陳晟 周勤明 倪優(yōu)

神經(jīng)免疫是當(dāng)今神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域發(fā)展最為迅猛的亞?？浦?。無(wú)論是免疫相關(guān)自身抗體譜的拓寬，精準(zhǔn)免疫治療的新高度，或是未來(lái)免疫轉(zhuǎn)化研究的新契機(jī)，均印證了神經(jīng)免疫的發(fā)展勢(shì)不可擋。站在臨床一線醫(yī)師的角度，許多既往不明原因的脊髓炎確定了責(zé)任抗體，很多既往難治性免疫性疾病患者可以從精準(zhǔn)免疫治療中獲益，眾多疾病修飾藥物的問(wèn)世使多發(fā)性硬化（MS）的治療不再束手無(wú)策等；站在臨床轉(zhuǎn)化的角度，免疫性疾病動(dòng)物模型的建立、分子靶向藥物的研發(fā)以及人工智能（AI）影像解析等均為神經(jīng)免疫的發(fā)展奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。盡管神經(jīng)免疫領(lǐng)域的未來(lái)已經(jīng)“豁然開朗”并且步入“全新征程”，但是同時(shí)也給神經(jīng)科醫(yī)師帶來(lái)了更多的思考。

一、“抗體”的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)“譜系疾病”的傳統(tǒng)思維

2019 年，Mandel-Brehm 等［1］在N Engl J Med發(fā)表一組全新的自身免疫性腦炎相關(guān)抗體，即精原細(xì)胞瘤相關(guān)副腫瘤性腦炎的Kelch 樣蛋白11（KLHL11）抗體，由此型抗體誘發(fā)的抗KLHL11 腦炎呈現(xiàn)腦干腦炎，共濟(jì)失調(diào)、Ma2 抗體陰性并對(duì)免疫治療有效的臨床特點(diǎn)；而且KLHL11 是參與泛素化的E3 泛素連接酶復(fù)合體成員。KLHL11-IgG 作為細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞替代標(biāo)志物，可介導(dǎo)T 細(xì)胞受體（TCR）識(shí)別KLHL11 肽的結(jié)構(gòu)破壞。雖然，KLHL11抗體僅是近年發(fā)現(xiàn)的諸多自身免疫性腦炎相關(guān)抗體中的個(gè)別典型，但其揭示了不斷拓寬的自身抗體譜；此外，雙抗體、三抗體甚至多抗體的所謂“疊加現(xiàn)象”亦屢見(jiàn)不鮮，例如水通道蛋白4（AQP4）抗體疊加膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）抗體、N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）抗體疊加GFAP 抗體等，提示淋巴細(xì)胞免疫功能紊亂。除了自身免疫性腦炎外，慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)?。–IDP）的郎飛結(jié)區(qū)和結(jié)旁抗體如NF155 和NF186 抗體，CIDP的少見(jiàn)變異型（CANOMAD，即慢性共濟(jì)失調(diào)周圍神經(jīng)病伴眼外肌麻痹、單克隆丙種球蛋白血癥、冷凝集素和Disialosyl 抗體）、重癥肌無(wú)力（MG）和多發(fā)性肌炎（PM）等自身免疫性疾病的自身抗體譜系也得到了前所未有的拓寬［2-3］。抗體結(jié)構(gòu)、功能和致病微環(huán)境受到廣泛關(guān)注，尤其是抗體亞類，如NF155、NF186、肌肉特異性受體酪氨酸激酶（MuSK）抗體亞類均以IgG4 型為主，這些發(fā)現(xiàn)直接影響并指導(dǎo)對(duì)自身免疫性疾病治療策略的制定。

然而，“抗體”的飛速發(fā)展也挑戰(zhàn)著“譜系疾病”的傳統(tǒng)思維。以視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（NMOSDs）為例，除傳統(tǒng)AQP4 抗體外，可導(dǎo)致相似臨床表型的髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（MOG）和GFAP 抗體將何去何從？能否歸為視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病相關(guān)抗體？或以星形膠質(zhì)細(xì)胞病和少突膠質(zhì)細(xì)胞病的病理學(xué)特征分類？或采用更為精準(zhǔn)的抗體導(dǎo)向分類？這些均是未來(lái)神經(jīng)免疫領(lǐng)域饒有趣味的探討熱點(diǎn)。

二、免疫治療“新高度”的思考

盡管激素和靜脈注射免疫球蛋白仍是神經(jīng)免疫治療的“中堅(jiān)力量”，但隨著免疫性疾病發(fā)病機(jī)制研究的深入和基礎(chǔ)臨床轉(zhuǎn)化的發(fā)展，更多的分子靶向和細(xì)胞靶向治療無(wú)疑使未來(lái)神經(jīng)免疫治療邁向更為精準(zhǔn)化的紀(jì)元。抗體亞類的區(qū)分可以更準(zhǔn)確地指導(dǎo)自身抗體清除策略的選擇，如IgG4 型抗體的清除優(yōu)先選擇血漿置換療法而非靜脈注射免疫球蛋白。多發(fā)性硬化疾病修飾治療的發(fā)展歷程更體現(xiàn)了多靶點(diǎn)、多維度機(jī)制導(dǎo)向的基礎(chǔ)-臨床轉(zhuǎn)化過(guò)程［4］，例如，Zeposia 是第2 代口服選擇性鞘氨醇1-磷酸受體（S1PR）調(diào)節(jié)劑，可以更有選擇性地與S1PR1和S1PR5 相結(jié)合，從而降低血液和淋巴液循環(huán)中淋巴細(xì)胞數(shù)目，減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，更重要的是，因Zeposia 的高選擇性，其不良反應(yīng)較第1 代S1PR 調(diào)節(jié)劑顯著降低［5］。視神經(jīng)脊髓炎（NMO）的治療也不再局限于傳統(tǒng)抗體的清除和外周血B 淋巴細(xì)胞的清除治療，基于白細(xì)胞介素-6（IL-6）在視神經(jīng)脊髓炎發(fā)病中的重要作用，靶向IL-6 受體的托珠單抗在降低疾病復(fù)發(fā)率和病殘率方面較傳統(tǒng)免疫抑制劑硫唑嘌呤更具優(yōu)勢(shì)，為治療提供了新的途徑和高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)［6］。重癥肌無(wú)力的免疫靶向治療也取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，相較于傳統(tǒng)免疫抑制劑的“全局封殺”，新型補(bǔ)體C5 抑制劑Eculizumab、Zilucoplan、Ravulizumab，以及高親和力的FcRn 阻斷劑Efgartigimod、Rozanolixizumab 在精準(zhǔn)治療過(guò)程中顯示出明顯的優(yōu)勢(shì)，其中，Eculizumab 已獲得美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)在臨床應(yīng)用，Ravulizumab 目前已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段［7］。除神經(jīng)免疫領(lǐng)域外，腫瘤免疫治療進(jìn)展更是如火如荼，細(xì)胞程序性死亡蛋白1（PD1）及其配體（PDL1）抑制劑為實(shí)體腫瘤的治療帶來(lái)了希望，嵌合抗原受體T 細(xì)胞（CAR-T）療法又為血液系統(tǒng)腫瘤的治療提供了新的策略［8-9］。盡管免疫治療的“全新化”和“精準(zhǔn)化”為難治性免疫性疾病和惡性腫瘤帶來(lái)了曙光，然而鑒于人體“免疫天平”的復(fù)雜程度，不能忽略伴隨治療而來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。PD1/PDL1 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路阻斷劑導(dǎo)致的嚴(yán)重全身免疫功能紊亂、CAR-T 療法導(dǎo)致的致死性全身炎癥風(fēng)暴、多發(fā)性硬化那他珠單抗治療后繼發(fā)的中樞機(jī)會(huì)性乳頭多瘤空泡病毒感染導(dǎo)致的致死性進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦?。≒ML），均揭示了免疫平衡破壞后的弊端［10］。目前的困惑是仍無(wú)法發(fā)現(xiàn)一項(xiàng)確切的生物學(xué)標(biāo)志物以預(yù)測(cè)何時(shí)發(fā)生免疫動(dòng)態(tài)失衡，因此在免疫治療“新高度”的基礎(chǔ)上，還應(yīng)有整體觀、大局觀，把控個(gè)體“全局免疫”，尚待進(jìn)一步探索和研究免疫治療致免疫動(dòng)態(tài)失衡的預(yù)警機(jī)制，建立機(jī)體免疫調(diào)控分子網(wǎng)絡(luò)的“全系圖譜”。

三、未來(lái)神經(jīng)免疫的轉(zhuǎn)化之路

從臨床到科研、再?gòu)目蒲谢仞伵R床的閉合研究環(huán)路是未來(lái)神經(jīng)免疫發(fā)展的必由之路，神經(jīng)免疫的任意領(lǐng)域均體現(xiàn)了這種緊密轉(zhuǎn)化的“智慧”。隨著自身抗體譜的不斷拓寬，抗體致病機(jī)制的研究也不斷深入，對(duì)確定抗體的致病性和致病條件具有重要作用，即精準(zhǔn)探索抗體的致病作用和分子機(jī)制，明確是“責(zé)任抗體”還是“旁觀者”？針對(duì)NMDAR 抗體致病性的研究是近年神經(jīng)免疫領(lǐng)域的熱點(diǎn)，Jurek等［11］在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，無(wú)癥狀性母代若攜帶低水平的致病性人源NMDAR-NR1 抗體，這些抗體可傳遞至子代并對(duì)子代神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用，提示由抗體介導(dǎo)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)改變可能是一種潛在的可治療的先天性神經(jīng)發(fā)育障礙。此類研究不僅探討抗體與急性腦損傷的關(guān)聯(lián)，而且聚焦抗體與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、神經(jīng)調(diào)控和神經(jīng)發(fā)育等前沿領(lǐng)域的聯(lián)系［12］。另一項(xiàng)有趣并重要的轉(zhuǎn)化研究是自身免疫性腦炎模型的制備，動(dòng)物模型是研究疾病發(fā)病機(jī)制和精準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)，既往主要是采取人源抗體的直接灌注。2020 年，Wagnon 等［13］采用NMDAR 免疫方法成功制備小鼠模型，模擬出焦慮、抑郁、視空間記憶障礙等抗NMDAR 腦炎的臨床表征?？蒲邢蚺R床轉(zhuǎn)化的案例在神經(jīng)影像與神經(jīng)免疫領(lǐng)域的交融中得到充分體現(xiàn)，一些特殊序列在自身免疫性腦炎神經(jīng)功能、神經(jīng)環(huán)路、代謝等研究方面展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)［12］，例如，Peer 等［14］采用結(jié)構(gòu)性MRI 和靜息態(tài)fMRI 觀察抗NMDAR 腦炎患者神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接變化，發(fā)現(xiàn)海馬功能連接異常、內(nèi)側(cè)顳葉腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（DMN）分離、額顳葉聯(lián)絡(luò)異常等多種損害模式；Phillips 等［15］采用DTI 序列觀察抗NMDAR 腦炎患者腦白質(zhì)改變，發(fā)現(xiàn)存在廣泛且嚴(yán)重的白質(zhì)損害。

同樣聚焦腦科學(xué)中神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、神經(jīng)調(diào)控等熱點(diǎn)話題，神經(jīng)免疫領(lǐng)域從自身抗體的獨(dú)特視角、從抗體致病機(jī)制的微觀到影像學(xué)評(píng)估的直觀，完美詮釋了基礎(chǔ)-臨床研究閉合環(huán)路的重要性。當(dāng)然，神經(jīng)免疫轉(zhuǎn)化研究的內(nèi)容“富饒多彩”，遠(yuǎn)不止文章所述及的內(nèi)容，聚焦轉(zhuǎn)化的神經(jīng)免疫領(lǐng)域未來(lái)必定成為腦科學(xué)的璀璨之星。

綜上所述，神經(jīng)免疫領(lǐng)域是神經(jīng)系統(tǒng)疾病最重要的分支，其涵蓋疾病之復(fù)雜、之疑難使得該領(lǐng)域的未來(lái)充滿挑戰(zhàn)。如果不能擺脫傳統(tǒng)觀念的束縛，則不可能取得新的進(jìn)展。堅(jiān)持臨床思維導(dǎo)向和哲學(xué)的辨證邏輯是未來(lái)取得豐碩成果的動(dòng)力和源泉。對(duì)待免疫性疾病，不僅應(yīng)從“點(diǎn)”入手，更應(yīng)有整體觀、全局觀的“大思維”。在征服疑難的神經(jīng)免疫性疾病的路途上，有臨床一線神經(jīng)科醫(yī)師的執(zhí)著，更有臨床醫(yī)學(xué)與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的默契交融，唯有此，征服神經(jīng)免疫性疾病方指日可待。若干年后，當(dāng)我們站在新的高度俯視今天的成績(jī)時(shí)，或許會(huì)發(fā)現(xiàn)，盡管已經(jīng)步入全新征程，但也僅是揭開神經(jīng)免疫領(lǐng)域的“冰山一角”。