齊彩云， 劉疏影綜述， 許二赫審校

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種進行性的神經(jīng)退行性疾病，具有一定的核心臨床特征即運動遲緩、肌強直、非對稱起病、靜止性震顫，以及嗅覺減退、自主神經(jīng)功能障礙、睡眠障礙、情緒異常等各種非運動癥狀。PD的不同亞型的識別可以幫助了解潛在疾病機制、預測預后并最終制定個體化的治療方案。最早的PD亞型是通過臨床運動數(shù)據(jù)產(chǎn)生的，主要根據(jù)是否存在震顫分為震顫為主型(tremor dominant，TD)和非震顫為主型(non- tremor dominant，nTD)[1]。目前主要根據(jù)統(tǒng)一帕金森病評定量表(the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale，UPDRS)或新版國際運動障礙學會統(tǒng)一帕金森病評定量表(Movement disorder society-sponsored revision of the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale，MDS-UPDRS)使用平均震顫評分及平均PIGD評分的比值定義PD運動亞型(UPDRS：比值≥1.5時，判定為TD型，比值≤1時，判定為姿勢不穩(wěn)步態(tài)障礙型(postural instability and gait disorder，PIGD-PD)[2]；MDS-UPDRS：比值≥1.15的患者歸為TD亞型，比值≤0.90的患者歸為PIGD亞型[3]；位于上述比值之間者則為不確定型(indeterminate，I)[2，3])。

臨床多項研究發(fā)現(xiàn)PD不同運動亞型在運動及非運動癥狀的嚴重程度及發(fā)展速度上均存在顯著差異。Aleksovski1等[4]進行為期4 y的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，與TD-PD組相比，PIGD-PD組在基線時具有更嚴重的運動癥狀，且在隨訪期間表現(xiàn)為更迅速的認知功能障礙(尤其是執(zhí)行功能[5])進展，更易出現(xiàn)頻繁的幻覺及多巴胺功能失調(diào)綜合征中的精神癥狀，且出現(xiàn)異動癥的時間更早，提示在發(fā)病時PIGD-PD患者皮質(zhì)及皮質(zhì)下受累可能更為嚴重。同時，多項探討不同運動亞型非運動癥狀差異的研究表明，與TD-PD組相比，PIGD-PD組存在更為嚴重的睡眠障礙，疲勞癥狀和尿路癥狀[6]，更多出現(xiàn)抑郁、淡漠癥狀[7]，表現(xiàn)出更差的生活質(zhì)量[8～10]，且較高的NMS負擔與PIGD評分之間與存在顯著相關性[11]；而TD-PD患者則表現(xiàn)為較良性的病程和較慢的疾病進展速度[12]。Poletti等[13]使用多倫多述情障礙量表評估還發(fā)現(xiàn)PIGD-PD患者述情功能障礙更為明顯。RBD是PD的常見癥狀，Kumru等[14]發(fā)現(xiàn)伴有RBD的PD患者多為nTD亞型，且PD的臨床嚴重程度(UPDRS和Hoehn-Yahr)與臨床RBD的嚴重程度在nTD亞型中存在相關性[15]。

除了臨床癥狀的差異，不同運動亞型患者的首選治療藥物亦不盡相同，對治療的反應也存在差異。目前尚未發(fā)現(xiàn)PD治療中有效、公認的神經(jīng)保護藥物，多巴胺能替代治療仍是PD治療的主線。TD型患者的起始治療一般不宜選美多芭、息寧，一方面難以抑制震顫、效果不好，另一方面遠期副作用多；從平衡療效和風險的角度，選擇羅匹尼羅、普拉克索等多巴胺受體激動劑作為起始治療藥物比較好，這類藥物對震顫有中等程度的療效，還有望推遲運動并發(fā)癥；而PIGD型/AR型患者早期治療可以選擇的種類較多，金剛烷胺、以雷沙吉蘭為代表的B型單胺氧化酶抑制劑都是首選藥物，中度的強直-少動型帕金森病，可以添加復方多巴治療[16]。經(jīng)過多年甚至數(shù)十年的PD進展，多巴胺能治療的有效性和耐受性下降。深部腦刺激(DBS)是一種越來越多的晚期PD患者可用的治療方案，Maya Katz等[17]進行一項大型隨機對照試驗數(shù)據(jù)的事后分析評估PD運動亞型對兩個刺激目標的反應是否不同，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論刺激目標是什么，與I-PD和TD-PD組相比，PIGD-PD組UPDRS-III評分的總體改善平均值均較低，即PIGD-PD從DBS中的獲益明顯少于TD-PD患者，提示PD運動亞型是預測DBS效果的重要因素。一項研究[18]評估強化康復治療的效果，發(fā)現(xiàn)兩組患者在運動癥狀上均相同的改善，提示強化康復治療對改善兩組患者的運動能力均有效。隨著對帕金森病認識的不斷深入，運動分型方法得到了影像學、化學生物標記物、病理生理、病因等研究的支持。本文主要回顧總結(jié)不同運動亞型帕金森病在影像學方面的研究進展。

1 PET/SPECT

腦的結(jié)構(gòu)及功能影像學檢查是帕金森病及相關運動障礙性疾病診斷及鑒別診斷不可或缺的一部分，使用單光子發(fā)射計算機斷層顯像(single-photon emission computed tomography，SPECT)或正電子發(fā)射計算機斷層顯像(positron emission tomography，PET)測量紋狀體多巴胺轉(zhuǎn)運體(dopamine transporter，DAT)的密度，從而可評估突觸前多巴胺能系統(tǒng)；同時，非多巴胺能顯像技術也逐漸出現(xiàn)并取得了一定進展。

一項SPECT研究[19]發(fā)現(xiàn)與AR-PD組相比，TD-PD組同側(cè)紋狀體及尾狀核可反應多巴胺轉(zhuǎn)運體密度的123I-FP-CIT(iodine 123 fluoropropyl carbomethoxy-3-β-(4-iodophenyltropane)) 攝取值分別較AR-PD組分別低12%及24%。同樣，Eggers等[20]對得到的圖像進行可視性分析后，發(fā)現(xiàn)不同運動亞型間存在不同的多巴胺攝取模式，AR-PD患者紋狀體形狀呈“蛋形”，與Jellinger等[21]提出的AR型患者背側(cè)殼核多巴胺能投射減少的病理模型相符；TD-PD患者紋狀體呈“鷹翅形”，與TD型患者尾狀核和殼核外側(cè)明顯的多巴胺缺失(這種缺失通過縮小紋狀體來表達)相符[21]。上述發(fā)現(xiàn)提示黑質(zhì)紋狀體區(qū)多巴胺能通路的廣泛變性可能是帕金森病靜止性震顫發(fā)展的必要條件。

Song等[22]發(fā)現(xiàn)在相同的疾病早期階段，TD-PD及nTD-PD兩組患者的紋狀體FP-CIT攝取沒有顯著差異。而其他多項研究均發(fā)現(xiàn)與TD-PD組相比，AR-PD組對側(cè)殼核FP-CIT的攝取較低，且與強直、運動減少的嚴重程度相關而與震顫無關[23～25]。一項大樣本研究[26]發(fā)現(xiàn)TD-PD患者尾狀核平均FP-CIT攝取值及左側(cè)尾狀核攝取均高于nTD-PD患者，且震顫與前、后殼核的DAT攝取之間無明顯相關性。上述發(fā)現(xiàn)提示運動亞型與PD中尾狀核多巴胺缺失的程度相關，TD-PD患者的多巴胺功能相對保留較多；紋狀體FP-CIT攝取與震顫癥狀間缺少相關性則提示除黑質(zhì)紋狀體多巴胺能系統(tǒng)外，其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)可能參與了PD震顫的產(chǎn)生。既往研究發(fā)現(xiàn)丘腦血清素的丟失與靜止性震顫的發(fā)生有相關性，Caretti等[27]針對23例PD患者的研究發(fā)現(xiàn)TD-PD組丘腦平均[123I]β-CIT(主要反映5-HTT結(jié)合)結(jié)合率較nTD-PD組低19%，且與UPDRS中的震顫得分相關而與運動遲緩、強直癥狀得分不相關，故TD型不僅受多巴胺能的影響，血清素也發(fā)揮著作用；Doder等[28]使用5-HT1A受體PET檢查發(fā)現(xiàn)PD患者中腦中縫核5-HT1A受體密度較對照組平均下降了27%，且與震顫評分相關，而與強直和運動遲緩無關，進一步支持血清素在PD患者震顫癥狀發(fā)生或發(fā)展中的作用。Qamhawi等[29]亦得出了相同的結(jié)論。

2 MRI

磁共振成像(MRI)是一種無創(chuàng)、無輻射的影像檢測技術，現(xiàn)有MRI序列可檢測PD患者腦區(qū)鐵沉積、白質(zhì)纖維走形、神經(jīng)黑色素含量以及結(jié)構(gòu)和功能連接等，從而多方面了解PD運動亞型之間的異質(zhì)性，是PD運動亞型研究的重要手段[30]。

2.1 結(jié)構(gòu)磁共振

帕金森病(PD)是一種常見的伴有灰質(zhì)萎縮的神經(jīng)退行性疾病。關于不同運動亞型PD灰質(zhì)變化的研究很多。Ma等[31]采用基于體素的形態(tài)測量(VBM)技術，研究不同運動亞型帕金森病患者小腦形態(tài)特征的變化，但未發(fā)現(xiàn)PDT、PDAR及對照組小腦體積的差異。而Piccinin等[32]則發(fā)現(xiàn)，與AR-PD組相比，TD-PD組小腦左小葉VIIIa灰質(zhì)體積減少，且不同小腦區(qū)域分別與疾病持續(xù)時間存在正相關(小腦右葉Ⅰ-Ⅳ)和負相關(CrusⅠ)，而AR-PD組未見小腦改變，這一發(fā)現(xiàn)支持小腦在PD靜止性震顫發(fā)生中的作用。Zhang等[33]使用靜息態(tài)功能磁共振成像(rs-MRI)對TD-PD、AR-PD患者的研究表明，基于隨機生成的功能性腦網(wǎng)絡中區(qū)域局部效率的表現(xiàn)優(yōu)于全局效率，而全局效率表現(xiàn)又取決于是否包含小腦區(qū)域，再次提示小腦在不同PD亞型的病理中發(fā)揮重要作用。

Rosenberg-Katz等[34]發(fā)現(xiàn)，PIGD-PD組在涉及運動、認知、邊緣系統(tǒng)及聯(lián)絡性功能區(qū)域的灰質(zhì)(grey matter，GM)體積減少，且PIGD癥狀越嚴重，輔助運動前區(qū)及主要運動區(qū)域的GM體積越低；他們進行的另一項VBM研究[35]發(fā)現(xiàn)PIGD-PD組杏仁核和蒼白球的灰質(zhì)體積顯著降低，且蒼白球變性與PIGD評分升高(較差)存在相關性；同時，PIGD-PD組殼核體積與凍結(jié)步態(tài)相關(殼核體積越小、步態(tài)評分越高)。上述發(fā)現(xiàn)提示PIGD癥狀與運動相關區(qū)域的GM萎縮和功能連接性下降顯著相關。一項研究[36]納入18例有輕度認知障礙(PD-MCI)的新發(fā)PD患者(9例TD型，9例PIGD型)及18例健康對照組，使用FreeSurfer測量皮質(zhì)厚度、皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對照組相比，PD-MCI PIGD亞型顯示右側(cè)頂下小葉(BA 40)區(qū)域皮質(zhì)變薄，而PD-MCI PIGD與PD-MCI TD亞型組間比較未發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)萎縮區(qū)域的顯著差異。而Nyberg等[37]則發(fā)現(xiàn)TD-PD、PIGD-PD兩組患者在右側(cè)伏隔核區(qū)域顯著的形狀差異。

灰質(zhì)退行性變的不同萎縮及變化模式可能有助于進一步區(qū)分帕金森病運動亞型及解釋亞型之間的一些癥狀差異，如步態(tài)障礙和認知功能；灰質(zhì)的變性和相關的皮質(zhì)和皮質(zhì)下運動計劃區(qū)域的自發(fā)協(xié)同活動的減少可能部分地解釋了一部分PD患者的獨特臨床特征。

2.2 DTI

白質(zhì)結(jié)構(gòu)完整性對于有效的大腦功能非常重要，在許多神經(jīng)退行性疾病包括帕金森病中已經(jīng)顯示出改變。Moccia等[38]進行一項為期4 y的研究，探討年齡相關白質(zhì)變化(Age-Related White Matter Changes，ARWMCs) )在不同PD運動表型發(fā)展中的重要性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在研究期間轉(zhuǎn)化為PIGD亞型的可能性與ARWMC總分較高有關，且PIGD亞型ARWMC總分高于TD亞型。Tobias等[39]使用使用髓磷脂水成像技術獲得的髓磷脂水分數(shù)(myelin water fraction，MWF)，探討白質(zhì)髓磷脂與帕金森病(PD)臨床特征的關系，結(jié)果使用三組分偏最小二乘法模型將MWF譜與臨床表型聯(lián)系起來，三個組分似乎分別對應廣泛的運動性/非運動性亞型，即“少動強直”，“震顫為主”和“抑郁/淡漠”亞型。第一個組分(AR型)顯示整體運動得分、認知功能與聯(lián)絡纖維、大腦半球間纖維束之間存在相關性；第二組分(TD型)顯示整體運動評分和震顫評分與投射纖維相關。Wen等[40]采用彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)研究不同運動亞型PD患者組間白質(zhì)區(qū)域和網(wǎng)絡特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與PIGD-PD組相比，TD-PD組在數(shù)個投射、聯(lián)絡和連合纖維束分數(shù)各向異性(fractional anisotropy (FA))升高，徑向和軸向擴散系數(shù)(radial and axial diffusivities (RD和AD))降低，且運動嚴重程度與TD-PD組胼胝體的FA和RD呈輕度至中度相關，與PIGD-PD組多個聯(lián)絡纖維束的FA和RD呈較強相關；提示TD型早期可能通過神經(jīng)重組對PD病理進行補償，而PIGD型相比來說WM降解更明顯，這些結(jié)果證實了早期PD中兩種亞型白質(zhì)區(qū)域特征的差異，并支持TD是一種良性亞型的觀點。Tan等[41]發(fā)現(xiàn)PIGD組患者上下縱束、額枕下束、丘腦前束、胼胝體膝部及體部受影響程度更重，縱向纖維的組間差異更大，但只有胼胝體纖維可區(qū)分PIGD-PD患者和其他PD患者；上縱束、額紋狀體纖維(丘腦前緣輻射、內(nèi)囊前肢)和胼胝體膝纖維的DTI值與臨床步態(tài)嚴重程度相關。

腦白質(zhì)高信號(WMHs)通常在老年人腦成像中觀察到，它與平衡和步態(tài)障礙有關，也與認知缺陷有關。但Herman等[42]未發(fā)現(xiàn)WMHs與PD患者的運動亞型之間存在任何聯(lián)系。

上述研究表明，白質(zhì)病變可能與不同的PD臨床亞型密切相關。PD患者共存的白質(zhì)病變可能部分解釋軸性癥狀(姿勢不穩(wěn)、步態(tài)障礙等)的發(fā)展。同時，白質(zhì)病變?yōu)楹谫|(zhì)外病理特別是腦室周圍白質(zhì)在PIGD病理生理學中的作用提供了進一步的證據(jù)。

2.3 功能磁共振

PD不同運動亞型表現(xiàn)出特定大腦區(qū)域之間功能連接(functional connectivity，F(xiàn)C)改變的不同模式，在理解PD亞型之間大腦活動的差異方面，功能磁共振成像(functional MRI，fMRI)是一種很有前途的技術。

Zeng等[43]納入79例PD患者(43 TD，36 PIGD)和31例對照組(31 NC)，比較三組間丘腦灰質(zhì)體積及灌注特征，探討丘腦核心亞區(qū)對PD亞型的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與NC組相比，TD-PD患者的雙側(cè)腹中間核與雙側(cè)中央旁回、M1區(qū)和小腦之間的因果連接增強，而PIGD-PD患者的雙側(cè)腹中間核與雙側(cè)前運動皮質(zhì)和殼核之間的因果連接增強。此外，震顫評分與腹中間核與小腦之間的因果聯(lián)系呈正相關；右側(cè)腹中間核與右側(cè)運動前區(qū)、殼核的連通性與PIGD評分呈正相關，提示丘腦腹中間核對PD亞型有顯著的影響，并在不同程度上介導了PD中TD和PIGD相關的因果連接模式。

Hu等[44]使用全腦對稱體素同胚連接性(Voxel-mirrored homotopic correlation，VMHC)研究AR-PD和TD-PD的同位靜息態(tài)功能連接模式，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與正常對照組及AR-PD組相比，TD-PD組小腦后葉VMHC值明顯降低，提示TD-PD患者存在小腦相關功能連接的缺陷；且VMHC值與震顫評分顯著相關，提示VMHC測量可能與TD-PD具有潛在的臨床相關性。Guan等[45]使用靜息態(tài)fMRI(resting-state fMRI，rs-fMRI)探討基底神經(jīng)節(jié)網(wǎng)絡(BGN)和整體功能連接的改變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AR-PD組枕葉、小腦后葉與基底神經(jīng)節(jié)之間的功能連接顯著降低，且此連接與震顫癥狀呈正相關，與少動/強直呈負相關，提示小腦后葉、枕葉與基底神經(jīng)節(jié)的功能連接在帕金森運動癥狀的調(diào)節(jié)中起重要作用。Vervoort等[46]納入68例PD(41PIGD，19TD)及19例對照者進行磁共振成像(MRI)，擴散加權圖像被用來在全腦水平使用基于追蹤的空間統(tǒng)計(tract-based spatial statistics，TBSS)評估分數(shù)各向異性(FA)和平均擴散率(mean diffusivity，MD)；利用概率描記法對評估顯示FC改變區(qū)域之間的結(jié)構(gòu)連通性；利用解剖圖像確定殼核、尾狀核和蒼白球的形狀和體積，調(diào)查PD癥狀異質(zhì)性與這些FC變化背后的結(jié)構(gòu)改變之間的關系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對照組相比，PIGD-PD患者TBSS顯示上縱束及胼胝體FA的廣泛性降低，PD兩個亞型患者在左側(cè)尾狀核與雙側(cè)腹側(cè)殼核之間連接束的MD增加。與PIGD-PD患者相比，TD-PIGD患者右側(cè)頂下小葉與右側(cè)運動前區(qū)和主要運動皮質(zhì)的連接束的MD值增加。上述結(jié)果提示白質(zhì)束的微觀結(jié)構(gòu)改變，尤其連接紋狀體亞區(qū)的纖維束部分導致了PD亞型的FC改變。Wang等[47]發(fā)現(xiàn)TD-PD組雙側(cè)丘腦底核(subthalamic nucleus，STN)與左側(cè)小腦前葉的功能連接程度較高；PIGD-PD組左殼核與STN以及腦橋與STN之間的功能連接程度較低，而與雙側(cè)枕葉之間的功能連接更強，且與PIGD評分呈正相關；而STN-小腦連接與震顫評分呈正相關，STN -殼核連接與PD患者PIGD評分呈負相關；不同PD亞型所表現(xiàn)出的STN功能連接差異的可能解釋了震顫和步態(tài)障礙的不同的病理生理機制。STN與小腦之間的功能連接增強可能是PD震顫的神經(jīng)基礎。STN和殼核之間較低的功能連接可能支持PD步態(tài)和姿勢障礙。Chen等[48]收集rs-fMRI數(shù)據(jù)并測量低頻波動幅度(amplitude of low-frequency fluctuations (ALFF) )，發(fā)現(xiàn)TD-PD、PIGD-PD兩組患者雙側(cè)小腦后葉ALFF與震顫評分呈正相關，雙側(cè)殼核ALFF與PIGD評分呈負相關。提示小腦和殼核內(nèi)不同類型的自發(fā)性神經(jīng)活動可能構(gòu)成PD運動亞型的神經(jīng)基礎。

一項研究[49]結(jié)合FDG-PET及fMRI技術探究PIGD-PD的神經(jīng)機制，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，PIGD患者表現(xiàn)出包括紋狀體、額葉和頂葉大腦區(qū)域的低代謝分布模式。與TD患者的模式相比，PIGD患者在尾狀核和頂下小葉( inferior parietal lobule，IPL)有額外的代謝下降。且IPL、額中回和梭狀回的代謝降低與嚴重的PIGD癥狀相關，選擇上述區(qū)域進行基于種子的功能連接分析發(fā)現(xiàn)前額葉-頂葉網(wǎng)絡(額中回和頂下小葉之間)的FC減少與嚴重的PIGD癥狀相關。上述發(fā)現(xiàn)提示尾狀核、梭狀回和前額葉-頂葉網(wǎng)絡的參與可能與PIGD亞型顯著的步態(tài)障礙有關。

任務態(tài)功能MRI從另一方面展現(xiàn)了PD亞型之間的差異。一項研究[50]讓受試者進行抓握任務，應用fMRI技術及體素分析對結(jié)果進行比較，結(jié)果與TD-PD組相比，nTD-PD組同側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、內(nèi)側(cè)蒼白球和外側(cè)蒼白球的活動減少；與nTD-PD組相比，TD-PD組對側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)活動增強，且上述結(jié)果不能用灰質(zhì)或白質(zhì)體積的差異來解釋。Lewis等[51]使受試者進行順序手指敲擊任務，計算在構(gòu)成STC環(huán)路、CTC環(huán)路區(qū)域中激活的體素百分比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與HC組相比，TD- PD組對側(cè)STC和CTC環(huán)路中以及AR-PD組對側(cè)CTC環(huán)路中激活區(qū)域顯著增加，證實不同PD亞型中STC和CTC環(huán)路參與不同。Mohl等[52]同樣使受試者進行手指敲擊任務，研究在左旋多巴服用前后皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)運動環(huán)路在運動任務期間的激活及連接。結(jié)果發(fā)現(xiàn)左旋多巴攝入后，與TD-PD組相比，PIGD-PD組左側(cè)殼核的激活明顯增加；心理生理學相互作用分析顯示，左旋多巴可增加TD患者在敲擊時殼核后部與其他運動回路區(qū)域之間的有效連接，而對PIGD患者則無此作用，這種新穎的左旋多巴誘導的PD運動亞型之間的神經(jīng)反應差異。

不同亞型PD患者腦區(qū)局部一致性存在差異。Hu等[53]發(fā)現(xiàn)與PIGD-PD相比，TD-PD組右海馬旁回的ReHo值增加。上述發(fā)現(xiàn)可能解釋TD-PD患者認知功能下降緩慢。Jiang等[54]使用同樣的方法發(fā)現(xiàn)：與健康對照組相比，PIGD-PD組和TD-PD組在默認模式網(wǎng)絡(DMN)均表現(xiàn)出ReHo變化。相比之下，TD組在參與小腦-丘腦-皮質(zhì)(CTC)回路的小腦中表現(xiàn)出更多的ReHo改變，而PIGD組ReHo的改變則分布在廣泛的皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域，包括額葉、頂葉、枕葉、顳葉、邊緣葉、基底神經(jīng)節(jié)和丘腦，上述區(qū)域參與紋狀體-丘腦-皮質(zhì)(STC)循環(huán)。兩組之間的直接比較顯示了主要視覺皮質(zhì)的ReHo改變顯著。上述發(fā)現(xiàn)再次強調(diào)了PD兩種亞型背后的STC和CTC電路的不同參與；此外，相對廣泛的神經(jīng)活動異常，特別是在運動相關區(qū)域以及視覺網(wǎng)絡，顯然是PIGD癥狀的特征。

上述研究對闡明帕金森病獨特的表型表現(xiàn)背后的機制以及使用fMRI客觀地對運動亞型進行分類具有重要意義。

2.4 其他核磁序列

除上述典型MRI序列之外，用來檢測神經(jīng)黑色素的NM-MRI、檢測腦鐵沉積的SWI技術、磁敏感加權血管造影等也在PD運動亞型的研究中發(fā)揮作用。

腦干黑質(zhì)致密部神經(jīng)黑色素神經(jīng)元的丟失是帕金森病(PD)神經(jīng)變性的標志。Wang等[55]使用神經(jīng)黑色素敏感磁共振成像(NM-MRI)研究其與新發(fā)PD患者運動癥狀的相關性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對照組相比，新發(fā)PD患者黑質(zhì)致密部的外側(cè)、中央、內(nèi)側(cè)高信號強度的寬度及對比噪聲比值(contrast-to-noise ratio，CNR)均顯著降低，但運動亞組間黑質(zhì)致密部變化未發(fā)現(xiàn)顯著性差異。與上述研究結(jié)果相反，Xiang等[56]發(fā)現(xiàn)與TD-PD組相比，PIGD-PD患者在黑質(zhì)致密部中間部分具有更嚴重的信號衰減，表明PIGD亞型患者黑質(zhì)神經(jīng)元損失更多，提示神經(jīng)黑色素敏感磁共振成像(NM-MRI)可以幫助區(qū)分PD運動亞型。

Jin等[57]使用SWI技術結(jié)合血清銅藍蛋白水平探討腦鐵沉積與PD運動表型的相關性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TD-PD與AR-PD組均觀察到血清銅藍蛋白水平與雙側(cè)黑質(zhì)平均相值之間存在顯著相關性。且AR-PD組黑質(zhì)鐵含量增加與疾病嚴重程度相關；Guan等[58]發(fā)現(xiàn)，TD-PD及AR-PD兩組患者黑質(zhì)鐵沉積較對照組顯著增加，且TD-PD組齒狀核、紅核部位鐵含量與TD評分相關。上述結(jié)果提示黑質(zhì)鐵沉積與血清銅藍蛋白水平降低相關，黑質(zhì)鐵沉積是PD多種運動表型表達的危險因素。

約15%～20%的PD患者存在腦微出血(Cerebral Microbleeds，CMBs)[59]。關于腦微出血與PD運動亞型之間的關系，Chiu等[60]使用磁敏感加權血管造影進行的一項研究發(fā)現(xiàn)PIGD-PD患者與任何CMB以及腦深部或腦葉CMB的發(fā)生率顯著增高相關；調(diào)整年齡和性別后，腦深部、尤其是丘腦和白質(zhì)(WM)的CMBs與PIGD亞型的相關性最高。此項研究結(jié)果提示動脈粥樣硬化性血管病變可能與帕金森病PIGD亞型風險增加有關。同時提示對于帕金森病的運動癥狀的管理，神經(jīng)科醫(yī)師不僅要關注多巴胺能治療的效果，還應監(jiān)測血壓、膽固醇和血糖。如果患者通過SWAN MRI檢測到深部CMBs，應用上述措施控制動脈粥樣硬化，以防止表型轉(zhuǎn)化為PIGD亞型。

3 超聲

經(jīng)顱超聲(TCS)是診斷PD的重要工具，但目前尚不確定不同PD亞型中TCS圖像特征是否存在差異。一項研究[61]納入373例特發(fā)性PD (188例PIGD，108例TD，77例indeterminate)，分析不同PD亞型的臨床特征與TCS結(jié)果的相關性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與TD型和不確定型PD組相比，PIGD組TCS上的SN高回聲區(qū)域較大，但未發(fā)現(xiàn)SN高回聲與病程及疾病嚴重程度的相關性。同時，PIGD組腦干中縫信號異常也較多，這可能意味著PIGD組在未來更容易出現(xiàn)抑郁。

4MIBG

放射性標志物123I-MIBG為去甲腎上腺素能類似物，用于心肌顯像可以直觀地評估心臟交感神經(jīng)的功能和完整性。PD患者自主神經(jīng)功能障礙主要由包括心肌交感神經(jīng)在內(nèi)的外周神經(jīng)節(jié)后纖維受損所致，其病程早期即可出現(xiàn)心臟失神經(jīng)支配，表現(xiàn)為早期心肌MIBG攝取率顯著下降。

Saiki等[62]發(fā)現(xiàn)TD-PD患者的MIBG攝取明顯高于PIGD-PD患者，表明心肌MIBG顯像可良好區(qū)分PD亞型。Spiegel等[63]對102例PD患者進行MIBG閃爍顯像，發(fā)現(xiàn)在H-Y分期的各個階段，TD-PD患者心肌MIBG攝取顯著高于AR-PD患者，且心肌MIBG攝取與運動減少、強直的嚴重程度顯著相關，而與靜止性或姿勢性震顫的嚴重程度無關。Chung等[64]發(fā)現(xiàn)，ART型PD患者MIBG攝取顯著低于TDT型，且在ART及MT亞型中，MIBG攝取與運動功能減退的嚴重性呈負相關。

上述結(jié)果提示心肌交感神經(jīng)退行性變和運動功能減退-強直癥狀在帕金森病的早期和晚期以一種緊密耦合的方式發(fā)展，而其與PD震顫癥狀之間則不存在這種相關性；且心臟交感神經(jīng)變性可以反映AR-PD患者的病情進展。

5 總結(jié)與展望

運動亞型一直是一個流行的概念，因為有大量的證據(jù)支持這些亞型與其他臨床相關特征、治療反應和其他領域之間的聯(lián)系，為這些亞型增加了可信度。在應用的過程中不斷得到了臨床評估、影像學、體液標志物、病理方面的支持，采用運動分型方法可以一定意義上的降低PD的異質(zhì)性，從而使研究或治療中對患者的管理變得具有同質(zhì)性，從而幫助臨床決策及科學研究。但另一方面來說，盡管有上述這些積極的發(fā)現(xiàn)，但基于UPDRS/MDS-UPDRS中項目得分的比值來定義亞型的亞型的方法最終是比較武斷的，并且導致在患者分類方面存在很大的歧義。大量的PD患者采用了不同的已發(fā)表的運動亞型定義，這暴露了算法之間亞型分類的顯著差異[65]。并且運動亞型隨時間變化呈現(xiàn)不穩(wěn)定性，使用縱向PPMI數(shù)據(jù)庫研究發(fā)現(xiàn)20%的TD-PD患者在1 y內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)镻IGD-PD型，而40%最初為PIGD亞型患者亦向相反的方向轉(zhuǎn)變[66]，由于運動亞型系統(tǒng)的分類性質(zhì)單一，PD的非運動表現(xiàn)被忽略，其包含可能意味著亞型的穩(wěn)定性。而且，已有研究證明年齡是預后以及臨床亞型定義的重要決定因素[67]。影像學的發(fā)展為進一步了解PD患者腦結(jié)構(gòu)、功能及神經(jīng)遞質(zhì)等的變化提供了條件，但仍缺少大樣本、縱向研究，且分型標準不一。隨著技術的發(fā)展，未來聯(lián)合其他分子影像學技術、多模MRI等、聯(lián)合基因檢測、體液標志物(腦脊液蛋白、血生化)檢查等方法，將能更好的通過臨床亞型預測PD內(nèi)在的病理生理機制，最終預測患者的預后及制定個體化治療的治療方案。