張明超，魯大勝

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)已經(jīng)成為冠心病治療的主要手段。盡管目前藥物洗脫支架較過去單純球囊擴張和裸金屬支架明顯降低了支架內(nèi)再狹窄和支架血栓風險，但隨著PCI數(shù)量的日益劇增，與支架相關的不良事件也越來越多。近年來，藥物洗脫球囊(drug-coated balloon，DCB)作為一種新的介入治療技術(shù)，在全世界范圍內(nèi)廣泛應用于冠狀動脈，最早的研究主要是針對支架內(nèi)再狹窄，近年來也逐漸應用于支架內(nèi)小血管病變、分叉病變等。目前DCB對于支架內(nèi)再狹窄的治療已得到廣泛認可，“2018歐洲血運重建指南”推薦DCB用于支架內(nèi)再狹窄(I，A)[1]。

與普通球囊不同，DCB 表面涂以抗增殖藥物紫杉醇，到達冠狀動脈靶病變，擴張后向冠狀動脈血管壁釋放紫杉醇，從而達到抑制血管內(nèi)膜增生的效果[2]。與藥物洗脫支架相比，DCB有以下優(yōu)勢：①治療后冠狀動脈內(nèi)無金屬網(wǎng)格殘留，又無聚合物基質(zhì)，從而減少血管內(nèi)膜炎癥反應，大大降低血栓形成風險。②DCB 術(shù)后僅需 1 ～3 個月雙聯(lián)抗血小板聚集治療，相較于支架后6～12個月的雙聯(lián)抗血小板聚集治療明顯縮短了治療時間，為很多不能耐受雙聯(lián)抗血小板聚集、近期需要手術(shù)病人提供了治療選擇[3]。③DCB 治療無異物置入，保留血管的原本結(jié)構(gòu)，為病人保留了必要時的后續(xù)治療機會，即使再狹窄，還有植入支架的機會。迄今為止，全世界范圍內(nèi)已投入臨床使用的DCB產(chǎn)品有十余種[4]，均使用以紫杉醇為基礎的藥物涂層。因為紫杉醇脂溶性良好，更易于釋放貼敷于血管內(nèi)膜表明，而且抗增殖作用穩(wěn)定[5]?；A研究證實，紫杉醇可阻斷細胞增生早期啟動因子，抑制細胞骨架生成，阻斷有絲分裂，有效抑制細胞快速增殖，還可抑制平滑肌細胞遷移和表型改變，抑制內(nèi)膜增生性炎癥反應[6]。DCB 釋放藥物時，球囊貼覆于血管壁提供了充分的藥物接觸面積，使脂溶性的紫杉醇能迅速被血管壁組織攝取。目前大量臨床試驗研究多為DCB在支架內(nèi)再狹窄病變中的應用，在原位血管病變的應用相對較少，本研究主要概括DCB在原位血管病變中的臨床報道。

1 DCB應用于急性心肌梗死的研究

目前關于DCB應用于急性心肌梗死的研究較少，多是一些小樣本研究。Vos等[7]最早在急性心肌梗死治療中觀察DCB的療效，其中59例病人應用DCB治療罪犯血管，41例病人采用支架(包括部分金屬裸支架)，1年的臨床隨訪表明DCB有不劣于支架的療效。David等[8]在臨床研究中對比DCB與藥物洗脫支架在心肌梗死治療中的療效，主要研究終點為6個月后主要心血管不良事件及晚期管腔丟失率。結(jié)果顯示1個月后支架組與DCB組再梗死率比較差異無統(tǒng)計學意義，6個月后主要心血管不良事件發(fā)生率兩組比較差異無統(tǒng)計學意義，晚期管腔丟失率支架組為(0.10±0.19)mm ，DCB組為 (-0.09±0.09)mm，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。研究結(jié)果表明單純DCB用于原位血管病變的治療安全可靠，且6個月內(nèi)隨訪有不錯的臨床療效。Ho等[9]報道89例急性心肌梗死病人采用DCB處理，研究終點為再狹窄率、晚期管腔丟失、心肌梗死等，隨訪結(jié)果滿意，證實DCB用于治療急性心肌梗死安全、可靠。Nijhoff等[10]報道急性心肌梗死治療中，分為單純DCB組、金屬裸支架組、DCB+金屬祼支架組、藥物洗脫支架組，結(jié)果DCB組與DCB+金屬裸支架組療效相當，但劣于藥物洗脫支架組，表現(xiàn)在再狹窄率、主要心血管不良事件發(fā)生率4組間比較差異無統(tǒng)計學意義，晚期管腔丟失率藥物洗脫支架組優(yōu)于DCB組(P<0.01)。

血運重建是急性心肌梗死最佳的治療方法，從早期的經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)到金屬裸支架植入，再到目前技術(shù)成熟且廣為應用的藥物洗脫支架，盡管藥物洗脫支架在原位血管病變中的治療已表現(xiàn)出低血栓和再狹窄風險，但是持續(xù)、永久的炎癥反應，仍帶來較晚的內(nèi)皮預后、新生動脈硬化、晚期支架血栓等潛在風險。由于DCB的無金屬網(wǎng)格植入及其表明的抗增殖藥物涂層使其在急性心肌梗死治療中有理論上的治療優(yōu)勢。當然，這種優(yōu)勢有待大量有效臨床數(shù)據(jù)進一步證實。

2 DCB應用于原位小血管的研究

冠狀動脈造影中經(jīng)常會碰到直徑小于2.5～2.8 mm的血管，稱之為小血管，小血管往往供血范圍較小且多為分支血管，對于狹窄加重的血管實施單純球囊擴張有較高的再狹窄發(fā)生率，植入支架又往往存在爭議，因此，DCB在小血管的治療中有很好的應用前景，實際上，小血管支架治療具有挑戰(zhàn)性，因為血管狹窄性與管腔大小成反比，而且因為支架選擇的不適宜，存在血管夾層的風險。此外，小血管支架再狹窄往往比大血管發(fā)生較早。

PEPCAD I研究[11]是全球范圍內(nèi)首個DCB治療冠狀動脈原位小血管的臨床研究，研究包括114例病人涉及小血管病變，隨機分為DCB治療組和DCB+裸金屬支架組。12個月和36個月臨床隨訪顯示，DCB組晚期管腔丟失優(yōu)于DCB+裸金屬支架組，DCB組主要心血管不良事件(包括靶病變血運重建、心肌梗死、支架內(nèi)血栓或死亡)發(fā)生率更低，結(jié)果提示使用單純 DCB治療方案處理小血管病變優(yōu)于DCB+裸金屬支架聯(lián)合治療。PICCOLETO研究[12]比較DCB與紫杉醇支架在原位小血管(<2.75 mm)中的治療效果，并認為DCB療效不亞于支架，然而結(jié)果顯示在主要終點事件，即6個月后復查造影、管腔縮窄率，支架組明顯小于DCB組，因此，該研究也過早的終止。但需要注意的是，DCB組球囊預擴率僅僅30%，未充分有效地預擴張可能影響了DCB的效果及預后。BELLO研究[13]有效避免了預擴張及管腔不匹配這些影響因素，主要對比第二代DCB與支架在小血管中的療效，結(jié)果表明DCB在晚期血管丟失方面明顯優(yōu)于支架。Takayuki 等[14]研究表明DCB對于原位小血管病變的治療安全可靠，即管腔縮窄率是可以接受的，8個月隨訪未見心源性死亡和心肌梗死，且有些血管管腔較前有擴張。這其中包括慢性閉塞病變(chronic total occlusion，CTO)和分叉病變。

需要強調(diào)的是當DCB應用于小血管病變時，充分預擴張是必須的，包括普通球囊、高壓球囊、切割球囊甚至旋磨術(shù)。充分預擴張是DCB治療預后的決定性因素，擴張效果至少達到肉眼可見的殘余狹窄明顯改善，而且在DCB送入前應嘗試同等直徑的普通球囊的通過性，避免DCB在血管內(nèi)過度摩擦，DCB與血管的直徑比0.8～1.0，且要充分蓋過病變，近端、遠端均超過1～2 mm，DCB擴張時間至少30 s。

3 DCB應用于分叉病變的研究

相比于單一病變，分叉病變牽涉分叉脊斑塊移位、支架植入后地理缺失等問題，更容易使血栓形成和再狹窄。DEBIUT研究[15]是較早觀察DCB聯(lián)合金屬裸支架在分叉病變中療效的一項多中心隨機對照研究，研究入組117例分叉病變病人，隨機分為3組，A組：主支、分支均使用DCB處理后于主支植入金屬裸支架；B組：主支植入金屬裸支架、分支采用普通球囊處理；C組：主支植入藥物洗脫支架(DES)、分支采用普通球囊處理。6個月后隨訪冠狀動脈造影結(jié)果示：A組主支、分支晚期管腔丟失率、分支再狹窄率并未優(yōu)于B組、C組。PEPCAD V研究[16]同樣觀察DCB聯(lián)合金屬裸支架處理分叉病變的療效，較DEBIUT研究不同的是該研究采用的是第二代DCB，制作工藝及臨床效果均優(yōu)于第一代，研究中28例涉及分叉病變的病人均使用DCB處理主支、分支血管，主支植入金屬裸支架，分支僅在管腔狹窄>50%、TIMI血流<3級時植入支架，9個月后復查造影結(jié)果顯示，在主支、分支管腔丟失率方面與藥物洗脫支架植入相似，表明DCB用于分叉病變的治療具有可行性。Kleber等[17]報道了一項對比DCB與普通球囊治療分叉病變的隨機對照研究，入組64例冠狀動脈分叉病變病人，實驗組采用DCB 處理，對照組僅使用普通球囊擴張，9個月后隨訪冠狀動脈造影，結(jié)果顯示DCB組在管腔晚期丟失率及再狹窄率方面均優(yōu)于普通球囊組。

2013年發(fā)布的意大利藥物球囊使用專家共識推薦藥物球囊應用于分叉病變的治療，級別為Ⅱa，C。共識強調(diào)無需按支架的療效標準去衡量藥物球囊，只要保證小于30%的殘余狹窄及TIMI血流3級即可[18]。

4 DCB應用于其他復雜病變

4.1 彌漫性病變 Costopoulos等[19]將3年來冠狀動脈造影示冠狀動脈彌漫性病變病人隨機分為DCB組(必要時支架)和支架組，觀察兩組病人術(shù)后兩年主要心血管不良事件(包括心源性死亡和心肌梗死)及靶病變重建率，結(jié)果示兩組心血管不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，兩組靶病變重建率分別為 9.6% 與 9.3%(P= 0.84)。證實單獨DCB在冠狀動脈彌漫性病變治療中具有和支架相近的安全性和可靠性。

4.2 鈣化病變 Rissanen等[20]研究65例病人的82處鈣化病變，在充分旋磨后采用藥物球囊處理，DCB處理病人術(shù)后雙聯(lián)抗血小板聚集1個月后改為單抗治療，結(jié)果主要心血管不良事件(包括心源性死亡、靶病變重建率、心肌梗死)12個月及24個月發(fā)生率分別為14%和20%。其中靶病變重建率12個月及24個月分別為1.5%和3.0%。表明充分旋磨后，DCB處理鈣化病變是安全有效的，這對于鈣化病變合并高出血風險的病人是不錯的選擇。

4.3 慢性閉塞病變 Koln等[21]報道，針對34例慢性閉塞病變，開通后采用藥物球囊治療，其中即刻結(jié)果滿意占79.4%(27例)，后期復查造影再狹窄率為11.8%(4例)，再閉塞率為5.9%(2例)，67.6%(23例)的病變管腔面積改善，管腔直徑增加(0.11±0.49)mm，心絞痛癥狀明顯改善，沒有死亡和心肌梗死發(fā)生。結(jié)果表明DCB治療慢性閉塞病變療效可靠，結(jié)果可以接受，當然前提是靶病變充分預處理。

5 結(jié) 語

DCB是一門新興的冠狀動脈治療技術(shù)，其主要是通過球囊擴張將抗增殖藥物(紫杉醇)快速、均勻地轉(zhuǎn)移到血管壁上，從而減少血管內(nèi)皮炎癥反應和血栓形成[22]。與支架相比有以下優(yōu)勢：無金屬網(wǎng)格殘留，保留冠狀動脈的原始解剖結(jié)構(gòu)；較少的炎癥反應；較短的雙聯(lián)抗血小板聚集時間。目前已廣泛應用于金屬裸支架及藥物洗脫支架再狹窄，對于原位血管病變，可單獨使用DCB，亦可與支架聯(lián)用，許多注冊研究已經(jīng)證實DCB在小血管病變中的安全性與可行性。然而，目前關于DCB的研究樣本量比較小，尤其與藥物洗脫支架相比。但總體來看，對于冠狀動脈原位血管病變DCB還是有非常良好的應用前景及發(fā)展空間。