尹曉陽，王建華，江晶晶，徐書杭，季沁，周一帆

作者單位：南京中醫(yī)藥大學附屬中西醫(yī)結合醫(yī)院，a普外科，b內分泌科，江蘇 南京210028

甲狀腺癌是內分泌腫瘤最常見的一類，我國新發(fā)惡性腫瘤病例中，女性甲狀腺癌發(fā)病率在所有惡性腫瘤發(fā)病率中居第3位，男性甲狀腺癌發(fā)病率居第8位［1-2］。甲狀腺乳頭狀癌（Papillary Thyroid Carcinoma，PTC）的比例約占總體的85%以上［3］。且疾病的發(fā)生率正在加速增加［4-6］，尤其是女性中發(fā)病率上升明顯［7-8］，PTC總體預后雖好，10年生存率可達93%［9-10］，但有高達60%的病人會出現(xiàn)淋巴結轉移，中央?yún)^(qū)淋巴結常是甲狀腺癌轉移的首站區(qū)域，術前超聲及CT判斷中央?yún)^(qū)是否轉移的準確性仍有爭議［11］。是否清掃單側PTC病人健側（對側）中央?yún)^(qū)淋巴結的意見還存在不一致。健側頸側區(qū)淋巴結轉移常通過氣管前淋巴管轉移途徑，然而對影響氣管前淋巴結轉移的相關因素目前卻少有報道。本研究對術后甲狀腺乳頭狀癌病人病人的臨床和病理信息進行回顧性研究，發(fā)掘氣管前淋巴結轉移的危險因素以及臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共收集首次手術病人275例，其中證實141例（51.2%）伴頸部淋巴結轉移，98例（35.6%）伴氣管前淋巴結轉移，70例（25.4%）伴喉前淋巴結轉移，125例（45.4%）伴氣管旁淋巴結轉移，70例（25.4%）伴患側頸側區(qū)淋巴結轉移，健側中央?yún)^(qū)轉移36例（13.1%），121例（44%）伴有橋本甲狀腺炎，見表1。

1.2 病例篩選標準 回顧性分析2016年1月至2017年12月南京中醫(yī)藥大學附屬中西醫(yī)結合醫(yī)院手術的甲狀腺乳頭狀癌的病例資料。病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關要求。納入標準為：（1）首次手術病人；（2）術后病理是甲狀腺乳頭狀癌；（3）已將氣管前淋巴結分組送病理，病例資料完整。排除標準為：（1）復發(fā)癌；（2）伴發(fā)其他病理學類型；（3）遠處轉移至甲狀腺的繼發(fā)惡性腫瘤。

1.3 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 22.0軟件，計數(shù)資料以例（%）表示，計量資料采用s。假設檢驗計數(shù)資料使用交叉表χ2檢驗，比較組間差異；計量資料采用兩獨立樣本t檢驗。差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）的單因素變量將進一步入選后續(xù)的多因素分析。采用二元logistic回歸進行多因素分析，其中，logistic回歸變量篩選方法：多因素回歸分析采用Enter法（即進入法），統(tǒng)計各變量的β值、SE、Wald值、P值、OR值及95%CI（置信區(qū)間）以及常數(shù)項。多因素回歸變量篩選標準：P值均取雙側，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。運用SPSS 22.0制作ROC曲線判斷氣管前淋巴結陽性病人的患側頸側區(qū)淋巴結轉移個數(shù)在術中的診斷價值。

2 結果

2.1 甲狀腺乳頭狀癌氣管前淋巴結轉移的單因素 結果：年齡＜55歲，腫瘤長徑＞1.0 cm，病灶≥2灶，伴有腺外侵犯，伴有橋本甲狀腺炎及基因突變與PTC相關（P＜0.05）。見表1。

表1 甲狀腺乳頭狀癌275例的氣管前淋巴結轉移單因素結果/例（%）

2.2 多因素二元logistic回歸分析顯示 腫瘤長徑＞1 cm（P＜0.001，OR＝0.005，95%CI：0.001～0.045），多發(fā)病灶（P＝0.018，OR＝0.294，95%CI：0.106～0.813），BRAFV600E基因突變（P＜0.001，OR＝0.060，95%CI：0.019～0.192）是氣管前淋巴結轉移的獨立危險因素，見表2。

2.3 腫瘤部位 本研究同時將局限于單個區(qū)域的PTC病人，按病灶所在腺葉位置分為甲狀腺上極、中極、下極和峽部，單個腫瘤占據(jù)甲狀腺多個區(qū)域時不納入分析。在所有275例病人中，共有252例符合，按照腫瘤所在位置不同，各區(qū)域氣管前淋巴結轉移的發(fā)生率分別為：中極（48.1%）、峽部（38.9%）、下極（29.2%）、上極（28.6%），各極氣管前淋巴結轉移差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.039）。說明氣管前淋巴結有無轉移兩組間的腫瘤部位構成不同，見表3。

表2 甲狀腺乳頭狀癌275例的氣管前淋巴結轉移多因素logistic回歸分析結果

表3 甲狀腺乳頭狀癌252例的腫瘤位置與氣管前淋巴結轉移關系/例（%）

2.4 單側PTC病人氣管前淋巴結轉移對健側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移術中診斷意義 在275病例中，研究進一步選取氣管前淋巴結轉移陽性，選取68例同時行雙側中央?yún)^(qū)淋巴結清掃的單側PTC病人，進行氣管前淋巴結轉移與健側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移的危險因素研究，結果表明：單側PTC病人當氣管前淋巴結陽性時，健側中央?yún)^(qū)淋巴結發(fā)生轉移率為35.29%。健側中央?yún)^(qū)淋巴結是否轉移與腫瘤≥1 cm、患側頸側區(qū)淋巴結轉移等因素有相關性（P＜0.05）；與其它各臨床因素沒有相關性（P＞0.05），見表4。

采用logistic回歸分析方法，進一步選取表4中有統(tǒng)計學意義的臨床特征即腫瘤≥1 cm和患側頸側區(qū)淋巴結轉移兩個因素分析。提示當發(fā)現(xiàn)陽性的患側頸側區(qū)淋巴結，健側中央?yún)^(qū)淋巴結可能是陽性（P＜0.05），如表5所示。

進一步地將單側PTC健側中央?yún)^(qū)有無轉移與患側頸側區(qū)轉移淋巴結個數(shù)進行統(tǒng)計，運用SPSS 22.0制作患側頸側區(qū)淋巴結轉移個數(shù)對診斷健側中央?yún)^(qū)淋巴結有無轉移的ROC曲線，ROC曲線各參數(shù)依次曲線下面積為0.913，標準誤為0.055，P值為0.001，95%CI為0.805～1.000。

表4 甲狀腺乳頭狀癌68例的單側伴有氣管前淋巴結轉移時健側中央?yún)^(qū)有無轉移的相關因素分析

表5 甲狀腺乳頭狀癌68例的健側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移多因素logistic回歸分析

患側頸側區(qū)淋巴結個數(shù)對診斷健側中央?yún)^(qū)淋巴結有無轉移的ROC曲線下面積為0.913（P＜0.05），臨界值為3。那么我們可以認為單側PTC當患側頸側區(qū)淋巴結轉移數(shù)大于3個時，健側中央?yún)^(qū)發(fā)生淋巴結轉移的可能性較高，應當行預防性清掃。

3 討論

中央?yún)^(qū)淋巴結是否陽性以及其數(shù)量具有重要參考價值，直接影響手術方式、范圍以及病人的長期預后［12］。目前文獻中對中央?yún)^(qū)各亞組淋巴結臨床意義的研究集中于喉前淋巴結及氣管旁淋巴結［13］，其中對喉前淋巴結（Delphian淋巴結）的轉移規(guī)律的研究較多［14］。而少有研究氣管前淋巴結的意義，氣管前淋巴結陽性的病人頸側區(qū)淋巴結轉移的風險是氣管前淋巴結陰性病人的3倍［15］，這一初步研究提示了氣管前淋巴結在預后中的重要性。而各指南對健側中央?yún)^(qū)淋巴結的預防性清掃仍無明確指導意見，本研究根據(jù)氣管前淋巴結陽性病人相關危險因素分析，探討了頸側區(qū)淋巴結轉移情況對健側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移的預測診斷價值。

氣管前淋巴結轉移的多因素二元logistic回歸分析表明：腫瘤長徑、多發(fā)病灶、BRAFV600E基因突變是氣管前淋巴結轉移的獨立危險因素。腫瘤直徑常被認為是頸部淋巴結轉移的重要影響因素，與頸部淋巴結轉移發(fā)生率相關，同時會導致T分期增高［16］。本研究單因素變量分析表明，PTC病人的腫瘤長徑（P＜0.001）和腺外侵犯（P＜0.001）均與氣管前淋巴結轉移密切相關，多因素分析顯示腫瘤長徑（P＜0.001）可視作氣管前淋巴結轉移的獨立危險因素。據(jù)研究顯示，多灶癌占PTC的20.3%～33.5%［17-18］，可作為預測頸淋巴結轉移的獨立危險因素［19］。本研究在有氣管前淋巴結轉移的單因素分析中，多灶癌54例占55.1%具有統(tǒng)計學價值（P＜0.001）。進一步的多因素分析表明：多灶是氣管前淋巴結轉移的獨立危險因素（P＝0.01），與文獻報道結果相一致。BRAFV600E基因突變是甲狀腺癌中最常見的遺傳學事件［20］。Mathur等［21］在一個長達15年的研究樣本中發(fā)現(xiàn)BRAFV600E基因突變率可高達88%，并指出BRAFV600E基因的高突變率能夠增加甲狀腺癌的患病率。本研究中在有氣管前淋巴結轉移的單因素分析中BRAFV600E基因突變58例占59.2%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。

此外，研究表明當腫瘤位于甲狀腺中極時，氣管前淋巴結轉移的發(fā)生率較高（48.1%），而腫瘤位于上極時，氣管前淋巴結轉移的發(fā)生率最低（28.6%）（P＝0.039）。因此，我們認為甲狀腺中極出現(xiàn)癌灶時與氣管前淋巴結轉移可能有一定的相關性。Xiang等［22］認為腫瘤位于甲狀腺中極時中央?yún)^(qū)淋巴結轉移風險增大，有一定的參考意義。

我們進一步研究發(fā)現(xiàn)，對于單側PTC病人，當氣管前淋巴結陽性時，健側中央?yún)^(qū)淋巴結發(fā)生轉移率為35.29%。健側中央?yún)^(qū)淋巴結是否轉移與癌灶長徑≥1 cm、患側頸側區(qū)淋巴結陽性相關（P＜0.05）。因此在手術當中，術中快速病理示氣管前淋巴結轉移陽性，同時有3枚以上頸側區(qū)淋巴結轉移的單側PTC病人，術中需行健側中央?yún)^(qū)淋巴結清掃。通過個性化手術方案，有利于減少淋巴結復發(fā)概率、二次手術的風險。

綜上，年齡、多灶性、腫瘤長徑、伴有橋本甲狀腺炎、伴有腺外侵犯以及BRAFV600E基因突變和氣管前淋巴結轉移具有相關性，進一步通過多因素分析表明腫瘤長徑、多發(fā)病灶、BRAFV600E基因突變是氣管前淋巴結轉移的獨立危險因素。術中快速病理示氣管前淋巴結轉移同時頸側區(qū)轉移較多（大于3枚）的單側PTC病人，術中需行健側中央?yún)^(qū)淋巴結清掃。可為治療方案的制定提供一定參考。

本研究納入研究病例數(shù)量不多，尚未取得遠期復發(fā)等資料，因此對氣管前淋巴結轉移規(guī)律及意義還需進一步探討研究。另外，有研究顯示：全腔鏡下甲狀腺癌根治手術臨床療效與傳統(tǒng)甲狀腺癌根治術相當，并且全腔鏡下甲狀腺癌根治手術對病人創(chuàng)傷小，并發(fā)癥少［23］。后續(xù)研究中，研究還將進一步對傳統(tǒng)開放手術與全腔鏡下甲狀腺癌根治手術中清掃氣管前淋巴結有效率的比較，為甲狀腺癌的臨床實踐提供一定的參考價值。