藥物在二線用藥中占比逐年下滑，但其仍為美國主流二線用藥，且患者停藥比例僅為10%，遠低于其他類口服降糖藥物。近年來，腸促胰島素類降糖藥物作為二線用藥的使用率也在快速上升，DPP －4i 使用率從 2006 年上市以來的 0.4%升至 2016 年的 20%，GLP －1RA 從 3%升至 7%。新型降糖藥物SGLT2i 在2013 年獲批上市后作為二線用藥使用率也達到了7%，上述三者高停藥率（DPP－4i 為18% ，GLP － 1RA 為 21% ，SGLT2i 為 25% ）可能與其高定價有一定相關(guān)性。胰島素作為控制血糖最強有力的治療藥物，其二線用藥比例從2005 年的7%升至2016 年的17%，停藥率為7%[3]。

從聯(lián)合用藥情況看，美國口服單藥使用率從2006 年的24.3%升至2013 年的26.4%，口服多藥聯(lián)合治療率從 33.0% 降至 26.5% 。LIPSKA 等[2]的研究顯示，胰島素單用治療比例由6.0%升至8.5%，胰島素聯(lián)合其他口服降糖藥物治療的比例從11.1%升至14.6%[2]。

1.2 歐洲

2007 年至2012 年開展的一項基于英國、法國、荷蘭、西班牙、意大利共計25 萬T2DM 患者的用藥調(diào)查[6]結(jié)果顯示，二甲雙胍（單藥治療或聯(lián)合用藥）是最常用的降糖藥物，患者使用比例為60% ～90%，并在各國中穩(wěn)步上升?；请孱愃幬锎沃?，各國使用率介于30% ～60%，但呈逐年下滑趨勢。胰島素使用率除法國（5% ～8%）外均穩(wěn)定維持在17% ～22%。除意大利外，噻唑烷二酮類藥物使用率在其他四國均呈下降趨勢，到2011年吡格列酮撤出四國藥品市場，法國更是將噻唑烷二酮類降糖藥物完全清理出市場。腸促胰島素類降糖藥物的使用在歐洲各國呈現(xiàn)明顯差異，研究時間段內(nèi)DPP －4i使用率在法國（從 0 升至 27% ）、英國（從 ＜ 1% 升至9%）、西班牙（從0%升至9%）均顯著增長，而在荷蘭和意大利的使用率僅分別為4%和2%。GLP －1RA 的使用呈現(xiàn)相同趨勢，在法國和英國使用率增長顯著，而在荷蘭、意大利、西班牙使用率非常有限。

從用藥順序來看，二甲雙胍單藥治療是各國最常規(guī)的一線療法，使用率為65% ～88%。二線治療方案中，二甲雙胍聯(lián)合1 種磺脲類降糖藥物在荷蘭、英國、西班牙的使用率分別為47%，45%和24%；意大利二線治療包括α 葡萄糖苷酶抑制劑、格列奈類等在內(nèi)的多種給藥方案，使用率為22%。DPP －4i 單藥治療廣泛應(yīng)用于法國的二線至四線的治療方案，使用率為32% ～42%[5]。

此外，對新型降糖藥物格外青睞的國家還包括葡萄牙和芬蘭。在葡萄牙，DPP－4i 類藥物成為繼二甲雙胍、磺脲類后第三大主流口服降糖藥物，其單藥及復(fù)方制劑以年均5.5%的速率快速擴大其市場份額，到2013 年占據(jù)葡萄牙近1 ／4 的口服降糖藥市場[6]。同樣在芬蘭，作為二甲雙胍強化治療的首選方案，DPP－4i 迅速成為芬蘭二線強化治療的主流用藥，被納入當(dāng)?shù)貓箐N范圍之后，其二線治療地位得到進一步鞏固，使用率從2009 年的 16% 迅速增長至 2010 年的 51% ，在 2013 年達80%，完全替代了磺脲類的二線治療地位[7]。

1.3 日本

針對2002 年至2011 年日本口服降糖藥物使用結(jié)構(gòu)變化的一項橫斷面研究[8]顯示，不同于歐美國家，磺脲類是日本最常用的口服降糖藥，但其單藥治療比例從2002 年的 37.7% 降至 2011 年的 12.5% ，聯(lián)合治療比例從43.2%升至52.0%。雙胍類降糖藥物是日本第二大主流用藥，無論是單藥治療還是聯(lián)合治療，其使用率均逐年上升。2009 年前，α 葡萄糖苷酶抑制劑仍屬日本第三大用量的口服降糖藥物，但近10 年其使用率顯著下降。吡格列酮和格列奈類降糖藥物使用率經(jīng)歷了升高后又下降的變化趨勢。DPP－4i 自2009 年進入日本市場，至2011 年其單藥使用率達6.8%，聯(lián)合用藥使用率達30.7%，迅速替代α 葡萄糖苷酶抑制劑，成為繼磺脲類、雙胍類之后用量第三的口服降糖藥物。

除用藥結(jié)構(gòu)有別于歐美國家外，日本2002 年至2011 年單藥治療率顯著下降，聯(lián)合用藥率大幅增長（從2002 年的 47.2% 升至 2011 年的 64.1% ）。三藥聯(lián)合治療率10 年間翻了1 倍。2011 年四藥聯(lián)合治療率是2002年的15 倍，有別于歐美國家。與荷蘭、英國類似，雙胍類聯(lián)合磺脲類降糖藥物是日本最常用的聯(lián)合用藥方案[8]。用藥結(jié)構(gòu)的改變讓日本DM 患者血糖控制在較好范圍，HbA1C控制在7%以下患者的比例從2002 年的32.2%升至2008 年的43.2%，其經(jīng)驗值得各國借鑒。

1.4 中國

目前，我國DM 用藥結(jié)構(gòu)研究多局限于某個地區(qū)多樣本或單樣本醫(yī)院的分析[9－11]。從全國糖尿病藥物利用層面看，王小文等[1]通過二次文獻收集，對1998 年至2013 年我國T2DM 患者降糖藥物使用和血糖控制趨勢進行了系統(tǒng)評價。研究結(jié)果顯示，1998 年至2012 年，我國T2DM 患者使用的降糖藥物種類明顯增多，使用結(jié)構(gòu)也發(fā)生了明顯變化。二甲雙胍是我國最主流的降糖藥物，使用率穩(wěn)定在50%左右，磺脲類次之，但使用率呈下降趨勢。中國人群易出現(xiàn)餐后高血糖的獨特臨床特征，使α 糖苷酶抑制劑使用率逐漸上升，成為繼二甲雙胍、磺脲類藥物之后的第三大主流用藥。與日本情況類似，噻唑烷二酮類藥物使用率在2002 年至2012 年呈先上升后下降的趨勢。胰島素、DPP － 4i、GLP － 1RA 使用率逐漸升高。最常見的聯(lián)合用藥方式是二甲雙胍聯(lián)合磺脲類，但使用率下降，二甲雙胍合并α 糖苷酶抑制劑使用率升高。另有一項針對我國北京、上海、成都、廣州1 530 例成年T2DM 患者的用藥調(diào)查結(jié)果顯示，二甲雙胍是樣本人群中使用率最高的口服降糖藥。隨著DM 病程的延長，聯(lián)合用藥比例逐漸升高，以兩藥聯(lián)合最多見，其中磺脲類聯(lián)合雙胍類使用率最高[12]。

2 各國降糖藥物使用異同和影響因素分析

盡管上述各國研究調(diào)查在研究時間段、樣本人群、覆蓋范圍上有一定差異，但在DM 用藥結(jié)構(gòu)和變化趨勢上仍有相似之處，也各有特點。除日本外，二甲雙胍是絕大多數(shù)國家使用率最高的主流降糖藥物，無論是單藥治療還是聯(lián)合用藥，其使用率均呈明顯上升趨勢?；请孱惔沃?，近年來的使用率雖在各國均出現(xiàn)下降，但在聯(lián)合用藥中仍占較大比重，磺脲類聯(lián)合雙胍類降糖藥仍是包括中國在內(nèi)的多個國家聯(lián)合用藥的首選方案。由于具有潛在的心血管風(fēng)險，噻唑烷二酮類藥物在各國的使用率都顯著降低，一些歐洲國家將部分甚至全部該類藥品撤出市場。與歐美國家相比，由于亞洲人種的特殊性及碳水化合物主食在飲食中占比較高，α 糖苷酶抑制劑在中國、日本等亞洲國家的使用比例明顯高于歐美國家。有研究發(fā)現(xiàn)，α 糖苷酶抑制劑能有效改善T2DM 患者腸道菌群結(jié)構(gòu)[13]，進一步推動了α 糖苷酶抑制劑使用率的升高。與不良反應(yīng)較多的傳統(tǒng)降糖藥物相比，新型降糖藥物(如 DPP －4i、GLP －1RA）安全性好、使用人群廣，在進入市場后被大多數(shù)國家廣泛應(yīng)用，使用率升高顯著。尤其是DPP－4i，在法國、葡萄牙、日本迅速成為第三大主流用藥，在芬蘭醫(yī)保報銷政策鼓勵下甚至已成為使用率排名第二的降糖藥物。胰島素在歐美市場使用率呈穩(wěn)中有升趨勢，未來全球范圍內(nèi)胰島素需求仍將持續(xù)增長[14]。

各國糖尿病用藥結(jié)構(gòu)變化與多種因素相關(guān)。其一是新老藥物的迭代效應(yīng)。與傳統(tǒng)藥物相比，新型降糖藥物如腸促胰島素類似物、SGLT－2i 等發(fā)生低血糖風(fēng)險小、體質(zhì)量增加風(fēng)險較低、心血管安全性更高、患者依從性更好，在臨床指南上的地位也日益凸顯，這是各國使用率升高的共性原因。其二是指南的指導(dǎo)性作用。從前述歐洲五國的比較研究中可見，各國二線到四線治療方案差異明顯，荷蘭、西班牙、英國二線治療指南與相關(guān)國際指南保持較高的一致性，處方靈活性小。而法國和意大利指南對二線后的治療方案選擇面更廣、靈活性更高，故在用藥結(jié)構(gòu)上與其他國家相比呈明顯的異質(zhì)性。其三是患病人群分布的差異性。GLP －1RA 適用于超重／肥胖患者，在患者體質(zhì)量指數(shù)(BMI)達一定水平后，指南通常會推薦使用GLP－1RA。由于英國超重人口比例最高，推薦的BMI 使用切點較低，因此英國GLP－1RA 使用占比在歐洲五國中最高。同樣，人種特殊性及高碳水化合物攝入特點是中日等亞洲國家α 糖苷酶抑制劑使用率較高的直接原因。其四是報銷政策的導(dǎo)向影響。芬蘭在2009 年將DPP－4i 納入報銷范圍后，該類藥物的使用率出現(xiàn)顛覆性增長，從根本上改變了芬蘭降糖藥物的市場格局。

3 展望

可以預(yù)見，中國作為DM 人口大國，在未來的十幾年甚至幾十年時間里，DM 患病率、患病人數(shù)仍將持續(xù)增長。與此同時，國家層面也高度重視DM 等重大慢性疾病防治工作。2019 年10 月，國家醫(yī)療保障局、財政部、衛(wèi)生健康委、國家藥品監(jiān)督管理局聯(lián)合印發(fā)《關(guān)于完善城鄉(xiāng)居民高血壓糖尿病門診用藥保障機制的指導(dǎo)意見》，對參加城鄉(xiāng)居民基本醫(yī)保的高血壓、糖尿病患者，將其在國家基本醫(yī)保用藥目錄范圍內(nèi)的門診用藥統(tǒng)一納入醫(yī)保支付，報銷比例超過50%。其后公布的2019 年國家醫(yī)保談判準(zhǔn)入藥品名單中，包括阿卡波糖、利拉魯肽、達格列凈在內(nèi)的7 種高價降糖藥經(jīng)談判進入了新版醫(yī)保目錄中，通過談判降價和醫(yī)保報銷將極大地減輕患者的個人負擔(dān)。

在臨床應(yīng)用方面，未來我國應(yīng)及時跟進國際最新降糖藥物臨床研究進展，定期更新修訂指南共識，基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及時調(diào)整降糖藥物的推薦級別，突出基于個體化用藥策略的制訂。同時，應(yīng)積極參與大規(guī)模國際多中心臨床試驗研究，加速提升國內(nèi)高質(zhì)量臨床試驗研究水平，積累新型降糖藥物在中國人群中的用藥經(jīng)驗。在基礎(chǔ)研究方面，相關(guān)科研人員需繼續(xù)加強對DM 發(fā)病病理、生理及分子機制方面的相關(guān)基礎(chǔ)性研究，不斷探索DM 藥物治療新靶點。在政策制訂實施方面，我國應(yīng)當(dāng)在保障基本DM 藥物的可及性和可負擔(dān)性基礎(chǔ)上，繼續(xù)通過國家談判、集中帶量采購等形式壓低價格的同時將更多新型高值降糖藥物納入醫(yī)保目錄。同時，應(yīng)進一步營造公平良好的競爭氛圍，加快出臺有利于快速提升我國制藥企業(yè)研發(fā)能力的相關(guān)配套政策和鼓勵創(chuàng)新機制，盡快打破歐美企業(yè)在降糖藥物市場中的壟斷地位，加速國產(chǎn)高質(zhì)量仿制藥對原研進口藥的替代，加大對新靶點降糖藥物的研發(fā)力度，為未來DM 患者的個體化治療提供更多質(zhì)優(yōu)價廉的選擇。