閆兆芬 王靜 欒國(guó)明 周健 光宇光 翟峰 王夢(mèng)陽(yáng)

Rasmussen 腦炎（RE）是臨床較為罕見(jiàn)的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，主要表現(xiàn)為一側(cè)大腦半球進(jìn)行性萎縮、藥物難治性癲、運(yùn)動(dòng)功能和認(rèn)知功能漸進(jìn)性下降等［1］，好發(fā)于兒童，癲發(fā)作中位年齡為6 歲，約有10%的青少年或成人患者病程中可出現(xiàn)癲發(fā)作［2］。既往研究 表明，12 歲以上的Rasmussen 腦炎患者大多病情進(jìn)展緩慢，預(yù)后較兒童期發(fā)病者更好［3］。對(duì)其診斷主要依賴臨床癥狀與體征，同時(shí)借助腦電圖和MRI 檢查；然而大多數(shù)患者在疾病早期MRI 檢查并無(wú)明顯異常，而且亦非所有Rasmussen腦炎的診斷均需組織病理學(xué)活檢證實(shí)，因此臨床表現(xiàn)與腦電圖特征對(duì)早期診斷至關(guān)重要。本研究對(duì)首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院癲癇中心近年收治的Rasmussen 腦炎患兒的臨床表現(xiàn)與腦電圖特征進(jìn)行比較，以為選擇治療時(shí)機(jī)、減少神經(jīng)功能損害、提高患兒生活質(zhì)量和早期診斷提供參考。

對(duì)象與方法

一、觀察對(duì)象

1.納入標(biāo)準(zhǔn) （1）均符合2005 年Bien 等［1］提出的Rasmussen 腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，且發(fā)病年齡≤18 歲。（2）根據(jù)Oguni 等［4］提出的Rasmussen 腦炎臨床病程分期（前驅(qū)期、急性期、穩(wěn)定期），主要選擇頻繁出現(xiàn)癲發(fā)作和進(jìn)行性神經(jīng)功能缺損（例如偏癱、偏盲、認(rèn)知功能）由前驅(qū)期進(jìn)入急性期和穩(wěn)定期的病例。（3）病程>4 個(gè)月。（4）患兒或監(jiān)護(hù)人對(duì)住院期間所接受的治療與檢查項(xiàng)目知情并簽署知情同意書。

3.一般資料 根據(jù)上述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，選擇2005 年1 月至2018 年1 月在首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院癲癇中心住院治療且診斷明確的Rasmussen 腦炎患兒共36 例，男性13 例，女性23 例；發(fā)病年齡1.76 ～18.20 歲、平均（6.47 ± 3.58）歲，就診年齡為2.50 ～27.20 歲、平均為（9.56±5.35）歲；病程0.33 ～7.00 年，中位病程2.00（1.00，4.38）年。既往僅3 例患兒于發(fā)病前1 個(gè)月有感冒發(fā)熱史、1 例發(fā)病前3 個(gè)月有疫苗接種史；其余患兒發(fā)病前生長(zhǎng)發(fā)育正常，無(wú)家族史。大多數(shù)患兒均以癲發(fā)作為首發(fā)癥狀（33 例），偶有以肢體肌力減弱發(fā)病（3 例）；急性期病程為0.08 ～7.00 年，中位病程2.00（1.00，4.38）年；發(fā)病至手術(shù)時(shí)間0.33 ～7.00 年，中位時(shí)間2（1，4）年。根據(jù)癲發(fā)作中位年齡（6 歲），將患兒分為≤6 歲組（18 例）和>6 歲組（18 例），對(duì)兩組患兒性別、首次發(fā)作形式、急性期病程、發(fā)病至手術(shù)時(shí)間進(jìn)行比較，除急性期病程（P=0.014）外，其余各項(xiàng)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05，表1）。

表1 ≤6 歲組與>6 歲組患兒一般資料的比較Table 1.Comparison of baseline between ≤ 6 year group and >6 year group

二、觀察方法

1.長(zhǎng)程腦電圖監(jiān)測(cè) 監(jiān)測(cè)儀器為Nicolet-64 導(dǎo)視頻腦電監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（美國(guó)Natus 公司），頻率1024 或512 Hz，按照國(guó)際10-20 系統(tǒng)或10-10 系統(tǒng)，分別放置32-64 導(dǎo)記錄電極和銀質(zhì)盤狀電極，火棉膠固定。監(jiān)測(cè)參數(shù)為高頻濾波70 Hz、低頻濾波0.50 Hz、靈敏度為100 μν/cm、走紙速度30 mm/s、電阻阻抗<5 Ω，每例患兒至少接受一次16 h 視頻腦電圖檢測(cè)。根據(jù)病程進(jìn)展，每3 個(gè)月對(duì)兩組患兒進(jìn)行一次腦電圖間歇期背景活動(dòng)和樣放電部位對(duì)比觀察，放電位置同時(shí)累及≥3 個(gè)腦區(qū)的患兒，視為多腦區(qū)性樣放電。腦電圖觀察結(jié)果由兩位神經(jīng)電生理科醫(yī)師進(jìn)行分析，如果存有異議以高年資醫(yī)師分析意見(jiàn)為準(zhǔn)。

3.外科手術(shù) 本組36 例患兒中34 例行手術(shù)治療，其余2 例患兒（≤6 歲組和>6 歲組各1 例）因家長(zhǎng)拒絕手術(shù)，僅行免疫調(diào)節(jié)和抗癲治療。（1）解剖性半球切除術(shù)：≤6 歲組患兒4 例接受解剖性半球切除術(shù)；>6 歲組患兒4 例因半球離斷術(shù)后2 年再次出現(xiàn)發(fā)作二次行解剖性半球切除術(shù)。（2）功能性半球離斷術(shù)：共27 例行功能性半球離斷術(shù)，≤6 歲組13 例、>6 歲組14 例。（3）多腦葉切除術(shù)：本組僅3 例患兒行多腦葉切除術(shù)，均為>6 歲組患兒。（4）預(yù)后評(píng)價(jià)：依據(jù)Engel 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［5］對(duì)兩組患兒手術(shù)療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，術(shù)后完全無(wú)發(fā)作為Ⅰ級(jí)；幾乎無(wú)發(fā)作或每年發(fā)作次數(shù)<2 次，為Ⅱ級(jí)；發(fā)作明顯減少，與手術(shù)前相比發(fā)作至少減少75%，為Ⅲ級(jí)；發(fā)作性癥狀無(wú)改善，為Ⅳ級(jí)。

4.統(tǒng)計(jì)分析方法 采用SPSS 16.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)；呈非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25，P75）］表示，采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)構(gòu)成比（%）或率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。以P≤0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、臨床特征

據(jù)Rasmussen 腦炎臨床病程分期，前驅(qū)期主要表現(xiàn)為部分性運(yùn)動(dòng)發(fā)作，尤以陣攣發(fā)作常見(jiàn)（≤6 歲組11/18 例、>6 歲組10/18 例），少數(shù)患兒以輕微神經(jīng)功能缺損癥狀發(fā)?。ā? 歲組2/18 例、>6 歲組1/18 例）；>6 歲組有部分患兒病程中伴軀體感覺(jué)先兆（3 例），但≤6 歲組則無(wú)主訴軀體感覺(jué)先兆病例。急性期以部分性發(fā)作持續(xù)狀態(tài)為主征（≤6 歲組13/18 例、>6 歲組14/18 例），其次表現(xiàn)為部分性運(yùn)動(dòng)發(fā)作，主要包括陣攣發(fā)作（≤6 歲組6/18 例、>6 歲組4/18 例）；穩(wěn)定期則以部分性運(yùn)動(dòng)發(fā)作更常見(jiàn)（≤6 歲組2/18 例、>6 歲組4/18 例）。

對(duì)兩組患兒進(jìn)入急性期平均病程進(jìn)行比較，≤6 歲組患兒中位病程為5（2，11）個(gè)月、> 6 歲組為12.00（5.50，24.00）個(gè)月，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.014，表1），表明≤6 歲組比>6 歲組患兒進(jìn)入急性期速度更迅速、時(shí)間更短。兩組患兒發(fā)病至手術(shù)時(shí)間，≤6 歲組24.00（12.00，28.50）個(gè)月、>6 歲組31（12，51）個(gè)月，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.466，表1）。

兩組患兒發(fā)病后不同時(shí)間段進(jìn)展至急性期的比例為：3 個(gè)月11 例（≤6 歲組8 例、>6 歲組3 例）、6 個(gè)月21 例（≤6 歲組15 例、>6 歲組6 例）、9 個(gè)月21 例（≤6 歲組15 例、>6 歲組6 例）、12 個(gè)月24 例（≤6 歲組15 例、>6 歲組9 例）以及24 個(gè)月29 例（≤6 歲組17 例、>6 歲組12 例）。發(fā)病9 個(gè)月時(shí)，兩組患兒由前驅(qū)期進(jìn)展至急性期的比例，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002）；發(fā)病逾9 個(gè)月時(shí)，兩組由前驅(qū)期進(jìn)展至急性期的比例則差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.075，表2）。提示發(fā)病后9 個(gè)月，≤6 歲組患兒病情進(jìn)展更迅速。

表2 ≤6 歲組與>6 歲組患兒病情進(jìn)展程度的比較［例（%）］*Table 2.Comparison of disease progression degree between patients ≤6 years old and >6 years old[case (%)]*

二、腦電圖特征

1.發(fā)作間期 兩組患兒共計(jì)施行49 例次視頻腦電圖檢查（≤6 歲組28 例次、>6 歲組21 例次），每例至少進(jìn)行1 次16 h 腦電監(jiān)測(cè)，最多者達(dá)6 次；隨著病情進(jìn)展，約有97.22%（35/36 例）的患兒常規(guī)腦電圖可見(jiàn)一側(cè)半球背景活動(dòng)減弱。其中，≤6 歲組有15 例患兒發(fā)病9 個(gè)月內(nèi)由前驅(qū)期進(jìn)入急性期，出現(xiàn)頻繁發(fā)作和漸進(jìn)性認(rèn)知功能減退，5 例發(fā)病12 個(gè)月內(nèi)接受外科手術(shù)治療。對(duì)兩組患兒發(fā)病9 個(gè)月時(shí)的發(fā)作間期腦電圖進(jìn)行比較，≤6 歲組10/18 例表現(xiàn)為一側(cè)半球多腦區(qū)性樣放電，>6 歲組2/18 例呈半球內(nèi)多腦區(qū)性樣放電，提示兩組多腦區(qū)性樣放電患兒均已由前驅(qū)期進(jìn)入急性期，且組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.036；圖1，表3）。

2.發(fā)作期 兩組患兒均記錄到發(fā)作期腦電活動(dòng)，同時(shí)表現(xiàn)有兩種或兩種以上發(fā)作形式者20 例，其中≤6 歲組10 例、>6 歲組10 例，且均監(jiān)測(cè)到部分性持續(xù)性癲發(fā)作?！? 歲組僅有2 例在部分性持續(xù)性癲發(fā)作時(shí)腦電圖無(wú)變化，余8 例均可見(jiàn)患側(cè)額中央?yún)^(qū)、頂區(qū)、顳區(qū)棘慢復(fù)合波放電；其中，6 例監(jiān)測(cè)到強(qiáng)直發(fā)作，均呈現(xiàn)患側(cè)額中央頂區(qū)棘慢復(fù)合波放電。>6 歲組8 例患兒監(jiān)測(cè)到肌陣攣發(fā)作，其余2 例中1 例腦電圖無(wú)變化、1 例可見(jiàn)額中央?yún)^(qū)棘慢復(fù)合波放電。

圖1 8 歲患兒，臨床診斷為Rasmussen 腦炎。背景及間歇期腦電圖可見(jiàn)左側(cè)半球慢波及多腦區(qū)性樣放電 1a 可見(jiàn)左側(cè)半球4 ～6 Hz 慢波活動(dòng) 1b 清醒期間歇期可見(jiàn)左側(cè)額區(qū)導(dǎo)聯(lián)棘慢復(fù)合波放電 1c 清醒期可見(jiàn)左側(cè)中央頂中后顳區(qū)導(dǎo)聯(lián)多棘慢復(fù)合波放電 1d 清醒期可見(jiàn)左側(cè)枕區(qū)、后顳區(qū)導(dǎo)聯(lián)棘慢復(fù)合波放電Figure 1 A 8 years old patient, the clinical diagnosis was Rasmussen encephalitis. EEG background and interictal discharge as shown. The EEG showed widespread δ activity and multi-region discharge over the left hemisphere. The 4-6 Hz slow activity was shown in left hemisphere (Panel 1a). Interictal: the spike-slow discharge of left frontal region was observed in awake period (Panel 1b). Interical: the spike-slow discharge of left center-parietal, middle-posterior temporal region was observed in awake period (Panel 1c). Interical: the spike-slow discharge of left occipital, posterior temporal region was observed in awake period (Panel 1d).

表3 ≤6 歲組與>6 歲組患兒發(fā)病9 個(gè)月時(shí)間歇期腦電圖結(jié)果的比較［例次（%）］*Table 3. Comparison of interictal EEG result between patients ≤6 years old and >6 years old at 9 months after onset [case (%)]*

三、治療與預(yù)后

2.外科治療 36 例患兒中共34 例接受外科手術(shù)治療（≤6 歲組17 例、>6 歲組17 例），術(shù)式分別為功能性半球離斷術(shù)（≤6 歲組13 例、>6 歲組14 例）、解剖性半球切除術(shù)（≤6 歲組4 例）和多腦葉切除術(shù)（>6 歲組3 例）。術(shù)后隨訪時(shí)間為1.60 ～15.60 年，平均8.34 年。≤6 歲組行功能性半球離斷術(shù)的13 例患兒中11 例預(yù)后達(dá)EngelⅠ級(jí)，2 例于術(shù)后1 年再次出現(xiàn)部分性持續(xù)性癲發(fā)作，預(yù)后為EngelⅢ級(jí)。>6 歲組有14 例患兒行功能性半球離斷術(shù)，其中10 例術(shù)后無(wú)發(fā)作，預(yù)后達(dá)EngelⅠ級(jí)；4 例于術(shù)后2 年因部分性持續(xù)性癲發(fā)作再次行解剖性半球切除術(shù)，術(shù)后均無(wú)發(fā)作，預(yù)后達(dá)EngelⅠ級(jí)；3例行多腦葉切除術(shù)的患兒，術(shù)后頻繁出現(xiàn)部分性持續(xù)性癲發(fā)作，預(yù)后為EngelⅣ級(jí)。

討 論

Rasmussen 腦炎是一種兒童期發(fā)病且病因不確切的少見(jiàn)疾病，患兒多于14 個(gè)月至14 歲發(fā)?。?］，本組患兒發(fā)病年齡最小1.76 歲、最大18.20 歲，平均10.71 歲。Rasmussen 腦炎早期發(fā)作形式以部分性發(fā)作常見(jiàn)，包括簡(jiǎn)單性發(fā)作和復(fù)雜性發(fā)作，僅有6%的患兒以神經(jīng)功能缺損發(fā)?。?］。本研究?jī)山M患兒中共有3 例以一側(cè)肢體無(wú)力發(fā)病，其余均以部分性或全面性發(fā)作發(fā)病，由于一側(cè)肢體發(fā)作性無(wú)力易被忽視，因此在疾病早期易因漏診或誤診而延誤治療。

Rasmussen 腦炎診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、腦電圖和影像學(xué)檢查。但是，由于早期Rasmussen 腦炎患者的MRI 表現(xiàn)正?；騼H表現(xiàn)為單側(cè)局灶性皮質(zhì)或皮質(zhì)下水腫，故不易與局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良（FCD）等疾病相鑒別，至疾病后期受累半球才出現(xiàn)腦萎縮改變［7］。鑒于Rasmussen 腦炎早期臨床和影像學(xué)表現(xiàn)不典型，故而腦電圖異常則成為臨床診斷的重要依據(jù)［8］。

一般而言，在發(fā)病3 個(gè)月內(nèi)，約有30%的Rasmussen 腦炎患者出現(xiàn)一側(cè)半球背景活動(dòng)減弱，隨著病情進(jìn)展一側(cè)半球慢波明顯加重，其中87%表現(xiàn)為多形性δ活動(dòng)，14%呈雙側(cè)半球慢波活動(dòng)［9-10］。在本研究中，前驅(qū)期6 例患兒（≤6 歲組2 例、>6 歲組4 例）均出現(xiàn)一側(cè)半球間歇性慢波；急性期97.22%（35/36）患兒出現(xiàn)一側(cè)半球持續(xù)性慢波活動(dòng)，6 例中3 例出現(xiàn)雙側(cè)半球慢波。研究顯示，常規(guī)腦電圖間歇期可見(jiàn)患側(cè)半球游走性、局灶性、重復(fù)性樣放電［1］，本研究≤6 歲組10 例、>6 歲組2 例患兒進(jìn)入急性期后出現(xiàn)一側(cè)半球多腦區(qū)性樣放電。多腦區(qū)性樣放電提示腦內(nèi)彌漫性興奮性增高，而患側(cè)半球腦區(qū)不同步則提示樣放電起源部位在解剖上的不同源性［11］，反映由免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可損傷不同解剖區(qū)域，致使疾病進(jìn)展，這種電生理學(xué)異常改變與Rasmussen 腦炎術(shù)后組織病理提示的大腦半球多灶性和進(jìn)展性相一致，即同一例患者的組織病理中可見(jiàn)多個(gè)分期共存［12］。根據(jù)對(duì)本研究?jī)山M患兒的觀察，筆者認(rèn)為出現(xiàn)多腦區(qū)性樣放電時(shí)進(jìn)入急性期，可作為Rasmussen 腦炎進(jìn)入急性期時(shí)腦電圖的特征性變化。

約有半數(shù)以上的急性期患者表現(xiàn)為簡(jiǎn)單運(yùn)動(dòng)發(fā)作或部分性持續(xù)性癲發(fā)作［1］，本研究?jī)山M患兒各有10 例經(jīng)腦電圖記錄到部分性持續(xù)性癲發(fā)作，此為Rasmussen 腦炎最具特征性的腦電表現(xiàn)，極具診斷價(jià)值。其中，2 例患兒部分性持續(xù)性癲發(fā)作時(shí)腦電圖無(wú)改變，可能是由于導(dǎo)致部分性持續(xù)性癲發(fā)作的皮質(zhì)病變范圍較小，以致于頭皮電極無(wú)法記錄到其腦電活動(dòng)，或因偶極子現(xiàn)象不利于記錄到放電［13］。此外，兩組患兒均可見(jiàn)陣攣發(fā)作，≤6 歲組以強(qiáng)直發(fā)作為主，>6 歲組則以肌陣攣發(fā)作更為常見(jiàn)，這也因Rasmussen 腦炎的病變部位主要與外側(cè)裂周圍皮質(zhì)或皮質(zhì)下區(qū)域相關(guān)［7］。

根據(jù)對(duì)本組病例的觀察分析，筆者認(rèn)為，根據(jù)腦電圖間歇期和臨床表現(xiàn)特征有助于提高對(duì)Rasmussen 腦炎的早期診斷和治療。目前臨床針對(duì)Rasmussen 腦炎的治療方式主要包括藥物治療和外科手術(shù)，旨在降低癲發(fā)作嚴(yán)重程度和發(fā)作頻率，從而改善患者的運(yùn)動(dòng)功能，尤其是兒童期治療不僅可以減少癲發(fā)作，同時(shí)有利于改善患兒長(zhǎng)期認(rèn)知水平［2］。然而，作為藥物難治性癲的Rasmussen 腦炎患者，抗癲藥物僅能緩解癥狀，而無(wú)法根除病因，雖然激素、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換療法或免疫抑制劑等免疫調(diào)節(jié)治療已使61%患者的癲發(fā)作和神經(jīng)系統(tǒng)損害獲益［14］，但仍未達(dá)到長(zhǎng)期控制癲發(fā)作的療效，本研究中兩組患兒免疫治療效果均較差。因此，外科手術(shù)仍然是當(dāng)今治療Rasmussen 腦炎癲發(fā)作的唯一有效方法，但有關(guān)手術(shù)時(shí)機(jī)尚存較大爭(zhēng)議。關(guān)于功能性半球離斷術(shù)和解剖性半球切除術(shù)控制癲發(fā)作的療效已經(jīng)取得共識(shí)，本研究4 例（≤6 歲組）行解剖性半球切除術(shù)的患兒術(shù)后發(fā)作均得到有效控制，功能性半球離斷術(shù)后77.78%（21/27）無(wú)發(fā)作（≤6 歲組11 例、>6 歲組10 例），約22.22%（6/27）術(shù)后仍有發(fā)作，分析原因可能與患側(cè)半球離斷不完全有關(guān)，經(jīng)再次手術(shù)，無(wú)論解剖性半球切除術(shù)或半球離斷術(shù)發(fā)作性癥狀均能達(dá)到預(yù)期療效。本研究?jī)山M以多腦葉切除術(shù)患兒（>6 歲組3 例）療效最差，預(yù)后不良。進(jìn)一步證實(shí)Rasmussen 腦炎為半球性病變，若要達(dá)到術(shù)后無(wú)發(fā)作的療效，必須完全阻斷患側(cè)半球致灶。研究顯示［15］，智商低于70 的患者，術(shù)后認(rèn)知功能可明顯改善，而智商在70 以上的患者術(shù)后反而呈現(xiàn)認(rèn)知功能下降的結(jié)果，但需擴(kuò)大樣本量驗(yàn)證這一結(jié)論。

本研究的局限性在于樣本量較小，且為單中心研究，所納入病例大多數(shù)至我院就診時(shí)病程已超過(guò)6 個(gè)月，選擇發(fā)病9 個(gè)月時(shí)進(jìn)入急性期患兒的腦電圖進(jìn)行比較，具有主觀性，所得結(jié)果存在一定偏倚，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量。