石冰心 武雷 黃德暉

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)是以視神經(jīng)和脊髓同時或相繼受累為主要表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病。近年來針對NMOSD的研究取得了許多重要進展，無論是2015年診斷標(biāo)準(zhǔn)的更新，還是髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白抗體(myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody，MOG-Ab)的發(fā)現(xiàn)，抑或新藥的研發(fā)等，均拓展了人們對該疾病譜的認(rèn)識?，F(xiàn)就近年來有關(guān)NMOSD領(lǐng)域研究的熱點及新進展進行綜述。

1 流行病學(xué)

不同種族、地區(qū)間NMOSD的發(fā)病率存在差異。流行病學(xué)研究顯示，非白種人的NMOSD發(fā)病率較高，以育齡期女性為主。在亞洲范圍內(nèi)，以東亞人群(中國人和日本人)患病率似乎更高，而在世界范圍內(nèi)黑種人患病率似乎最高。日本北部地區(qū)NMOSD的原始患病率為4.1/10萬，平均發(fā)病年齡為45.2歲，女性(86%)明顯多于男性[1]。多種族人群聚居的馬來西亞檳榔嶼地區(qū)其患病率為1.99/10萬，其中華裔人群患病率最高[2]。澳大利亞和新西蘭地區(qū)NMOSD的估計發(fā)病率為每年0.037/10萬，估計患病率為0.70/10萬[3]。Mori等[4]研究結(jié)果顯示，除馬提尼克島(10/10萬)，全球大多國家地區(qū)發(fā)病率約為5/10萬或更低，且與多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)不同的是，尚未發(fā)現(xiàn)NMOSD的患病率與緯度具有相關(guān)性。目前尚無確切的全球流行病學(xué)數(shù)據(jù)。

2 發(fā)病機制和病理生理改變

NMOSD的確切病因和發(fā)病機制尚不明確，目前認(rèn)為其是在遺傳易感基礎(chǔ)上，由環(huán)境因素作用下而影響自身免疫系統(tǒng)所致。

水通道蛋白抗體(AQP4-Ab)陽性患者病理生理機制已有較多闡述，其靶抗原為星形膠質(zhì)細胞；在AQP4-Ab陰性患者中，約20%患者可檢測到MOG-Ab，其靶抗原為少突膠質(zhì)細胞，兩者存在不同的病理生理基礎(chǔ)[5]。

對于合并腫瘤的NMOSD，既往多被認(rèn)為其是一種罕見病和一種常見病的共病，但近年來研究發(fā)現(xiàn)癌細胞可表達AQP4，兩者間可能存在直接的病理學(xué)聯(lián)系[6]。AQP4-Ab可能由抗腫瘤的免疫反應(yīng)產(chǎn)生，但不一定會出現(xiàn)NMOSD相關(guān)臨床表現(xiàn)，其發(fā)病需其他因素參與。

約30%的NMOSD患者在疾病首發(fā)或復(fù)發(fā)前經(jīng)歷過感染，感染可能是NMOSD自身免疫反應(yīng)的觸發(fā)因素，機制可能與分子模擬、AQP4的免疫耐受性被打破或全身細胞因子反應(yīng)引起免疫紊亂有關(guān)[7]。

雖然典型的病例呈散發(fā)性，但也有報道顯示約3%左右為家族型[8]，且不同種族間發(fā)病率存在差異，提示NMOSD發(fā)病與基因多態(tài)性有關(guān)。隨著研究的深入，越來越多的基因被發(fā)現(xiàn)對NMOSD的發(fā)病具有保護或易感作用，但兩者間確切的關(guān)系仍需進一步驗證。

維生素D對細胞因子的產(chǎn)生、免疫細胞的發(fā)育和分化以及抗體的產(chǎn)生均有調(diào)節(jié)作用，其水平降低與NMOSD的疾病活動有關(guān)，可能參與了NMOSD的發(fā)病過程[9]。腸道菌群結(jié)構(gòu)的改變也被認(rèn)為是誘發(fā)NMOSD的可能環(huán)境因素之一[10]。此外，飲食習(xí)慣、生活方式、頭部外傷史和流產(chǎn)等亦與NMOSD的發(fā)生存在相關(guān)性[11]。

3 臨床和影像學(xué)特征

光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)檢查發(fā)現(xiàn)，AQP4-Ab陽性者“未受影響的眼睛”也可存在中心凹厚度變薄[12]，提示中央凹富含表達AQP4的Müller細胞或視網(wǎng)膜星形膠質(zhì)細胞已出現(xiàn)了自身免疫炎癥性損害。另外，彌散張量成像亦也觀察到臨床“未發(fā)生過視神經(jīng)炎(optic neuritis，ON)”患者的眼睛亦存在視網(wǎng)膜內(nèi)部結(jié)構(gòu)和視覺通路的損傷[13]。

NMOSD患者脊髓炎多為長節(jié)段，軸位上病灶易累及中央管，頸、胸髓多見；也可表現(xiàn)為短節(jié)段，在AQP4-Ab陽性者中，首發(fā)表現(xiàn)為短節(jié)段脊髓炎的比例甚至高達14%[14]。少見臨床和影像表現(xiàn)還包括脊髓空洞樣表現(xiàn)、周圍神經(jīng)損害表現(xiàn)、自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(心血管系統(tǒng)、頸髓病變導(dǎo)致Horner綜合征等)以及高頸髓病變導(dǎo)致的頸源性頭痛、瘙癢等。有研究認(rèn)為，合并結(jié)締組織病者的脊髓病灶節(jié)段一般更長[15]。

以極后區(qū)綜合征起病者常被誤診為消化系統(tǒng)疾病。頑固性咳嗽可能是延髓背側(cè)受累的少見表現(xiàn)。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的組織器官也可表達AQP4并出現(xiàn)相應(yīng)損害，如肌肉[16]、腎臟[17]、肺[18]等，但可能由于補體調(diào)節(jié)因子對外周的保護作用[19]，NMOSD仍以中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累為主。

NMOSD易合并其他自身免疫性疾病[20]，近年來報道的少見共病包括可逆性后部白質(zhì)腦病、特發(fā)性肥厚性硬腦膜炎、皮肌炎、重癥肌無力等。

功能影像技術(shù)如彌散張量成像、髓鞘水成像、腦多頻磁共振彈性成像等有助于發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)區(qū)域的隱性損害和組織變性[21]、評估皮質(zhì)脊髓束完整性等[22]。還有關(guān)于皮層厚度與認(rèn)知損害關(guān)系、病灶區(qū)域髓鞘含水量、皮質(zhì)脊髓束髓鞘水分改變[22]、鐵穩(wěn)態(tài)[23]等方面的研究。

4 MOG-Ab相關(guān)疾病

MOG-Ab相關(guān)疾病研究是近年來熱點之一。AQP4-Ab陰性NMOSD患者中約近1/3存在MOG-Ab，后者中有少部分同時合并N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)抗體陽性。關(guān)于MOG-Ab陽性疾病的分類，部分學(xué)者認(rèn)為其是NMOSD的亞型。但由于二者免疫病理不同，臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征及預(yù)后均有一定差異，越來越多的學(xué)者認(rèn)為它們是不同的疾病實體，將其稱為MOG-Ab相關(guān)疾病(MOG-antibody-associated disease)。

總體來說，與AQP4-Ab陽性者相比，MOG-Ab相關(guān)疾病發(fā)病更早(前者平均發(fā)病年齡約為40歲，后者約為30歲)[5]，女性構(gòu)成比例較低〔前者女∶男約為(3～10)∶1，后者約為2.8∶1〕，44%～83%者呈復(fù)發(fā)緩解病程，總體復(fù)發(fā)風(fēng)險較AQP4-Ab陽性者低，約50%～80%的患者遺留殘疾。此外，與AQP4-Ab陽性患者相比，只有約9%的MOG-Ab陽性者存在相關(guān)共病，而前者此比例約占1/3。

ON是MOG-Ab相關(guān)疾病最常見的表型，且ON發(fā)生率或同時發(fā)生雙側(cè)ON的比例均較AQP4-Ab陽性者高，炎癥好發(fā)于視神經(jīng)前段，視交叉和視束通常保留，視神經(jīng)嚴(yán)重腫脹和扭曲，70%～80%可見眶內(nèi)神經(jīng)鞘膜和脂肪組織強化。AQP4-ON雖然也多見縱向廣泛受累，但視神經(jīng)后段受累更多見，腫脹較輕且很少扭轉(zhuǎn)。

約50%的MOG-Ab相關(guān)疾病患者存在脊髓病灶，多為長節(jié)段，腰骶髓病變是其相對特異的表現(xiàn)，而AQP4相關(guān)脊髓炎病灶以頸、胸段居多。

約45%的MOG-Ab相關(guān)疾病患者發(fā)病時顱腦存在病灶[5]，且隨病程進展這一比例會增加。大多發(fā)病時為雙側(cè)病灶，1/3有幕下病灶(主要位于腦干)。與AQP4-Ab陽性者相比，MOG-Ab陽性者丘腦和腦橋病灶更多見，極后區(qū)病灶較少見，顱內(nèi)病灶多呈斑片彌漫分布，較大者可表現(xiàn)為假瘤樣病灶，且易累及灰質(zhì)[24]，甚至可有軟腦膜強化。動物實驗表明，通過給予經(jīng)MOG免疫的大鼠皮質(zhì)注射促炎細胞因子，可誘導(dǎo)大鼠發(fā)生廣泛的皮質(zhì)脫髓鞘[25]。盡管確切機制尚不清楚，但伴和不伴癲癇的腦病被認(rèn)為是MOG-Ab相關(guān)疾病較常見的表現(xiàn)[26]。部分患者以頭痛、發(fā)熱、腦膜刺激征起病，初期易被誤診而延誤治療。目前大多研究認(rèn)為這種無菌性腦膜炎表現(xiàn)可能是該疾病譜中的一種特殊表型[27]。

MOG-Ab相關(guān)疾病患者的視力及運動功能預(yù)后一般較AQP4-Ab陽性者好[28]，患者對糖皮質(zhì)激素(后文簡稱“激素”)的使用和戒斷敏感，部分患者減量過程中出現(xiàn)病情加重，激素減量過程宜緩，有復(fù)發(fā)傾向者建議小劑量激素維持或加用其他免疫抑制藥物。但有研究發(fā)現(xiàn)，部分接受利妥昔單抗(rituximab，RTX)治療的MOG-Ab相關(guān)疾病患者在B細胞有效耗竭狀態(tài)下仍有復(fù)發(fā)，提示其存在非B細胞依賴的病理基礎(chǔ)。

5 診斷

2015年更新的診斷標(biāo)準(zhǔn)中取消了對NMO的單獨定義，統(tǒng)一命名為NMOSD。對于抗體陽性者，有六大主征之一即可診斷；對于抗體陰性或未檢測者，需具備2個主征(其中必須要有三核心主征之一)，并同時滿足附加MRI條件。Hamid等[29]研究顯示，2015年標(biāo)準(zhǔn)將NMOSD的診斷率提高了76%，其中AQP4-Ab陽性組提高了62%，AQP4-Ab陰性組提高了14%。Hyun等[30]對252例符合2015年診斷標(biāo)準(zhǔn)的NMOSD患者研究發(fā)現(xiàn)，僅136 (54%) 例滿足2006年診斷標(biāo)準(zhǔn)。新標(biāo)準(zhǔn)允許更多抗體陰性者被納入診斷，而抗體陰性患者中(部分MOG-Ab陽性)男性比例較抗體陽性組高，故新標(biāo)準(zhǔn)可能會對NMOSD男女患病比例產(chǎn)生一定影響。

6 治療

激素沖擊、免疫球蛋白、血漿置換仍是NMOSD急性期治療的選擇。臨床研究顯示，RTX在預(yù)防復(fù)發(fā)方面具有優(yōu)勢，甚至在復(fù)雜難治性及NMOSD與MS不能很好區(qū)分者中亦顯示出確切效果。RTX輸注后幾周內(nèi)的疾病活動可能與B細胞活化因子和自身抗體水平的暫時增加有關(guān)。其不良反應(yīng)包括輸注過程中的不良反應(yīng)和后期可能發(fā)生的間質(zhì)性肺病等。建議監(jiān)測B細胞比例來指導(dǎo)給藥和重復(fù)給藥[31]。此外，已有針對發(fā)病機制中不同環(huán)節(jié)的新藥被批準(zhǔn)進入臨床或試驗階段[32]，如C5補體抑制劑(eculizumab)、白細胞介素-6受體阻滯劑(SA237，tocilizumab)、抗CD19B細胞耗竭劑(inebelizumab)等；還有一些靶點治療藥物，如CD59、葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78、水通道蛋白、Th17細胞等正處于研究階段。

7 特殊人群的NMOSD

7.1 兒童型NMOSD可發(fā)生于任何年齡，約4%在兒童時期起病，有限的研究結(jié)果顯示[33]，兒童型亦以非白色人種更多，AQP4-Ab陽性率約65%，抗體陽性與陰性患者在人口統(tǒng)計學(xué)、臨床及實驗室特征方面無統(tǒng)計學(xué)差異。兒童型中MOG-Ab陽性率較高(約20%)，發(fā)病年齡呈雙峰分布，發(fā)病年齡較小者(4～8歲)腦病發(fā)生率高，小腦腳病灶發(fā)生多，極后區(qū)綜合征較少，可能具有一定特異性；發(fā)病年齡較大者(13～18歲)ON發(fā)生率高。MOG-Ab陽性兒童復(fù)發(fā)間隔相對較長，預(yù)后相對較好。目前缺乏基于臨床試驗證據(jù)的兒童用藥指南，可選擇的藥物包括激素、免疫球蛋白、血漿置換、硫唑嘌呤、RTX等[34]。

7.2 晚發(fā)型晚發(fā)(首發(fā)年齡≥50歲)NMOSD并不少見，占30%左右，還有部分極晚發(fā)病例的報道。晚發(fā)者脊髓受累比例較高，發(fā)病年齡與擴展殘疾狀態(tài)量表評分(EDSS)間存在正相關(guān)，視神經(jīng)和顱內(nèi)病變較少，提示可能存在基于年齡的解剖易感性[35]。還有研究認(rèn)為，晚發(fā)型患者臨床表現(xiàn)與早發(fā)者類似，但預(yù)后一般較早發(fā)者差，尤其在AQP4-Ab陽性或AQP4-Ab與MOG-Ab均陰性時[36]。

7.3 妊娠患者NMOSD對妊娠影響的研究結(jié)果并不一致，大多研究認(rèn)為NMOSD不增加死胎或流產(chǎn)風(fēng)險[37]，但也有研究認(rèn)為妊娠會增加流產(chǎn)、先兆子癇風(fēng)險，尤其是在抗體陽性者，且高活動期受孕風(fēng)險更高[38]，其機制可能是AQP4-Ab可通過與胎盤AQP4結(jié)合，激活補體和引起炎性細胞浸潤進而導(dǎo)致流產(chǎn)。因此建議病情平穩(wěn)半年以上再考慮妊娠。AQP4-IgG在妊娠中晚期可穿過胎盤屏障進入胎兒體內(nèi)，但目前尚未發(fā)現(xiàn)這些孩子出現(xiàn)NMOSD的臨床征象，且抗體在1～3月齡時可自動轉(zhuǎn)陰，與IgG半衰期相符。

有關(guān)圍產(chǎn)期發(fā)病率，一般認(rèn)為產(chǎn)后3個月內(nèi)可增加復(fù)發(fā)風(fēng)險，而針對妊娠期間復(fù)發(fā)率的報道結(jié)果尚不一致。妊娠期維持合理有效的免疫抑制治療有利于控制疾病活動。激素、免疫球蛋白、血漿置換被認(rèn)為相對安全。針對免疫抑制劑的療效，研究證據(jù)相對較多的是硫唑嘌呤，對于妊娠期復(fù)發(fā)風(fēng)險高的患者獲益可能大于風(fēng)險。越來越多的臨床個案報道妊娠期患者使用RTX治療可獲得良好妊娠和新生兒結(jié)局[39]。

生產(chǎn)方式、麻醉方式、喂養(yǎng)方式不影響疾病病程[40]，服用非氟化激素者進行母乳喂養(yǎng)相對安全，尚未檢索到有關(guān)嬰兒不良事件的報道，建議在服藥1～4 h后哺乳。服用嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤、米托蒽醌的患者應(yīng)避免母乳喂養(yǎng)，關(guān)于使用硫唑嘌呤、單克隆抗體母親的母乳喂養(yǎng)是否安全，目前尚無定論。

綜上所述，盡管目前有關(guān)NMOSD在全球流行病學(xué)和確切發(fā)病機制等方面尚不十分明確，但隨著對其在臨床、影像學(xué)以及MOG-Ab相關(guān)病和特殊人群等方面研究的不斷深入，使人們對NMOSD的認(rèn)識不斷清晰；此外，新靶點治療藥物研究的不斷開展，將會對其治療帶來新的希望。