劉泓源 葛同鑫 林曉曦

靜脈/淋巴管畸形(VM/LM)是常見(jiàn)的低流速先天性脈管畸形。根據(jù)國(guó)際脈管性疾病研究學(xué)會(huì)(ISSVA)最新分類[1-2]，靜脈/淋巴管畸形既可作為單純性脈管畸形單獨(dú)出現(xiàn)，如靜脈畸形(VM)、淋巴管畸形(LM)，也可作為混合性脈管畸形同時(shí)出現(xiàn)，如淋巴-靜脈畸形(LVM)，或合并其他病變作為綜合征出現(xiàn)，如Klippel-Trenaunay綜合征。

靜脈/淋巴管畸形的一線治療方法是血管內(nèi)硬化治療。對(duì)于大范圍且累及多器官的病灶，硬化治療雖在理論上可行，臨床實(shí)踐中卻幾乎不可能完成；部分危重患者可能因局限性血管內(nèi)凝血(LIC)導(dǎo)致消耗性凝血功能障礙，從而引起彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)和血小板下降，最終危及生命。因此，針對(duì)復(fù)雜靜脈/淋巴管畸形，亟需尋找一種安全有效、作用部位廣泛、易于推廣的全新臨床干預(yù)措施。

隨著精準(zhǔn)醫(yī)療概念的提出和遺傳學(xué)研究的迅速發(fā)展，現(xiàn)已證實(shí)靜脈/淋巴管畸形存在體細(xì)胞活化突變和PI3K/AKT/mTOR通路的持續(xù)激活。這提示脈管畸形的靶向治療具有可行性。西羅莫司(雷帕霉素)等靶向藥物在脈管性疾病治療中展現(xiàn)出了極大的應(yīng)用價(jià)值?，F(xiàn)就靶向藥物治療靜脈/淋巴管畸形方面的研究與應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 靶向藥物治療靜脈/淋巴管畸形的遺傳學(xué)依據(jù)與作用機(jī)制

1.1 靜脈畸形的發(fā)病機(jī)制與遺傳學(xué)特征

靜脈畸形(Venous Malformation，VM)是臨床上最常見(jiàn)的先天性靜脈發(fā)育畸形，其發(fā)病率高達(dá)0.1%，病變可見(jiàn)于全身各處，出生時(shí)即存在并隨生長(zhǎng)發(fā)育而逐漸擴(kuò)張，不會(huì)自行退化[2]。靜脈畸形是靜脈發(fā)育異常所產(chǎn)生的靜脈血管結(jié)構(gòu)畸形。這些擴(kuò)張、功能障礙的血管內(nèi)襯有正常的扁平內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞的周圍分布著稀疏、不規(guī)則的血管平滑肌細(xì)胞和雜亂的細(xì)胞外基質(zhì)[3]。

研究表明，49.1%～56.7%散發(fā)VM存在著體細(xì)胞編碼內(nèi)皮受體酪氨酸激酶TIE2的TEK基因突變[4-5]。1996年，Vikkula等[6]提出TEK(R849 W)突變可導(dǎo)致家族遺傳性靜脈畸形(VMCM)。2017年，根據(jù)TEK突變的類型將靜脈畸形進(jìn)一步分為單一靜脈畸形(TEKL914F體細(xì)胞突變)、多發(fā)靜脈畸形(TEKR915C嵌合突變合并TEKY897C體細(xì)胞突變)、VMCM(TEKR849 W種系突變合并TEKY1108*體細(xì)胞突變)和藍(lán)色橡皮乳頭樣痣綜合征(BRBNS，TEKT1 105 N-T1106P體細(xì)胞雙突變)[7]。TEK活化突變可引起TIE2非配體依賴性的磷酸化繼而激活PI3K/AKT/mTOR途徑和 MAPK/ERK途徑。同時(shí)，散發(fā)靜脈畸形中有25%存在PIK3CA突變(以E542、E545和H1047最為常見(jiàn))。PIK3CA基因編碼PI3K的催化亞基p110α，其突變屬于PI3K的激活突變[8]。而剩余的TEK或PIK3CA突變陰性的VM則可能是由與PI3K和MAPK信號(hào)傳導(dǎo)途徑密切相關(guān)的其他基因突變引起的[9]。因此，VM從遺傳學(xué)的角度可以被定義為一種以TIE2/PI3K/AKT信號(hào)通路中存在異常激活突變?yōu)樘卣鞯募膊9-10]。

Boscolo等[11]成功構(gòu)建了TIE2-L914F突變的異種移植小鼠VM模型，發(fā)現(xiàn)mTOR抑制劑西羅莫司可抑制VM病灶形成和進(jìn)一步的擴(kuò)張。西羅莫司可與FKBP12形成復(fù)合物，繼而與mTORC1結(jié)合，從而抑制mTORC1的激酶活性，進(jìn)而降低AKT的磷酸化水平，抑制異常的TIE2信號(hào)傳導(dǎo)。6名患者以西羅莫司進(jìn)行治療，療效顯著，患者的生活質(zhì)量得到了改善，疼痛減輕、出血和滲血減少且病灶體積也發(fā)生了縮小。中胚層PIK3CAH1047R嵌合突變小鼠VM模型產(chǎn)生的病變的病理學(xué)與疾病表現(xiàn)與人類靜脈畸形非常相似，如存在內(nèi)皮細(xì)胞的過(guò)度增殖和周細(xì)胞覆蓋的減少。西羅莫司可以縮小VM病灶并減輕病灶出血[12]。然而，西羅莫司與PIK3CA抑制劑BYL719(Alpelisib)相比，無(wú)法在體外使VM細(xì)胞的所有異常表型正?；?，這可能是因?yàn)镻I3K的異常激活除了會(huì)導(dǎo)致AKT/mTOR信號(hào)通路發(fā)生變化外，還可能影響MAPK和ErbB等通路[8]。Li等[10]指出，HUVEC-TIE2-L914F細(xì)胞的增殖與相應(yīng)VM的形成，需要c-ABL參與且存在ABL激酶高度活化，ABL抑制劑可能對(duì)靜脈畸形有效。應(yīng)用帕納替尼聯(lián)合西羅莫司在體外動(dòng)物試驗(yàn)(HUVEC-TIE2-L914突變異種移植小鼠模型)中取得良好效果。相較于帕納替尼或雷帕霉素單藥應(yīng)用，聯(lián)合用藥引起的病灶消退程度更高。低劑量聯(lián)合用藥與普通劑量聯(lián)合用藥效果相似而不導(dǎo)致小鼠體重減輕。在停止服藥后，外用西羅莫司可抑制病灶復(fù)發(fā)。其可能的作用機(jī)理在于聯(lián)合用藥能夠提高細(xì)胞凋亡水平、抑制細(xì)胞遷移、促進(jìn)突變細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的異常血管消退，以及抑制PI3K/AKT通路和c-ABL/PLCγ/MAPK通路活性。

1.2 淋巴管畸形的發(fā)病機(jī)制與遺傳學(xué)特征

淋巴管畸形(Lymphatic Malformation，LM)是常見(jiàn)的先天性淋巴管發(fā)育畸形，發(fā)病率約為1/4 000～1/2 000。LM可見(jiàn)于全身各處，其中頭頸部占75%，其次是腋窩、縱膈和四肢[2]。根據(jù)淋巴管囊腔的大小可將LM分為巨囊型、微囊型和混合型三種類型。該病多在兩歲前發(fā)病，約50%患者出生時(shí)即發(fā)現(xiàn)罹患此病。

許多基因和調(diào)節(jié)分子共同參與調(diào)節(jié)了淋巴管的生成，VEGFC是胚胎時(shí)期淋巴內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)育與淋巴管形成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。VEGFC通過(guò)作用于VEGFR3激活PI3K/AKT和RAS/ERK信號(hào)通路，介導(dǎo)淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、增殖和存活[13]。研究發(fā)現(xiàn)，PIK3CA基因突變與LM畸形密切相關(guān)。在兩項(xiàng)隊(duì)列中具有PIK3CA突變的LM患者分別占到了94%和74%，突變形式以C420R、E542 K、E545 K、H1047R、H1047 L這五種最為常見(jiàn)[14]。相對(duì)于正常的淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞，具有PIK3CA激活突變的LM內(nèi)皮細(xì)胞中存在PI3K下游分子AKT的過(guò)度磷酸化和淋巴管生成因子與受體表達(dá)的上調(diào)，從而促進(jìn)淋巴管的生成。同時(shí)，活化的PI3K/AKT通路增強(qiáng)了COX2的表達(dá)，這可能是誘導(dǎo)淋巴管擴(kuò)張的重要因素[15-16]。在使用不同濃度的西羅莫司處理后，內(nèi)皮細(xì)胞的增殖受到抑制。除了PI3K信號(hào)通路，部分LM細(xì)胞中上調(diào)的ERK磷酸化水平表明此信號(hào)通路也可能在LM的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮一定的作用[17]。PIK3CA突變導(dǎo)致淋巴管畸形的機(jī)制目前仍不清楚，但是對(duì)該突變及其信號(hào)通路的抑制調(diào)節(jié)可能對(duì)LM有治療作用。

復(fù)雜性淋巴管異常包括泛發(fā)性淋巴管異常(GLA)、Kaposi樣淋巴管瘤病(KLA)、Gorham-Stout綜合征(GSD)和中樞傳導(dǎo)性淋巴管異常(CCLA)等[18]。GLA的病變通常涉及胸部、脾臟、骨骼和軟組織等多個(gè)部位，可導(dǎo)致局灶性骨骼侵蝕和病理性積液的產(chǎn)生[19]。GSD與GLA的臨床表現(xiàn)相似，但GSD的骨質(zhì)溶解呈進(jìn)行性且僅累及皮質(zhì)骨[20]。KLA是GLA的亞型之一，是一種侵襲性淋巴異常，其組織病理學(xué)特征是異常淋巴管中存在簇狀或片狀的梭形淋巴內(nèi)皮細(xì)胞。KLA的并發(fā)癥極其嚴(yán)重，死亡率很高。在采取各種干預(yù)后，患者的總體生存率也僅為34%[21]。CCLA是由于淋巴回流路徑中某處淋巴管功能障礙或阻塞，從而產(chǎn)生淋巴管高壓、淋巴液逆流和滲漏所致的疾病。臨床表現(xiàn)可以是乳糜胸、肺淋巴管擴(kuò)張或蛋白丟失性腸病等[18]。目前，復(fù)雜性淋巴管異常的治療以改善并發(fā)癥為基礎(chǔ)，常用藥物是二膦酸鹽、干擾素α、類固醇等。西羅莫司是目前的研究熱點(diǎn)[22]。

KLA與NRAS突變有關(guān)。NRAS編碼的GTP酶是MAPK與PI3K/AKT通路的上游分子，PI3K/AKT信號(hào)通路的激活是KLA的關(guān)鍵致病機(jī)制[23-24]。GLA也與PIK3CA和NRAS突變有關(guān)。異常的PI3K信號(hào)會(huì)導(dǎo)致淋巴增生異常與功能障礙，并在骨骼中形成異常的淋巴管。西羅莫司可以改善這些淋巴管異常。同時(shí)，在接受西羅莫司治療的患者中，無(wú)PIK3CA和NRAS突變的患者也有良好的反應(yīng)。這或許與此通路中其他分子的突變或激活有關(guān)系[25-26]。CCLA可能與EPHB4的種系突變有關(guān)。EPHB4編碼與Ephrin B2(EFNB2)結(jié)合的Ephrin B型受體4(EPHB4)。EFNB2/EPHB4信號(hào)通路與淋巴管的正常發(fā)育相關(guān)。EPHB4突變的斑馬魚(yú)模型與CCLA的淋巴表現(xiàn)相似，包括淋巴管形成和分支的異常。故該突變可能是CCLA患者淋巴管分化缺陷的原因。用西羅莫司抑制過(guò)度活化的mTORC1信號(hào)可以有效抑制異常的淋巴管形成[27]。

1.3 含有靜脈/淋巴管畸形的綜合征

靜脈/淋巴管畸形可以合并其他病變而作為綜合征出現(xiàn)。這些綜合征大多屬于PIK3CA相關(guān)過(guò)度生長(zhǎng)綜合征(PROS)。PROS的共同特點(diǎn)是具有PIK3CA基因激活突變與多部位過(guò)度生長(zhǎng)，伴或不伴有血管性病變[28]。異常激活的PI3K/AKT通路可以促進(jìn)組織的生長(zhǎng)[29]。Venot等[30]在構(gòu)建的PROS/CLOVES小鼠模型中應(yīng)用PIK3CA抑制劑Alpelisib后病灶發(fā)生了快速而顯著的縮小，但停藥后病灶復(fù)發(fā)。持續(xù)使用BYL719可以通過(guò)抑制過(guò)度激活的PI3K通路來(lái)緩解PROS癥狀。在與西羅莫司比較后發(fā)現(xiàn)，西羅莫司無(wú)法使小鼠模型的病灶縮小。其可能原因在于西羅莫司無(wú)法抑制mTORC2以進(jìn)一步降低AKT磷酸化。但目前尚無(wú)關(guān)于此藥物在靜脈/淋巴管畸形中單獨(dú)應(yīng)用的研究報(bào)道。此藥是繼西羅莫司之后另一值得期待的靶向藥物。

2 西羅莫司治療靜脈/淋巴管畸形的有效性與安全性

2.1 靜脈畸形

有文獻(xiàn)分別報(bào)道了3例口服西羅莫司后手術(shù)切除復(fù)雜靜脈/淋巴畸形的病例，使西羅莫司成為治療復(fù)雜脈管畸形的潛在手段之一[31-33]。一項(xiàng)容納19人的西羅莫司治療低流量脈管畸形的前瞻性試驗(yàn)中，4名VM患者均取得臨床緩解(生活質(zhì)量、凝血功能和疼痛的改善)；75%的患者病灶體積發(fā)生消退，有2名患者在服藥后得以進(jìn)行介入治療。試驗(yàn)中大多數(shù)患者在服藥6個(gè)月內(nèi)起效。所有存在靜脈畸形的患者在服藥3個(gè)月后均取得凝血功能的改善[34]。隨后，Mack等[35]確認(rèn)西羅莫司具有改善低流量脈管畸形凝血功能的療效，所有患者的D-二聚體水平在服藥后均顯著降低，87%的患者疼痛或腫脹等癥狀得到緩解。另外一項(xiàng)評(píng)估西羅莫司在低流量脈管畸形中有效性的多中心前瞻性單臂Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。隨訪6個(gè)月的初步結(jié)果顯示，36名靜脈畸形患者的臨床癥狀總體改善率為89%。有83%的患者疼痛明顯緩解[36]。這些研究表明，西羅莫司對(duì)于緩解靜脈畸形引起的LIC、凝血功能障礙和疼痛具有較為明確的療效，并可以作為介入、手術(shù)治療前的輔助治療。

藍(lán)色橡皮乳頭樣痣綜合征(BRBNS)是一種罕見(jiàn)的靜脈畸形，典型表現(xiàn)為皮膚及消化道黏膜多發(fā)的藍(lán)紫色乳頭狀病變。位于消化道的病變可發(fā)生破潰引起反復(fù)出血，最終導(dǎo)致慢性貧血和凝血異常[37]。Yuksekkaya等[38]將西羅莫司用于治療BRBNS后，有效控制住病灶出血，但停藥后有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。Salloum等[39]回顧了4例BRBNS患者，在接受西羅莫司治療后病灶縮小、疼痛減輕、貧血和凝血功能得到改善；其中3名需要長(zhǎng)期輸血的患者的血紅蛋白含量恢復(fù)到了正常水平并停止了對(duì)輸血的依賴。隨后多篇報(bào)道均肯定了西羅莫司治療BRBNS的有效性[40]，但西羅莫司能否成為BBRNS的一線治療方法尚需更多研究結(jié)果的支持[41]。

疣狀靜脈畸形可能由MAP3K3突變引起[42]。Zhang等[43]報(bào)道了口服西羅莫司治療10例疣狀靜脈畸形患者，病灶體積均減少了90%以上。但是，僅憑臨床和影像學(xué)檢查很難鑒別疣狀靜脈畸形和微囊型淋巴管畸形。Cai等[44]認(rèn)為這項(xiàng)研究由于缺乏病理或遺傳學(xué)的證據(jù)而無(wú)法證明病變是單純的疣狀靜脈畸形。因此，西羅莫司能否治療疣狀靜脈畸形仍有待研究。

2.2 淋巴管畸形

大量病例報(bào)道證明了西羅莫司治療不同部位、不同癥狀LM的有效性，如抑制淋巴液漏出、縮小球后LM病灶而改善突眼、縮小LM引起的巨舌體積、改善頭頸部LM引起的呼吸障礙進(jìn)而避免氣管切開(kāi)等[45-49]。Strychowsky等[50]報(bào)道了19名難治性頭頸部LM患者接受口服西羅莫司治療，所有患者的病灶體積均縮小且淋巴濾泡、出血與感染等癥狀均得到了改善，但有7名患者停藥后復(fù)發(fā)。Tian等[51]對(duì)56例兒童患者進(jìn)行回顧發(fā)現(xiàn)，西羅莫司治療的總體改善率為89.3%。Ozeki等[52]針對(duì)20例LM的前瞻性研究表明，西羅莫司使50%患者的病灶體積縮小、生活質(zhì)量顯著提高和危重評(píng)分降低。除了口服西羅莫司，局部應(yīng)用西羅莫司也有較好的縮小淺表病灶、改善出血滲出的效果。但是，局部應(yīng)用西羅莫司的滲透深度有限，且LM具有向深部浸潤(rùn)的特性，因此局部應(yīng)用西羅莫司可能難以治療深層病變，停藥后病變也可能更易復(fù)發(fā)[53-54]。已有的報(bào)道顯示，西羅莫司可以明顯改善患者的臨床癥狀，同時(shí)使部分患者的病灶體積縮小，但并不能治愈LM[55]。西羅莫司雖無(wú)法取代血管內(nèi)硬化治療，但可用于復(fù)雜淋巴管畸形癥狀的控制和縮小病灶，為后續(xù)治療創(chuàng)造條件。

在復(fù)雜性淋巴管異常方面，Ricci等[56]指出西羅莫司可以穩(wěn)定甚至改善患者體征、癥狀和生活質(zhì)量。伴有胸腔積液、心包積液與骨骼病變的GLA與GSD患者的預(yù)后通常較差，但在西羅莫司治療期間所有骨骼受累患者的骨骼病變都沒(méi)有進(jìn)一步發(fā)展，并且超過(guò)半數(shù)的骨骼受累患者的骨骼相關(guān)功能障礙或臨床癥狀得到了改善。多數(shù)伴有胸腔積液的患者在接受治療后胸腔積液量發(fā)生消退甚至接近完全消失。1名反復(fù)發(fā)生胸腔積液的KLA患者在接受西羅莫司治療后其總體狀況明顯改善，皮膚病變縮小、凝血功能恢復(fù)正常，且胸腔積液在排空后保持穩(wěn)定[57]。Adams等[58]的前瞻性研究結(jié)果顯示，西羅莫司對(duì)復(fù)雜性淋巴管異?；颊哂休^好的療效，在治療12個(gè)月后經(jīng)過(guò)放射學(xué)評(píng)估、功能障礙評(píng)分和患者生活質(zhì)量量表測(cè)試，有100%(7/7)的GLA患者、50%(1/2)的GSD患者和86%(6/7)的KLA患者的病情有部分改善，其中1名GSD和1名KLA患者病情進(jìn)一步加重，并且全部的CCLA患者都無(wú)效。另一項(xiàng)前瞻性研究中，共20例LM患者(5例囊性LM、3例KLA、3例GLA、6例GSD和3例CCLA)經(jīng)口服西羅莫司治療后，減少了LM相關(guān)的淋巴組織體積并改善了患者的臨床癥狀和生活質(zhì)量。值得注意的是，在治療過(guò)程中1名GSD與1名CCLA患者在病程進(jìn)展后死亡[52]。更有研究發(fā)現(xiàn)，GLA與GSD小兒患者的胸膜與肺組織中活躍增殖的淋巴管數(shù)量明顯高于成人，這提示西羅莫司越早使用效果可能越好[59]。Adams等[60]推薦將口服西羅莫司用于治療GSD、GLA、KLA和CCLA。

2.3 混合性脈管畸形與PIK3CA 相關(guān)過(guò)度生長(zhǎng)綜合征群(PROS)

混合性脈管畸形定義為兩種或兩種以上的畸形出現(xiàn)在同一病灶中，由低流量脈管畸形組成的混合性脈管畸形，如淋巴管-靜脈畸形(LVM)。雖然不少研究提示口服西羅莫司治療混合脈管畸形有較好的效果[61]，且外用西羅莫司也可以明顯改善混合性脈管畸形的局部癥狀[62-63]，但樣本量普遍較少。由于目前的研究缺乏西羅莫司治療前后的組織病理與遺傳學(xué)信息對(duì)比，所以難以確定具體是哪種脈管畸形對(duì)西羅莫司治療有較好的反應(yīng)。

針對(duì)PROS，一項(xiàng)容納29例患者的前瞻性臨床研究表明，低劑量(血藥濃度在2～6 ng/mL)西羅莫司能夠輕微地減少患者的過(guò)度生長(zhǎng)，使病灶體積縮小達(dá)7.2%，同時(shí)部分伴有表皮淋巴濾泡的患者皮膚癥狀得以緩解，但患者的生活質(zhì)量改善不明顯。在其他病例報(bào)道中，Klippel-Trenaunay綜合征患者的疼痛、關(guān)節(jié)功能、凝血功能和生活質(zhì)量均有改善[64-65]。1例CLAPO綜合征患者頭頸部淋巴管畸形得到了改善，但是下唇的毛細(xì)血管畸形并無(wú)明顯變化[66]。西羅莫司對(duì)伴有淋巴管成分的PROS可能有更好的療效[60]。

2.4 西羅莫司治療的安全問(wèn)題

安全性是西羅莫司能否用于治療脈管畸形的主要考慮因素之一。西羅莫司是腎臟移植后常用的免疫抑制劑，患者需要長(zhǎng)期服藥但藥物不良反應(yīng)較多[67]。Freixo等[55]對(duì)現(xiàn)有的文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行了系統(tǒng)性總結(jié)。在脈管畸形的治療中，最常見(jiàn)的用藥方案是每日口服兩次0.8 mg/m2劑量的西羅莫司。最常見(jiàn)的血藥濃度是5～15 ng/mL(43.8%)或10～15 ng/mL(33.3%)。常見(jiàn)的副作用有口腔黏膜炎(31.9%)、血脂異常(16.5%)、白細(xì)胞減少癥(12.3%)、胃腸道癥狀(10.2%)、皮疹/濕疹(8.2%)和感染并發(fā)癥(5.5%)。在平均血藥濃度5～15 ng/mL的情況下，不良反應(yīng)的發(fā)生率約為33.3%[68]。多數(shù)不良反應(yīng)可以自行減退或在停藥后消失。因此，對(duì)于絕大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)，西羅莫司的治療是安全且可以耐受的[69]。曾有報(bào)道稱2名患有Kaposi樣血管內(nèi)皮瘤的嬰兒在使用全身性西羅莫司治療后伴發(fā)了致命的肺部感染[70]。在腎移植患者中，西羅莫司可以導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎，該并發(fā)癥雖罕見(jiàn)但后果極為嚴(yán)重[71]。孕婦不能服用西羅莫司，應(yīng)在停藥至少12周后方可嘗試受孕[72]。研究表明，西羅莫司可能造成生精功能受損[73]，并對(duì)兒童的生長(zhǎng)發(fā)育具有負(fù)面影響[74]。因此，在應(yīng)用西羅莫司的時(shí)候需要密切監(jiān)測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)并警惕罕見(jiàn)而嚴(yán)重的副作用發(fā)生。

3 Alpelisib治療靜脈/淋巴管畸形的有效性與安全性

Alpelisib是首個(gè)口服PI3Kα選擇性抑制劑，將其用于腫瘤的治療已進(jìn)入Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)。López Gutiérrez等[75]將Alpelisib用于西羅莫司治療無(wú)效的CLOVES綜合征患者，取得了良好的效果。Vento等[30]在體外實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步針對(duì)19例PROS患者進(jìn)行Alpelisib治療，所有患者的癥狀均有顯著緩解，血管瘤組織減少、器官功能改善、半側(cè)肥大減小、脊柱側(cè)彎得到改善。有3例患者出現(xiàn)口腔潰瘍后潰瘍自行消失；1例肥胖患者出現(xiàn)短暫性高血糖，在經(jīng)飲食控制后恢復(fù)。但該研究總體觀察期較短，Alpelisib的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)尚不明確。但這些研究提示Alpelisib有望成為PROS的一線靶向藥物。

雖然目前尚無(wú)有關(guān)靜脈/淋巴畸形患者口服Alpelisib的病例報(bào)告或臨床研究，但考慮到部分VM及大部分LM患者均有PIK3CA體細(xì)胞突變，Alpelisib可能是潛在的靶向治療藥物。

4 問(wèn)題與展望

復(fù)雜靜脈/淋巴管畸形病情嚴(yán)重，治療棘手，目前尚未對(duì)治療方法達(dá)成共識(shí)。隨著脈管畸形遺傳學(xué)研究的不斷深入，通過(guò)靶向藥物進(jìn)行精準(zhǔn)治療成為了這一疾病的重要突破方向。目前已經(jīng)發(fā)表的前瞻性臨床試驗(yàn)、回顧性研究和案例報(bào)道證明了靶向藥物西羅莫司治療脈管畸形的療效與安全性。但這些研究普遍存在樣本量較小、隨訪時(shí)間較短、缺乏遺傳學(xué)證據(jù)等問(wèn)題。在臨床實(shí)踐中，西羅莫司已被國(guó)內(nèi)外多個(gè)治療中心用于復(fù)雜脈管畸形和血管瘤的治療，但仍缺乏足夠的證據(jù)支持其成為一線治療的方法，還有許多問(wèn)題需要解決：①西羅莫司的停藥標(biāo)準(zhǔn)尚不明確，停藥后是否會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，有無(wú)必要維持治療都需要進(jìn)一步的研究；②西羅莫司的用藥適應(yīng)癥尚不明確。基因突變類型是否能夠預(yù)測(cè)西羅莫司的療效、哪些疾病真正適合用西羅莫司進(jìn)行治療，需要更多的大樣本臨床研究來(lái)進(jìn)一步闡釋。③西羅莫司長(zhǎng)期使用的安全性仍有待觀察。Alpelisib作為新興的PIK3CA抑制劑有望成為存在PIK3CA基因突變的脈管畸形的一線治療藥物，但目前的相關(guān)研究?jī)H局限于PROS，缺少關(guān)于淋巴/靜脈畸形的臨床與基礎(chǔ)研究。這也是未來(lái)值得關(guān)注的方向之一。