萬亞會 薛蓉

隨著生活節(jié)奏的加快和社會壓力的增大，睡眠障礙人群日益增多，睡眠障礙成為威脅公眾健康的突出問題。慢性睡眠障礙在腦血管疾病、原發(fā)性高血壓、糖尿病、腸易激惹綜合征、哮喘等多種疾病的發(fā)生中起重要作用。因此，睡眠障礙應(yīng)受到臨床醫(yī)師和公眾的重視。

睡眠與免疫之間關(guān)系密切，微生物感染刺激免疫系統(tǒng)引發(fā)炎性反應(yīng)，在炎性反應(yīng)時期機體感到疲憊，增加睡眠欲望，良好的睡眠有助于反饋到免疫系統(tǒng)，以促進宿主防御而減輕機體的炎性反應(yīng)。睡眠影響免疫系統(tǒng)的各個成分，包括淋巴細胞、自然殺傷細胞(NK細胞)、免疫球蛋白、細胞因子等，當睡眠時間和睡眠質(zhì)量受到干擾，免疫系統(tǒng)的成分會發(fā)生變化，增加炎性反應(yīng)。長期睡眠障礙可引起慢性、全身性的炎性反應(yīng)，導(dǎo)致與炎性反應(yīng)相關(guān)的疾病的發(fā)生，如心腦血管疾病、阿爾茨海默病、帕金森病、神經(jīng)免疫性疾病等。

1 睡眠與免疫

睡眠對人類至關(guān)重要，充足的睡眠具有清除代謝產(chǎn)物和氧自由基、增強免疫功能、鞏固記憶、保護神經(jīng)系統(tǒng)等作用。睡眠主要分為非快速眼動期睡眠(non rapid eye movement sleep，NREM)和快速眼動期睡眠(rapid eye movement sleep，REM)。NREM睡眠分為N1、N2、N3期睡眠，其中N3期睡眠又稱為慢波睡眠(slow wave sleep，SWS)，SWS期時大腦對外界的反應(yīng)不敏感，是身體修復(fù)極為關(guān)鍵的階段。此期，腦垂體會釋放生長激素，刺激機體組織生長和肌肉修復(fù)，同時免疫系統(tǒng)亦在此階段得到修復(fù)。睡眠的不同階段對炎性細胞因子活性的夜間變化有不同的調(diào)節(jié)作用，數(shù)據(jù)顯示炎性細胞因子水平主要于夜間的SWS期達到高峰。睡眠障礙或睡眠剝奪可引起睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，引起SWS丟失和REM睡眠時間延長，使炎性細胞因子達峰時間發(fā)生改變，從而加重機體炎性反應(yīng)[1]。

近年來研究發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪可導(dǎo)致外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生免疫炎性反應(yīng)。臨床研究結(jié)果顯示，睡眠不足影響人體中樞及外周的炎性因子表達，5晚的睡眠限制可使血循環(huán)中促炎因子白細胞介素1β(IL-1β)、IL-6、IL-17水平增加，并在睡眠恢復(fù)2晚后仍持續(xù)高水平[2]。動物實驗研究顯示，睡眠剝奪可造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生炎性改變，24 h完全睡眠剝奪后大鼠海馬IL-1β和腫瘤壞死因子α(TNF-α)表達水平增加，前額皮質(zhì)IL-1β和IL-6表達水平升高[3]；睡眠剝奪后下丘腦中白細胞介素家族如IL-1、IL-18、IL-11、IL-5和IL-17等基因表達亦增加，72 h的睡眠剝奪可導(dǎo)致大鼠外周血IL-17表達水平升高[4]。

許多免疫功能的維持依賴晝夜節(jié)律和規(guī)律的睡眠。睡眠可影響免疫系統(tǒng)的各個成分，睡眠障礙可引起免疫細胞數(shù)量和功能的變化，尤其是T淋巴細胞。一項針對健康成年男性志愿者的研究顯示，急性完全睡眠剝奪2晚后中性粒細胞和CD4+T細胞的數(shù)量增加，睡眠恢復(fù)3晚后，CD4+細胞比例仍然未恢復(fù)到基礎(chǔ)水平，但也有研究報道睡眠剝奪后脾臟中淋巴細胞顯著減少[5]。赫爾辛基大學(xué)一項給予一組年輕男性持續(xù)1周、每晚限制睡眠4 h的研究發(fā)現(xiàn)，與每晚睡8 h的其他男性比較，1周的睡眠限制可激活免疫系統(tǒng)，上調(diào)多種基因通路和基因轉(zhuǎn)錄，激活B細胞、T細胞、NK細胞，并促進炎性細胞因子IL-8、Toll樣受體4(TLR4)、核因子κB(NF-κB)的釋放[6]。多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，NK細胞作為一種淋巴樣細胞，其與交感神經(jīng)活性密切相關(guān)。睡眠剝奪或失眠引起交感神經(jīng)活動增加時，NK細胞的數(shù)目和活性降低，白細胞的吞噬能力亦降低，而于睡眠恢復(fù)后回升至基礎(chǔ)水平。NK細胞的改變與睡眠剝奪時間呈反比，睡眠剝奪使NK細胞的數(shù)量及活性降低，使機體免疫力下降，但亦有研究認為睡眠剝奪后NK細胞數(shù)量及活性增加[1，7]。睡眠剝奪與免疫細胞、免疫細胞因子的確切關(guān)系尚需進一步研究。

2 睡眠與免疫的相互調(diào)節(jié)

睡眠可調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)和交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system，SNS)，同時亦可調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。HPA的活動受晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)。SWS睡眠期是24 h內(nèi)HPA活動最弱的時段。REM睡眠期，尤其接近覺醒時，HPA的活動最活躍。在SWS睡眠期，低水平的皮質(zhì)醇可促進抗病毒免疫反應(yīng)，當血中皮質(zhì)醇與糖皮質(zhì)激素受體的結(jié)合被阻斷時，CD4和CD8 T細胞分泌的IFN-γ、IL-2和TNF-α增加。長期睡眠障礙，會引起HPA的持續(xù)活化，引起免疫細胞糖皮質(zhì)激素抵抗[8]。

SNS活動在睡眠期間明顯減弱，而副交感神經(jīng)活動逐漸增強。睡眠剝奪時，SNS活動整夜增強。失眠患者的交感神經(jīng)活性增加，血循環(huán)中去甲腎上腺素和腎上腺素水平增加，當睡眠時間短與睡眠結(jié)構(gòu)紊亂同時出現(xiàn)時則更明顯，可能也與炎性反應(yīng)生物標志物的增加有關(guān)。去甲腎上腺素通過β-腎上腺素能受體而引起NF-κB的激活和炎性反應(yīng)基因的表達，進而促進體內(nèi)產(chǎn)生炎性細胞因子和全身炎性反應(yīng)。睡眠剝奪或失眠引起交感神經(jīng)活性增加時，NK細胞活性降低，抗感染和免疫調(diào)節(jié)作用將會下降[1，9]。

外周產(chǎn)生的促炎信號可以與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相互作用，改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動及調(diào)節(jié)睡眠的過程。細胞因子，如IL-1和病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)等可作用于迷走神經(jīng)，迷走神經(jīng)投射到多個參與睡眠調(diào)節(jié)的大腦區(qū)域，包括孤束核、延髓腹外側(cè)核、下丘腦室旁核和視上核以及杏仁核。這些核團均與睡眠的發(fā)生及調(diào)節(jié)密切相關(guān)。免疫細胞如單核細胞發(fā)生活化時，通過與大腦的脈管系統(tǒng)及其他脈管系統(tǒng)相連。外周炎性信號刺激小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生單核/巨噬細胞趨化因子2(CCL2)吸引單核細胞轉(zhuǎn)移至大腦，同時細胞因子刺激星形膠質(zhì)細胞亦可以產(chǎn)生CCL2，進而吸引免疫細胞轉(zhuǎn)移至大腦，這是免疫調(diào)控睡眠的細胞機制[9]。

3 睡眠障礙與神經(jīng)免疫性疾病

3.1 多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)MS是一種免疫介導(dǎo)的疾病，其癥狀包括肢體無力或麻木、共濟失調(diào)、視力下降等，疲勞也是MS的特點之一。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)睡眠障礙更常出現(xiàn)于MS患者。加州大學(xué)一項大型、基于人群的研究發(fā)現(xiàn)超出70%的患者存在1種或多種睡眠障礙，約52%的患者晚上入睡需花費1.5 h，近25%的受訪者伴有中度失眠。因此睡眠問題可能是MS患者普遍存在的隱性癥狀。另有研究表明，發(fā)生急性惡化的MS患者中有87.5%有睡眠障礙，未發(fā)生急性惡化MS患者發(fā)生睡眠障礙者占50%。長期睡眠障礙導(dǎo)致炎性紊亂，可能是急性MS惡化的誘因，進而影響MS的疾病進展[10]。

3.2 視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)部分水通道蛋白4(AQP4)抗體陽性、累及下丘腦的NMOSD患者可伴發(fā)作性睡病、過度嗜睡，這與AQP4抗原在下丘腦食欲素神經(jīng)元表面高表達有關(guān)。NMOSD患者還可出現(xiàn)睡眠質(zhì)量下降并伴有睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，總睡眠時間減少，入睡后覺醒時間增多，N1、N2期睡眠增多，N3期睡眠減少，REM睡眠增多等情況，這可能與NMOSD幕下病灶有關(guān)[11]。

3.3 重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)MG是一類由抗體介導(dǎo)、細胞免疫依賴、補體參與的獲得性自身免疫性疾病。MG患者常合并睡眠呼吸障礙(sleep-disordered breathing，SDB)，研究認為40%～60%穩(wěn)定期的MG患者存在SDB，睡眠過程中，潮氣量和呼吸頻率下降，咽部擴張肌活動減少，呼吸中樞化學(xué)敏感度下降，同時延髓上神經(jīng)輸入到延髓呼吸模式產(chǎn)生器的沖動缺失，這是MG患者易出現(xiàn)SDB的可能機制。MG患者發(fā)生SDB后，一方面導(dǎo)致睡眠片段化、睡眠質(zhì)量差，另一方面可引起晨起肌無力的出現(xiàn)，影響藥物治療效果。由于MG患者SDB進程相對緩慢，臨床不易引起重視，從而導(dǎo)致因呼吸衰竭所致的MG病死率增加[12]。

3.4 其他許多自身免疫性腦炎，包括抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)抗體腦炎、抗LGI-1抗體腦炎、抗Ma2抗體腦炎、抗IgLON5抗體腦病等，均能引起睡眠障礙或以睡眠改變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，主要表現(xiàn)為失眠、REM期行為障礙、嗜睡等。病因機制尚不明確，可能與病變累及睡眠調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)有關(guān)，或睡眠障礙本身就是疾病的主要臨床表現(xiàn)[13-15]。

總之，睡眠與免疫密切相關(guān)，正常睡眠可以讓機體在晚間分泌抗炎性因子，對于抗感染等都有重要意義。長期睡眠障礙或睡眠剝奪，會引起炎性反應(yīng)和免疫功能的紊亂，引起心血管疾病、內(nèi)分泌疾病、腫瘤、卒中、抑郁等心身疾病，甚至認知功能下降，加快老年癡呆等；同時睡眠障礙能誘發(fā)神經(jīng)免疫性疾病癥狀的惡化和疾病進展。良好的睡眠有利于提高免疫力，減少炎性反應(yīng)，降低機體炎癥性疾病的發(fā)生率。睡眠障礙的改善可能有利于軀體疾病的恢復(fù)，臨床治療軀體疾病的同時，關(guān)注睡眠障礙的評估與干預(yù)，可促進全民身心健康。