王鳳君 李 偉

1)西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710068 2)陜西省人民醫(yī)院，陜西 西安 710068

轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(transthyretin，TTR)是一種神經(jīng)保護(hù)蛋白，研究表明，TTR與缺血性腦卒中的嚴(yán)重程度及預(yù)后、抑郁癥、阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)及淀粉樣變性病有相關(guān)性。本文就TTR在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床意義及研究進(jìn)展進(jìn)行介紹。

1 TTR的相關(guān)介紹

TTR是一種分子量為55 kD的四聚體，主要由肝臟產(chǎn)生，半衰期為1.9 d，常用來評(píng)估營養(yǎng)狀態(tài)及疾病預(yù)后[1]。因其電泳遷移恰好在活性白蛋白之前，故亦稱為前白蛋白(PA)。TTR是由4個(gè)相同亞基組成的四聚體蛋白。每個(gè)TTR亞基由 8個(gè)反向平行的b片組成，稱為A至H。四聚體有一個(gè)中心通道，其中包含兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)的通道[2]。由于負(fù)協(xié)同性，生理?xiàng)l件下僅占據(jù)一個(gè)位點(diǎn)[3]。且TTR是第一個(gè)通過X射線晶體結(jié)構(gòu)確定氨基酸序列的蛋白質(zhì)。BLAKE等最初確定TTR的野生型人的 X射線晶體結(jié)構(gòu)為2.5 A°[2]，隨后更正為1.8 A°[4]。1993年，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)人類TTR的X射線晶體結(jié)構(gòu)N端是彎曲的結(jié)構(gòu)，附近包含甲狀腺激素結(jié)合位點(diǎn)[5]。TTR有多種產(chǎn)生途徑，肝臟、脈絡(luò)叢上皮、內(nèi)臟卵黃囊內(nèi)胚層和視網(wǎng)膜色素上皮均可合成[6-10]。與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)的途徑主要有兩種：(1)血腦屏障中脈絡(luò)叢的上皮細(xì)胞產(chǎn)生[7]，僅分泌到腦脊液中，未分泌至血液中，參與游離四碘甲狀腺原氨酸(T4)從血液進(jìn)入腦內(nèi)；(2)肝臟合成并分泌入血[6]，參與甲狀腺激素(TH)和視黃醇通過血液分布到全身。TH從甲狀腺到靶細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)受血液和腦脊液中的細(xì)胞外TH分配蛋白(THDPs)的控制。血液中的THDPs由白蛋白、TTR和甲狀腺素結(jié)合球蛋白(TBG)組成。大腦中的THDP是由脈絡(luò)層上皮細(xì)胞產(chǎn)生的TTR。THDPs的功能是確保TH在整個(gè)組織中的均勻傳遞，并通過防止親脂性TH向細(xì)胞膜的親和性分配，使其在血液和腦脊液中保持一定量的TH循環(huán)[11]。因此，TTR被認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的血清生物標(biāo)記物。

2 TTR對(duì)缺血性腦卒中的關(guān)系

血腦屏障和血腦脊液屏障維持適當(dāng)、穩(wěn)定、控制良好的環(huán)境對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能至關(guān)重要。首先，在腦缺血的過程中，這些界面可能會(huì)受損。有學(xué)者推測TTR可能在T4從血流轉(zhuǎn)運(yùn)至CSF中發(fā)揮重要作用[12-13]。其次，TTR是一種神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)性蛋白，有研究發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)損傷時(shí)TTR表達(dá)量明顯增加，對(duì)腦缺血者具有神經(jīng)保護(hù)作用[14]。再者，缺血性腦卒中患者血清的TTR水平與營養(yǎng)狀態(tài)有關(guān)，可以預(yù)測患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后。近年來，血清TTR與缺血性卒中的關(guān)系成為學(xué)者們探討的熱點(diǎn)[15]。

WANG等[16]回顧性納入了40例非心血管和非神經(jīng)外科手術(shù)患者圍手術(shù)期患者，研究血清TTR是否是缺血性卒中的危險(xiǎn)因素，結(jié)果提示血清TTR并非非心血管和非神經(jīng)外科手術(shù)患者圍手術(shù)期缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素。MAO等[17]研究發(fā)現(xiàn)，入院后血清TTR水平越高的患者，3個(gè)月后的臨床結(jié)局越好。GAO等[18]研究發(fā)現(xiàn)，重度卒中患者入院時(shí)的TTR水平顯著高于最低五分位數(shù)(P=0.031)；心源性腦梗死患者血清TTR濃度顯著降低，mRS評(píng)分顯著升高。YE等[19]認(rèn)為，缺血性卒中急性期早期檢測血清TTR水平可幫助識(shí)別高危的卒中感染患者。AMBROSIUS等[20]評(píng)估了血清TTR對(duì)缺血性腦卒中患者功能結(jié)局和1 a總病死率的預(yù)后價(jià)值，發(fā)現(xiàn)較低TTR水平患者的1 a病死率顯著高于TTR水平高于平均值的患者。ZHANG等[21]研究急性腦梗死瀕死患者的病前營養(yǎng)狀況時(shí)，發(fā)現(xiàn)血清TTR更能敏感的檢測出急性缺血性腦卒中瀕死患者的營養(yǎng)情況，結(jié)局為死亡患者的血清TTR也較低。但CRARY等[22]為探討吞咽困難是否使卒風(fēng)患者易患營養(yǎng)不足，從而增加病人的并發(fā)癥及病死率，納入67例缺血性腦卒中的患者，在入院當(dāng)天和出院時(shí)或入院后7 d，獲得血清生化指標(biāo)的營養(yǎng)(TTR)，吞咽困難和卒中嚴(yán)重程度的臨床評(píng)價(jià)在入院后平均1.4 d完成，根據(jù)是否出現(xiàn)吞咽困難分為兩個(gè)亞組；當(dāng)以TTR是15 mg/dL為基線，出院時(shí)評(píng)估2組患者的營養(yǎng)水平(TTR)，未發(fā)現(xiàn)差異。PELLICANE等[23]為確定飲食攝入對(duì)康復(fù)腦卒中住院患者的TTR水平、并發(fā)癥數(shù)量、住院時(shí)間和功能獨(dú)立性評(píng)測(FIM)效率的影響，對(duì)患者入院和出院時(shí)的血清TTR和C反應(yīng)蛋白(CRP)水平以及每周的蛋白和熱量計(jì)數(shù)進(jìn)行測量；隨訪患者的并發(fā)癥發(fā)生數(shù)量、住院持續(xù)時(shí)間和患者FIM效率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦卒中患者的并發(fā)癥發(fā)生數(shù)量、住院時(shí)間和功能結(jié)局不受TTR水平的影響。

以上研究表明，血清TTR濃度的改變，能夠在一定程度上反映腦卒中患者的疾病嚴(yán)重程度及臨床預(yù)后。但是，是否改善營養(yǎng)狀態(tài)的同時(shí)可以提升血清TTR水平，目前還存在爭議，需進(jìn)一步的研究與探討。

3 TTR與抑郁癥的關(guān)系

TH對(duì)于調(diào)節(jié)大腦生長和發(fā)育的尤為重要[24]。TH在發(fā)育過程中的不足可導(dǎo)致不可逆的腦損傷，包括神經(jīng)元連接減少，從而導(dǎo)致精神發(fā)育遲緩[25]。在成人中，TH水平降低可導(dǎo)致抑郁癥[26]。據(jù)推測，TTR水平降低導(dǎo)致TH在整個(gè)大腦和CSF中分布水平降低，從而導(dǎo)致TH相關(guān)性抑郁[27-28]。WANG等[29]對(duì)307例腦卒中患者隨訪1個(gè)月，發(fā)現(xiàn)與無卒中后抑郁的患者相比，卒中后抑郁患者的血清TTR顯著降低[(24.07±6.84)mg/dL vs (28.43±7.65)mg/dL，P<0.001]，且在調(diào)整了混雜的危險(xiǎn)因素后，血清TTR是卒中后抑郁的重要預(yù)測因子。HATTERER等[27]研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的CSF中TTR濃度低于對(duì)照組[(15.5±5.4)mg/L vs (21.5±2.7)mg/L，P<0.01]。SULLIVAN等[30]發(fā)現(xiàn)，重度抑郁癥患者CSF中TTR水平較健康患者有所降低[(19.7±1.6)mg/L vs (21.8±2.2)mg/L，P=0.005]。與之前研究不相符，F(xiàn)RYE等[31]在確定血清樣品中的蛋白質(zhì)組圖譜是否可用于鑒別和鑒定區(qū)分情緒障礙時(shí)，對(duì)95例抑郁患者采用Discovery MAP多重免疫分析法檢測血清TTR，發(fā)現(xiàn)血清TTR的升高有助于診斷抑郁癥(OR1.07，95%CI0.976～1.19)。KRISTOFER等[32]通過對(duì)108例自殺未遂的患者進(jìn)行CSF中TTR的檢測，發(fā)現(xiàn)CSF中TTR與自殺行為或有自殺意圖無顯著相關(guān)性。FRYE等[33]發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者血清TTR(244±48)mg/L，明顯低于對(duì)照組[(293±52)mg/L，P<0.01]。SCHYLTZ等[34]通過對(duì)94例抑郁癥患者治療前后血清TTR對(duì)比，發(fā)現(xiàn)治療前血清TTR比治療后明顯降低(tTTR=-7.373，P=0.000)。綜合以上研究可得出，抑郁癥患者似乎均存在血清TTR或者CSF中TTR水平的下降，但FRYE等[31]研究卻認(rèn)為血清TTR的升高有助于診斷抑郁癥，可能是由于檢測方法不同引起的差異。

4 TTR與AD的關(guān)系

TTR是一種全身性淀粉樣蛋白前體，但在大腦中似乎具有抗淀粉樣蛋白生成作用。AD和唐氏綜合征患者中觀察到CSF中TTR水平降低[35]。機(jī)制為TTR隔離淀粉樣β蛋白，從而阻止淀粉樣蛋白形成[36]。有學(xué)者曾假設(shè)晚發(fā)性AD患者β淀粉樣纖維形成的風(fēng)險(xiǎn)增加是由于CSF中缺乏足夠濃度的TTR來隔離β淀粉樣蛋白[37]。AD受試者血漿TTR水平降低原因可能是AD患者脈絡(luò)叢的形態(tài)學(xué)改變，表達(dá)譜可能發(fā)生改變，包括TTR的產(chǎn)生及其轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)入血液[38]。RIISOEN[39]通過對(duì)24例癡呆和AD患者的CSF檢測TTR，發(fā)現(xiàn)CSF中TTR含量與癡呆程度呈負(fù)相關(guān)，血清TTR與疾病嚴(yán)重程度無顯著相關(guān)性。CASTANO等[40]得出的結(jié)果與RIISOEN[39]一致，即發(fā)現(xiàn)AD患者CSF中TTR降低。SCHULTZ等[41]通過AD、路易體癡呆與健康人的對(duì)比，認(rèn)為CSF中的TTR與癡呆無相關(guān)性。TIEN等[42]研究顯示，基線時(shí)，MCI遺忘型輕度認(rèn)知障礙(MCI)患者的血清TTR水平高于對(duì)照組。在縱向隨訪中，135例MCI患者(73.4%)至少完成了1次隨訪。使用TTR作為連續(xù)變量時(shí)，發(fā)現(xiàn)血清TTR水平是MCI向AD轉(zhuǎn)化的獨(dú)立預(yù)測因子(P=0.023，95%CI1.001～1.007)，轉(zhuǎn)換為AD時(shí)的TTR水平顯著低于基線[(328.6±66.5)μg/mL vs (381.9±77.6)μg/mL，P<0.001]。VELAYUDHAN等[43]發(fā)現(xiàn)，AD患者血漿TTR水平低于非癡呆對(duì)照組(P=0.004)。RIOX等[44]在小鼠實(shí)驗(yàn)中觀察到，增加的TTR和碘二氟尼沙(IDIF)腦濃度可能導(dǎo)致更高的肽類隔離能力，進(jìn)而抑制AD癥狀。目前，國內(nèi)外對(duì)于TTR與AD的相關(guān)研究較少，仍需大規(guī)模的前瞻性研究確定其潛在的預(yù)測價(jià)值。

5 TTR與淀粉樣變性病的關(guān)系

TTR四聚體在體內(nèi)外均為穩(wěn)定蛋白。但在體內(nèi)可自然形成淀粉樣纖維，在體外可被誘導(dǎo)形成淀粉樣蛋白[45-46]。淀粉樣蛋白有兩大類，TTR在人體內(nèi)可形成這兩種類型。其一，家族性淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病(familial amyloidosis polyneurosis，F(xiàn)AP)是常染色體顯性遺傳性多發(fā)性神經(jīng)病的一種特殊形式，最初表現(xiàn)為累及周圍神經(jīng)的淀粉樣物質(zhì)全身性沉積，但以后又累及許多內(nèi)臟器官[47]。人類TTR基因于1985年首次克隆，發(fā)現(xiàn)其由四個(gè)外顯子和三個(gè)中間內(nèi)含子組成[48]。若TTR亞基中127個(gè)氨基酸至少有88個(gè)點(diǎn)突變就會(huì)導(dǎo)致FAP[48-49]，且LOPES等[50]發(fā)現(xiàn)TTR-FAP患者和攜帶者也是心理困擾和精神病理問題的易感人群。其二，老年性系統(tǒng)性淀粉樣變性(senile systemic amyloidosisSSA)，是一種年齡依賴性疾病，TTR纖維由野生型蛋白形成。至少65%的70歲以上老年人患有TTR-SSA[51-52]。也有研究[53]發(fā)現(xiàn)，淀粉樣蛋白在老年人的軟骨和韌帶中很常見。目前，已有學(xué)者利用基因治療來減緩淀粉樣病變患者的神經(jīng)病變進(jìn)展，且取得了不錯(cuò)效果[54-56]?？纱_定的是淀粉樣變性病與TTR基因突變有著緊密聯(lián)系，若能清楚的研究出TTR的基因序列，通過對(duì)其基因突變水平修飾，將正常基因代替致病基因，或封阻或剪斷致病基因，或修復(fù)被損害基因，從而起到有效治療淀粉樣變性病的臨床癥狀控制作用。

6 總結(jié)及展望

中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病一直都存在著診斷困難、價(jià)格昂貴等特點(diǎn)。尋求一個(gè)既能對(duì)疾病的診斷有幫助又能減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)生物標(biāo)記物是科學(xué)家一直努力的方向。TTR是一種典型的“陰性急性期血漿蛋白”，即創(chuàng)傷、手術(shù)、感染或營養(yǎng)不良后，肝臟中的TTR基因被下調(diào)，血液中的蛋白質(zhì)水平顯著降低。血清TTR更能敏銳的預(yù)測疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后情況。TTR即PA，作為肝功能中的常規(guī)檢查，價(jià)格便宜，操作簡單，如果能預(yù)測中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面的疾病，對(duì)于經(jīng)濟(jì)困難的病人是個(gè)不錯(cuò)的選擇。結(jié)合TTR的來源、結(jié)構(gòu)、作用及臨床學(xué)者們的深入研究，不僅可以明確TTR與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)展有著密不可分的關(guān)系，且血清TTR或者CSF中TTR水平的明顯下降幾乎可以診斷抑郁癥，但在腦卒中的嚴(yán)重程度及預(yù)后、AD診斷方面，TTR水平是否完全可以真正作為一個(gè)預(yù)測因子，還仍然有待進(jìn)一步開展大樣本、多研究中心的臨床研究探討TTR與缺血性腦卒中患者的預(yù)后、AD的關(guān)系。希望在今后的研究中探討更多TTR基因來幫助FAP或SSA的患者得到有效治療。

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