于宗良，吳 敏，李曉雅，王松子，劉龍濤

隨著我國生活水平的提高，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的發(fā)病率和死亡率也逐年升高，嚴重危害人民健康。冠狀動脈血管管壁斑塊的形成及破裂是其發(fā)生和發(fā)展的病理基礎，而炎癥反應貫穿病變?nèi)蹋瑸楣谛牟摹梆龆尽闭撝翁峁┝死碚摶A。冠心病屬中醫(yī)學“胸痹”“心痛”“真心痛”等范疇，中醫(yī)藥在其預防、治療、減少并發(fā)癥等方面有獨特優(yōu)勢，近年來在中醫(yī)“瘀毒”理論指導下的解毒活血法療效確切，相關研究不斷深入。

1 “瘀毒”理論淵源

中醫(yī)學古籍文獻對于“瘀血”或“毒邪”的記載相對較多，但僅作為單獨的致病原因或病理產(chǎn)物來探討[1]?！墩f文解字》言“瘀”為“積血也”，即血行不暢、積而凝滯的病理狀態(tài)?！秲?nèi)經(jīng)》“惡血”“血凝泣”等多種稱謂與“瘀血”致病相關，具有活血化瘀功效的四烏賊骨一蘆茹丸可以視作化瘀法的萌芽?！督饏T要略》立“瘀血”病名，采用大黃蟄蟲丸治療“虛勞干血”。清代王清任首創(chuàng)通竅活血湯、血府逐瘀湯與少腹逐瘀湯治療上、中、下三焦瘀血，形成瘀血體系。唐容川提出“止血、消瘀、寧血、補血”四法，提倡“化瘀不傷正氣”等。《說文解字》言“毒”為“厚也，害人之草”。最初的含義指對人體有害的物質(zhì)，后為諸病邪侵襲人體，作用暴烈的過程概括。毒邪最早起于《內(nèi)經(jīng)》，“不相染者，正氣存內(nèi)，邪不可干，閉其毒氣”主要指疫癘之氣或六淫亢盛所化之毒。以“毒”命名疾病首見于《金匱要略》?！吨T病源候論》提出毒邪與六淫的不同。明清時期形成了比較系統(tǒng)的外毒病因理論體系，提出六淫之外的特殊致病物質(zhì)，并認識到毒可由內(nèi)產(chǎn)生，如喻昌談到瘡瘍的內(nèi)因時認為“內(nèi)因者，醇酒原味之熱毒”等。

古代文獻關于“瘀”“毒”共同致病的記述很少，最早可追溯至東晉《養(yǎng)生要集》：“觸其禁忌成瘀毒，緩者積而成，急者交患暴至”?！梆觥薄岸尽辈⒁姸嘣谕饪萍耙卟》懂燵2]。瘟毒常挾濕熱，郁于皮膚肌腠之間，相互熏蒸血凝成瘀，因此，瘀毒互結(jié)，常采用涼血解毒之法。清代王清任提出的“溫毒在內(nèi)燒煉其血，血受燒煉，其血必凝”一定程度上體現(xiàn)了“毒邪致瘀”思想。陳士鐸提出真心痛也可由火毒所致，在化瘀方中應用大隊清熱解毒藥治療心痛較劇之證，體現(xiàn)了“毒”“瘀”病邪與冠心病證治的關系[3]?？傮w而言，古代文獻中對“瘀毒”僅有零星記載，尚未形成系統(tǒng)理論。

2 冠心病“瘀毒”病機

歷代醫(yī)家對冠心病所屬的“胸痹”“心痛”病機研究逐步深入、趨近成熟。漢代張仲景提出“陽微陰弦”的病機，采用瓜蔞、薤白等藥物溫陽散結(jié)治療胸痹。隋代巢元方提出“寒氣客于五臟六腑，因虛而發(fā)，上沖胸間，則胸痹。”引入寒邪侵襲而發(fā)的概念。清代王清任對血瘀致病提出血府逐瘀湯活血化瘀的治療大法，由此冠心病主要病機被認為是瘀血阻滯于心脈的本虛標實證[4]?，F(xiàn)代對動脈粥樣硬化(athero sclerosis，AS)的研究中發(fā)現(xiàn)，炎癥反應參與了血管內(nèi)皮損傷、斑塊形成過程，是不穩(wěn)定斑塊破裂的始動因素[5-6]，在冠心病的形成與發(fā)展、穩(wěn)定型心絞痛向急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)轉(zhuǎn)化的過程中有至關重要的影響[7]。

在上述研究基礎上，陳可冀院士及其團隊提出急性心血管事件“瘀毒致變”的理論[8]，認為在動脈硬化斑塊基礎上，炎癥反應導致易損斑塊破裂及血栓形成，屬中醫(yī)學“瘀毒互結(jié)”的范疇，強調(diào)“因瘀致毒、毒損血脈”在胸痹心痛發(fā)展演變中的作用。

“瘀”為常，瘀久化毒，“毒”為變，因毒致變[9]，二者相互搏結(jié)，可概括描述冠心病穩(wěn)定期及進展至不穩(wěn)定期的中醫(yī)基本病理過程。血瘀是冠心病形成過程的基礎和中心環(huán)節(jié)，久病多瘀，瘀常有形，與粥樣硬化斑塊導致的冠狀動脈狹窄密切相關，是穩(wěn)定期病人的主要病理變化。內(nèi)毒則多為瘀血日久凝蘊而成，雖常無形但多致病暴烈，猝然發(fā)病，胸痛劇烈不可緩解，與不穩(wěn)定斑塊破裂、血栓形成繼發(fā)急性心肌梗死頗為相似，是引發(fā)惡性心血管事件的關鍵，也是穩(wěn)定期冠心病向不穩(wěn)定心絞痛轉(zhuǎn)歸的核心病機[10]。臨床及基礎研究中常以血小板聚集、凝血纖溶系統(tǒng)等指標評價動脈粥樣斑塊的“瘀”，以炎性因子及炎癥反應評價發(fā)病過程中“毒”的病機[11]，二者通過P選擇素、C反應蛋白等形成交叉聯(lián)系、相互促進，與“瘀毒互結(jié)”病機頗具相似性[12-13]。

3 解毒活血法與冠心病證治

3.1 臨床研究 “瘀毒”理論在前人“瘀血阻滯”病機上引入了導致病情變化的“毒”的概念，在臨床實踐中具有重要意義，以冠心病“瘀毒”病機指導，臨床采用益氣養(yǎng)陰活血解毒法、清熱活血解毒、益腎活血解毒等聯(lián)合常規(guī)藥物治療穩(wěn)定型心絞痛、ACS等常獲良效。因此，解毒活血中藥對于冠心病療效及預后的客觀評價相關臨床試驗和探討其作用機制的基礎研究日益增多，為解毒活血法在冠心病診療中的應用提供了科學依據(jù)。

3.1.1 穩(wěn)定型心絞痛及術后心絞痛 穩(wěn)定型心絞痛是冠心病穩(wěn)定期的臨床表現(xiàn)和分型，“血瘀”形成是其主要病理變化，“毒”相對不明顯。有學者采用益氣活血解毒湯治療氣虛血瘀型心絞痛，結(jié)果顯示益氣活血解毒湯聯(lián)合西藥組病人生活質(zhì)量各項評分均高于對照組，治療后C反應蛋白水平低于對照組，提示益氣活血解毒湯治療可以減輕炎癥反應，提高預后[14]。在緩解術后心絞痛方面，96例經(jīng)皮冠狀動脈介入術(PCI)術后心絞痛病人應用益氣活血解毒湯，結(jié)果顯示中藥組心絞痛發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時間均低于對照組[15]。宋強等[16]研究發(fā)現(xiàn)中藥組可以降低血清超敏C反應蛋白、白介素-6和腫瘤壞死因子-α等炎性因子水平，延長凝血酶原時間。

臨床采用活血解毒等方法延緩穩(wěn)定型心絞痛病情進展、緩解臨床表現(xiàn)，在一定程度上體現(xiàn)了“既病防變”的預防思想及解毒活血法治療冠心病的優(yōu)勢。

3.1.2 不穩(wěn)定型心絞痛 不穩(wěn)定型心絞痛是冠心病穩(wěn)定期向不穩(wěn)定期轉(zhuǎn)變的重要標志，常與“因瘀致毒、毒損血脈”的粥樣硬化斑塊破裂、血栓形成、心肌缺血加重密切相關。王飛宇[17]納入88例老年不穩(wěn)定型心絞痛病人，對照組接受常規(guī)西藥治療，治療組接受益腎活血解毒湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療，治療2個月，結(jié)果顯示兩組一氧化氮、6-酮-前列環(huán)素和血栓素B2上升，而內(nèi)皮素-1、白介素-18與和肽素水平均降低，且治療組上升或下降幅度大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，提示益腎活血解毒湯可提高不穩(wěn)定型心絞痛病人療效，改善血管內(nèi)皮功能，緩解炎癥反應。另有學者研究發(fā)現(xiàn)中藥組血漿內(nèi)皮素-1、血管性血友病因子均降低，一氧化氮升高[18]。由此可見，活血解毒法能有效改善血管內(nèi)皮功能，對抗“毒”損血脈的炎性反應，緩解病人癥狀。

3.1.3 急性心肌梗死 急性心肌梗死以其高發(fā)病率、高致死率及嚴重并發(fā)癥成為心血管病首先考慮的危急重癥，已形成標準的急診診療流程，再灌注及藥物治療是其核心環(huán)節(jié)。

劉靜等[19]納入急性心肌梗死病人89例，予溫陽解毒活血方聯(lián)合常規(guī)西藥治療，對比西雅圖心絞痛量表評分，結(jié)果顯示中藥組治療滿意程度、心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)均優(yōu)于西藥組，白介素-35及腦利鈉肽改善程度高于西藥組。有學者采用急診冠狀動脈支架植入術治療急性心肌梗死病人，加用益氣通陽活血解毒法治療，結(jié)果顯示聯(lián)合中藥組改善程度明顯優(yōu)于常規(guī)組，心血管不良事件發(fā)生率明顯低于常規(guī)組[20]。劉曉波等[21]采用解毒活血湯聯(lián)合經(jīng)皮冠狀動脈介入治療手術，治療后病人心律失常、心力衰竭、心絞痛并發(fā)癥發(fā)生率明顯降低。由此可見，在常規(guī)再灌注及藥物治療上聯(lián)合使用解毒活血中藥可以有效提高急性心肌梗死病人治療效果，減輕或消除術后并發(fā)癥的發(fā)生，有利于保護和維持心臟功能。

3.1.4 糖尿病合并冠心病 糖尿病是冠心病形成的獨立危險因素，同時糖尿病病人肥胖、高血壓、血脂異常發(fā)生率明顯高于一般群體，因此，糖尿病累及大血管病變常與冠心病并行。

楊志宏[22]采用益氣養(yǎng)陰活血解毒湯對120例糖尿病合并冠心病病人進行治療，結(jié)果中藥聯(lián)合常規(guī)西藥組的血糖水平、胰島素分泌水平及心臟功能改善優(yōu)于單純常規(guī)藥物組。鮑英杰[23]通過對照試驗認為糖尿病冠心病ACS病人在常規(guī)治療基礎上佐以活血解毒降糖方，可有效降低心肌損傷程度，改善病人心功能，同時可明顯抑制機體炎性因子過度釋放。孫健[24]通過臨床試驗證實益氣養(yǎng)陰活血解毒湯組糖化血紅蛋白、高同型半胱氨酸、C反應蛋白均優(yōu)于單純西藥組。大量臨床試驗均提示解毒活血法在糖尿病合并冠心病中的治療優(yōu)勢，不僅可以保護內(nèi)皮細胞、改善心肌功能，同時可以輔助降低糖尿病相關指標。

3.2 基礎研究 “瘀毒”理論指導下的冠心病診療實踐表明，解毒活血中藥配伍可以延緩AS進程，緩解冠心病病人癥狀，降低并發(fā)癥發(fā)生率。其作用機制可能與抑制炎癥反應、調(diào)節(jié)血脂、穩(wěn)定易損斑塊、抑制血小板活化及抗凝等有關。

3.2.1 保護血管內(nèi)皮，抑制炎癥反應 炎癥反應貫穿AS斑塊形成的整個過程，內(nèi)皮損傷是AS的始動環(huán)節(jié)，而炎性細胞浸潤、不穩(wěn)定斑塊的破裂是ACS的核心。

調(diào)節(jié)T細胞作為重要的T細胞亞群可調(diào)節(jié)T細胞介導的固有免疫及適應性免疫應答，在AS的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著關鍵性作用。研究顯示養(yǎng)陰活血解毒方不但增加了調(diào)節(jié)T細胞比例，促進了白介素-10和轉(zhuǎn)化生長因子-β抗炎細胞因子的生成，而且減少了白介素-6和白介素-12等促炎細胞因子的分泌，對改善AS紊亂的免疫炎癥環(huán)境起到了積極作用[25]。采用益氣解毒活血法指導下的化纖膠囊對膿毒癥大鼠灌胃治療，其炎性標記物髓樣細胞觸發(fā)受體-1 mRNA表達降低，有效改善大鼠免疫功能，限制了炎癥反應的擴大[26]。解毒活血中藥通過調(diào)控機體免疫功能，限制炎癥的發(fā)生，穩(wěn)定易損斑塊，與中醫(yī)學理論“解毒”具有相同意義，在實驗層面印證了“瘀毒”理論的正確性。

3.2.2 調(diào)節(jié)血脂，穩(wěn)定易損斑塊 內(nèi)膜中脂質(zhì)沉積被認為是AS病變的早期表現(xiàn)，調(diào)脂治療是治療AS的基礎，而AS病人易損斑塊破裂可導致急性心腦血管事件產(chǎn)生?；|(zhì)金屬蛋白酶一族具有降解細胞外基質(zhì)功能的酶類，能夠破壞組織屏障，與AS斑塊不穩(wěn)定密切相關[27]。采用益腎活血解毒湯對AS模型大鼠灌胃治療，其三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶-2水平明顯降低，基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子-2明顯升高[28]。同時，有研究顯示益腎活血解毒湯能夠抑制AS大鼠血清中黏附分子的表達，并調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，降低脂質(zhì)水平[29]。

基因組低甲基化狀態(tài)與斑塊不穩(wěn)定有密切聯(lián)系[30-31]，有研究顯示活血解毒中藥可顯著改善ApoE-/-小鼠AS模型DNA甲基化水平，從而可能對AS起到一定防治作用[32]。以上實驗均表明活血解毒中藥延緩AS的進程可能與調(diào)節(jié)血脂水平、降低其在血管局部的沉積及穩(wěn)定斑塊有關。

3.2.3 抑制血小板活化 血小板活化是ACS發(fā)作時血栓形成的啟動環(huán)節(jié)，同時血液的高凝狀態(tài)、血栓形成相關因素導致的凝血/纖溶系統(tǒng)的變化是冠心病的重要發(fā)病機制之一。研究表明活血解毒成分配伍升高血漿環(huán)磷酸腺苷水平，降低血小板反應指數(shù)和血漿P-選擇素[33]，針對血小板活化指標和凝血狀態(tài)指標的觀察，活血解毒具有較好的抗血小板活化的作用，在改善急性心肌梗死大鼠的高凝狀態(tài)同時，能夠改善繼發(fā)性的纖溶亢進[34-35]。

4 問題與思考

基于古代文獻中關于“瘀”“毒”致病的理論萌芽到現(xiàn)代“血瘀證”診斷標準不斷更新及量化[36]，再到“瘀毒”理論體系的逐步建立，可以發(fā)現(xiàn)基于“瘀毒”病機的解毒活血法對于冠心病臨床治療均顯示良好效果和應用前景，其機制可能涉及保護血管內(nèi)皮、抗炎、調(diào)脂、抑制血小板活化等。但仍然存在著“瘀毒”致病理論體系不夠完善、有效方藥有待于進一步篩選、缺乏多中心大樣本臨床研究、基礎研究還不夠深入等不足。

臨床方面，要在中醫(yī)“辨證論治”理論的充分指導下，針對適用于“解毒活血”法的冠心病特征人群建立完善的證候診斷體系；同時，在現(xiàn)代循證醫(yī)學的理論指導下，開展多中心、大樣本、隨機雙盲對照的臨床試驗，客觀評價活血解毒中藥復方干預冠心病的安全性和有效性，為下一步應用提供高級別證據(jù)支持。另外，要加大對前期研究成果的轉(zhuǎn)化力度，開發(fā)安全有效的中藥制劑，并在“特定人群、優(yōu)勢環(huán)節(jié)、核心病機、精準用藥”的病證結(jié)合思路下，針對冠狀動脈病變的不同階段，開展“精準用藥”的臨床研究。

基礎研究方面，應推進解毒活血治法與現(xiàn)代醫(yī)學最新研究成果的進一步結(jié)合。如近年來生物醫(yī)學的各類研究提示“腸道菌群”的失調(diào)與AS疾病密不可分。腸道菌群失調(diào)的致病機制與“瘀毒”理論可能存在著更為密切的聯(lián)系[37]。腸道菌群及人體內(nèi)其他部位的菌群失調(diào)可視為中醫(yī)“外毒”的范疇，而因菌群失調(diào)導致的脂代謝及代謝產(chǎn)物異常和促炎性因子釋放增加可視為“內(nèi)毒”的范疇。一些解毒類中藥，如黃連[38]等，已被證實可調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構，恢復腸道微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，從而改善血脂水平和機體炎癥反應，這為下一步的基礎研究提供了方向。另外，基礎研究方面還要優(yōu)化“瘀毒”病機理論的相關動物模型的建立方法，充分借助代謝組學、蛋白質(zhì)組學、網(wǎng)絡藥理學、基因芯片、人工智能大數(shù)據(jù)等技術，使“瘀毒互結(jié)、轉(zhuǎn)化”的指標體系得以量化，進一步明確不同活血解毒藥物的作用環(huán)節(jié)與作用靶點，使冠心病“瘀毒”學說不斷完善。