陳前齊，胡鵬舉，徐家墀，康 穎，劉紅光*

(1.南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院乳甲外科，湖南 衡陽(yáng) 421001；2.深圳市第二人民醫(yī)院甲乳外科，廣東 深圳 518037)

根據(jù)中國(guó)國(guó)家癌癥防治中心統(tǒng)計(jì)(2017年)，中國(guó)乳腺癌患者5年總生存率(overall survival，OS)如下：臨床分期I期患者96.5%，II期患者91.6%，III期患者74.8%，IV期患者40.7%[1]。不同分子分型的5年OS如下：Luminal A型：92.6%，Luminal B型：88.4%，HER-2過(guò)表達(dá)型83.6%，三陰性型：82.9%。2018年中國(guó)乳腺癌估計(jì)數(shù)據(jù)：女性乳腺癌預(yù)計(jì)新發(fā)病例367 900例，占所有新發(fā)病例的19.2%；女性乳腺癌死亡病例97 972例，占腫瘤死亡的9.1%[1]。盡管乳腺癌治療近年取得了顯著的進(jìn)步，但乳腺癌治療仍然面臨許多難題。三陰性乳腺癌由于腫瘤異質(zhì)性高及缺乏有效治療靶點(diǎn)，目前化療仍然是主要治療手段，但非選擇性化療容易產(chǎn)生耐藥且無(wú)效，3年后復(fù)發(fā)率達(dá)到40%～50%，一旦出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移幾乎不可治愈。luminal B型乳腺癌經(jīng)過(guò)規(guī)范的治療顯著改善了預(yù)后，但也存在化療及內(nèi)分泌治療耐藥和遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的問(wèn)題。HER-2過(guò)表達(dá)型乳腺癌同樣也存在靶向治療耐藥的問(wèn)題，進(jìn)而導(dǎo)致治療失敗。以上三種情況均可以稱為難治型乳腺癌[2]。對(duì)于這部分患者來(lái)說(shuō)，如何及時(shí)及早識(shí)別并采取精準(zhǔn)的治療對(duì)改善她們的預(yù)后尤為重要，因此在臨床工作中需要準(zhǔn)確的定義難治型乳腺癌。在臨床實(shí)踐中，常?？梢杂龅桨礃?biāo)準(zhǔn)指南治療后效果不佳患者，在術(shù)后輔助治療期間，1年內(nèi)出現(xiàn)局部或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。在新輔助治療期間，更換至少一次化療方案，效果仍然不佳，臨床評(píng)估為疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)/疾病進(jìn)展(disease progression，PD)及部分緩解(partial remission,PR)，但術(shù)后病理未達(dá)到病理學(xué)完全緩解(pathological complete remission，pCR)且提示腫瘤壞死比例不高。以上可以做為難治型乳腺癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。難治型乳腺癌有許多原因，將從以下幾點(diǎn)進(jìn)行闡述。第一、目前乳腺癌新輔助治療的地位正逐步加強(qiáng)，但仍存在許多爭(zhēng)議，由于臨床醫(yī)師基于不同的理念可能對(duì)患者治療模式的選擇不同，可能會(huì)導(dǎo)致漏篩難治型乳腺癌。第二，患者的經(jīng)濟(jì)條件與地區(qū)差異導(dǎo)致部分藥物不可及導(dǎo)致假性難治型乳腺癌產(chǎn)生。假性難治型乳腺癌是指部分中期乳腺癌由于不規(guī)范的治療導(dǎo)致腫瘤出現(xiàn)轉(zhuǎn)移進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性乳腺癌，造成治療困難。第三，部分患者因乳腺癌的腫瘤異質(zhì)性，乳腺癌干細(xì)胞對(duì)放化療的抵抗及腫瘤微環(huán)境對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的調(diào)控等分子機(jī)制可導(dǎo)致難治型乳腺癌。

1 治療決策制定不當(dāng)導(dǎo)致臨床難治型乳腺癌

根據(jù)CSCO2019乳腺癌治療指南，新輔助藥物治療的適應(yīng)證為滿足以下任意一條：(1)腫塊較大(T3)；(2)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；(3)HER-2陽(yáng)性；(4)三陰性；(5)有保乳意愿，但腫瘤大小與乳房體積比例大難以保乳。但新輔助治療的適應(yīng)證不再僅僅依據(jù)臨床分期，而應(yīng)結(jié)合腫瘤分子分型、藥效反應(yīng)、藥物可及、患者意愿?jìng)€(gè)體化確定。但目前在臨床實(shí)踐中，新輔助化療仍存在諸多爭(zhēng)議，臨床醫(yī)師的決策制定，可能會(huì)對(duì)患者的治療效果產(chǎn)生一定的影響。

1.1 新輔助化療的指征

Cortazar P等[3]的一項(xiàng)薈萃分析指出：pCR在三陰性及HER-2過(guò)表達(dá)型中可以預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期生存。vonMinckwitz等[4]的研究認(rèn)為不同分子分型乳腺癌的pCR與預(yù)后相關(guān)。三陰性、HER-2陽(yáng)性及l(fā)uminal B(HER-2陰性)pCR與預(yù)后相關(guān)。因此，在臨床實(shí)踐中，需要識(shí)別適合新輔助化療的患者。新輔助治療的適應(yīng)證過(guò)寬可能導(dǎo)致一部分不適合新輔助治療的患者進(jìn)行新輔助治療，可能導(dǎo)致疾病的進(jìn)展，發(fā)展為臨床難治型乳腺癌。因此在臨床實(shí)踐中，必須合理選擇新輔助治療患者。新輔助治療包括新輔助化療及新輔助內(nèi)分泌治療。2019St.Gallen會(huì)議中絕大多數(shù)專(zhuān)家支持對(duì)Luminal A型乳腺癌進(jìn)行新輔助內(nèi)分泌治療。而HER-2擴(kuò)增型及三陰性型對(duì)化療及靶向治療反應(yīng)好，pCR率較高。大量臨床研究提示達(dá)到pCR患者預(yù)后較好。其中Luminal B型患者因?yàn)橹委煱悬c(diǎn)不突出，給臨床決策帶來(lái)許多困擾，對(duì)于此類(lèi)患者應(yīng)謹(jǐn)慎選擇治療方案，可選擇結(jié)合患者意愿進(jìn)行多學(xué)科討論(multidisciplinary discussion，MDT)，及時(shí)手術(shù)治療可能是較好的選擇。

1.2 新輔助治療的療效評(píng)估

CSCO2019年乳腺癌治療指南推薦使用乳腺鉬靶、B超和MRI在治療前后對(duì)腫瘤進(jìn)行測(cè)量和評(píng)價(jià)，原則上每個(gè)周期通過(guò)查體和B超評(píng)價(jià)腫瘤大小，每?jī)蓚€(gè)周期通過(guò)MRI評(píng)價(jià)腫瘤大小，根據(jù)通行的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(參考實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST1.1版本)進(jìn)行療效評(píng)估。在臨床實(shí)踐過(guò)程中，由于臨床醫(yī)師的主觀性以及醫(yī)保費(fèi)用的限制，導(dǎo)致部分患者新輔助治療療效評(píng)估不及時(shí)。臨床醫(yī)師未能準(zhǔn)確評(píng)估患者的療效，部分患者疾病出現(xiàn)進(jìn)展但未采取有效措施。治療效果不佳的新輔助治療方案可能會(huì)延誤患者治療，導(dǎo)致疾病進(jìn)展。

因此，在臨床實(shí)踐當(dāng)中通過(guò)有效的臨床查體、影像學(xué)及病理活檢手段甚至是液體活檢技術(shù)及時(shí)評(píng)估新輔助治療效果。乳腺癌癌灶的退縮模式大致有向心性退縮及蜂窩狀退縮，因此影像學(xué)反應(yīng)的癌灶大小可能并不能完全反應(yīng)治療效果，因此臨床查體對(duì)于癌腫質(zhì)地的評(píng)估也非常重要[5]。B超及乳腺M(fèi)RI對(duì)于pCR的預(yù)測(cè)作用目前仍在研究當(dāng)中。Gluz等[6]提出早期應(yīng)答概念，即在新輔助化療患者中，通過(guò)穿刺活檢取得病理學(xué)數(shù)據(jù)。定義為Ki-67減少大于30%或者在三周的連續(xù)活檢中浸潤(rùn)腫瘤細(xì)胞數(shù)小于500。并得出早期應(yīng)答組患者中pCR率高于非早期應(yīng)答組。由于液體活檢對(duì)于新輔助療效評(píng)估尚存在爭(zhēng)議，臨床上目前不做常規(guī)推薦但在影像評(píng)估不確定時(shí)，可以參考[7]。

1.3 新輔助治療的調(diào)整及術(shù)后強(qiáng)化治療

根據(jù)有效的療效評(píng)估，治療有效者應(yīng)按既定方案及周期完成新輔助治療，并及時(shí)討論進(jìn)行手術(shù)的實(shí)際和合理的手術(shù)方式。初選新輔助化療方案腫瘤藥物反應(yīng)性不佳時(shí)，可以及時(shí)調(diào)整方案和治療周期，調(diào)整后仍欠佳應(yīng)考慮手術(shù)治療。Gepartrio研究提示TAC新輔助化療方案的早期反應(yīng)(2周期)能及時(shí)得出藥敏結(jié)果，有預(yù)測(cè)療效價(jià)值。早期化療反應(yīng)好，預(yù)示療效達(dá)pCR的概率高；早期反應(yīng)差，更換非交叉耐藥的NX方案雖未能提高pCR，但可降低藥物不良反應(yīng)[8]。因此可以考慮含鉑類(lèi)的新輔助化療方案[9]。臨床實(shí)踐中，臨床醫(yī)師的主觀性會(huì)導(dǎo)致部分新輔助治療效果不佳者繼續(xù)完成既定周期數(shù)的新輔助化療或未及時(shí)改手術(shù)治療，可能導(dǎo)致疾病進(jìn)展，發(fā)展為臨床難治型乳腺癌。Katherine研究證實(shí)HER-2擴(kuò)增型乳腺癌患者新輔助后未達(dá)到pCR的患者術(shù)后采取TDM-1強(qiáng)化治療可以改善預(yù)后[10]。在三陰性乳腺患者中，CREATE-X研究提示未達(dá)到pCR患者，術(shù)后采取卡培他濱強(qiáng)化治療也可改善預(yù)后[11]。因此，對(duì)于適合的患者采取強(qiáng)化治療同樣可以提高臨床治療效果。最后，對(duì)于諸多治療方式都無(wú)明顯效果者可考慮免疫治療或動(dòng)員患者入組合適的臨床試驗(yàn)。

2 藥物不可及導(dǎo)致臨床難治型乳腺癌

目前乳腺癌的藥物治療包括化療，內(nèi)分泌治療、靶向治療以及免疫治療。HER-2陽(yáng)性乳腺癌較其它類(lèi)型更容易出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)臟轉(zhuǎn)移[12]。在抗HER-2靶向治療之前，HER-2陽(yáng)性乳腺癌死亡率高居各亞型中首位。在對(duì)此類(lèi)患者規(guī)范使用曲妥珠單抗靶向治療后，此亞型乳腺癌患者生存率明顯增加[13]。帕妥珠單抗可聯(lián)合曲妥珠單抗，從源頭阻斷HER-2信號(hào)傳導(dǎo)。APHNITY研究得出帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗顯著降低意向治療(Intention-To-Treat,ITT)人群復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)19%、降低高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)人群復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)近25%[14]。由于帕妥珠單抗費(fèi)用昂貴，僅部分經(jīng)濟(jì)條件寬?；颊卟庞袡C(jī)會(huì)使用。HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者可能由于未能進(jìn)行規(guī)范的雙靶治療而導(dǎo)致疾病提前復(fù)發(fā)。因此由于客觀原因?qū)е碌乃幬锊豢杉皩?dǎo)致部分乳腺癌患者發(fā)展為假性臨床難治型乳腺癌。

3 基于腫瘤異質(zhì)性、未能精準(zhǔn)診斷導(dǎo)致的臨床難治型乳腺癌

3.1 乳腺癌的腫瘤異質(zhì)性

乳腺癌由于其腫瘤異質(zhì)性明顯，癌灶中多種不同類(lèi)型的癌細(xì)胞并存給治療帶來(lái)較大難度。腫瘤異質(zhì)性描述了腫瘤細(xì)胞可以顯示不同的形態(tài)學(xué)和表型特征，包括細(xì)胞形態(tài)、基因表達(dá)、代謝、運(yùn)動(dòng)、增殖和轉(zhuǎn)移潛能[15]。這種現(xiàn)象發(fā)生在腫瘤之間(腫瘤間異質(zhì)性)和腫瘤內(nèi)部(腫瘤內(nèi)異質(zhì)性)。腫瘤內(nèi)異質(zhì)性是DNA異常復(fù)制累計(jì)造成的:每當(dāng)一個(gè)細(xì)胞(正常的或癌變的)分裂時(shí)，就會(huì)獲得一些突變，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞群的多樣性。目前有兩種模型可以用來(lái)解釋腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性。分別是腫瘤干細(xì)胞模型和克隆進(jìn)化模型?？寺∵M(jìn)化包括線性進(jìn)化、分支進(jìn)化、中性進(jìn)化、間斷進(jìn)化[16]。這些模型并不是相互排斥的，認(rèn)為它們?cè)诓煌哪[瘤類(lèi)型中都在不同程度上促進(jìn)了異質(zhì)性。腫瘤細(xì)胞在增殖過(guò)程中會(huì)不斷出現(xiàn)突變，化療、內(nèi)分泌治療等治療手段的干預(yù)殺傷對(duì)化療敏感的腫瘤細(xì)胞，自動(dòng)篩選出對(duì)化療耐藥的腫瘤細(xì)胞，稱之為腫瘤細(xì)胞的亞克隆。MOSCATO研究中對(duì)比的早期乳腺癌與轉(zhuǎn)移性乳腺癌中基因突變，發(fā)現(xiàn)TP53、ESR1、KMT2C、NF1、Akt1、ERBB2、KRAS、RB1等基因較轉(zhuǎn)移前突變率明顯提高。RB1及NF1突變型對(duì)比野生型預(yù)后較差，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]。轉(zhuǎn)移性乳腺癌獲得新的基因改變，提示基因進(jìn)化或者克隆選擇。因此，不敏感的治療方案會(huì)導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞亞克隆選擇，最終導(dǎo)致臨床難治型乳腺癌，在臨床實(shí)踐中采用腫瘤藥敏試驗(yàn)篩選出敏感的治療方案。目前臨床常見(jiàn)的方法有腫瘤組織體外藥敏檢測(cè)及通過(guò)PDX模型進(jìn)行藥敏檢測(cè)。其次，可以采用高通量測(cè)序的方法進(jìn)行液體活檢找出相應(yīng)的信號(hào)通路突變并加用相關(guān)靶向藥物進(jìn)行干預(yù)。

3.2 乳腺癌干細(xì)胞對(duì)放化療的抵抗及腫瘤轉(zhuǎn)移

乳腺癌干細(xì)胞是腫瘤組織中具有自我更新和分化潛能的少量細(xì)胞，具有極強(qiáng)的再生腫瘤能力。因其對(duì)放療的抵抗及對(duì)化療的耐藥，容易在治療初期對(duì)化療耐藥，治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。Al-Hajj等[18]從乳腺癌患者中成功分離出表型為CD44+CD24-Lin-細(xì)胞亞群，具有上述腫瘤干細(xì)胞特定，將此類(lèi)亞型細(xì)胞定義為乳腺癌干細(xì)胞。2007年，Ginestier等[19]發(fā)現(xiàn)乙醛脫氫酶(ALDH)+DE乳腺癌細(xì)胞與不良預(yù)后相關(guān)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，ALDH+乳腺癌細(xì)胞同樣具有自我更新、增殖潛能、DNA損失修復(fù)及耐藥，符合乳腺癌干細(xì)胞特點(diǎn)。因此乳腺癌干細(xì)胞表型大致為CD44+CD24Lin-ALDH+。乳腺癌干細(xì)胞對(duì)放化療的抵抗機(jī)制如下：(1)在通常情況下，乳腺癌腫瘤干細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài)，即細(xì)胞周期停滯于G0/G1期，在無(wú)特定信號(hào)分子激活情況下，不會(huì)進(jìn)入增殖期。因此，常規(guī)的抗腫瘤增殖藥物如抑制微管蛋白的紫杉類(lèi)對(duì)其無(wú)效。放療及化療可以引起DNA損失從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。DNA烷化劑如環(huán)磷酰胺以及鉑類(lèi)藥物可引起DNA雙鏈損失。腫瘤細(xì)胞需要通過(guò)同源重組或非同源末端連接進(jìn)行修復(fù)。由于乳腺癌腫瘤干細(xì)胞未分化程度高，DNA損失修復(fù)能力強(qiáng)，能夠及時(shí)修復(fù)放療及藥物導(dǎo)致的DNA損傷[20]。(2)乳腺癌干細(xì)胞高表達(dá)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ATP-binding cassette transporter)。其通過(guò)結(jié)合ATP，以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式促進(jìn)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的化療藥物外排。其中ABCB1(P-gp)和ABCG2(BCRP)參與乳腺癌細(xì)胞多耐藥的形成。研究表明，ABCG2蛋白表達(dá)過(guò)高會(huì)導(dǎo)致順鉑、紫杉醇和多西他賽外排能力增強(qiáng)。其次乳腺癌干細(xì)胞高表達(dá)的ALDH1可以分解環(huán)磷酰胺等細(xì)胞毒藥物[21]。(3)乳腺癌干細(xì)胞出現(xiàn)凋亡耐受。研究顯示：乳腺癌干細(xì)胞可以通過(guò)多種分子機(jī)制調(diào)控凋亡/凋亡耐受相關(guān)信號(hào)通路。如Bcl、Akt、NF-κB、mTOR、DR4/5等[22]。(4)有學(xué)者認(rèn)為乳腺癌干細(xì)胞可以在上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程(EMT)中成為轉(zhuǎn)移干細(xì)胞，離開(kāi)原發(fā)組織并在遠(yuǎn)處器官種植，最終形成轉(zhuǎn)移灶。其中進(jìn)入血液循環(huán)的腫瘤干細(xì)胞也成為循環(huán)腫瘤細(xì)胞中的一部分。因此針對(duì)乳腺癌腫瘤干細(xì)胞進(jìn)行靶向治療，是目前的研究熱點(diǎn)。小分子化合物CWP232228是一種β連環(huán)蛋白抑制劑可以同時(shí)清除乳腺癌組織中的乳腺癌干細(xì)胞及非乳腺癌干細(xì)胞。誘導(dǎo)乳腺癌腫瘤干細(xì)胞分化也是一種可選的策略，鹽霉素是一種傳統(tǒng)的獸用抗生素，在乳腺癌中的研究提示，其可選擇性殺傷乳腺癌干細(xì)胞并誘導(dǎo)乳腺癌干細(xì)胞發(fā)生上皮方向的分化[23]。最后，針對(duì)腫瘤微環(huán)境的治療也取得一定進(jìn)展。研究顯示，通過(guò)基因干擾或HIF抑制劑可以抑制乳腺癌干細(xì)胞的自我更新及成瘤能力。也可通過(guò)特異性抗體抑制免疫檢查點(diǎn)，達(dá)到破壞腫瘤干細(xì)胞微環(huán)境中的免疫平衡，達(dá)到抑制腫瘤干細(xì)胞自我更新的目的。IM-Passion130研究證實(shí)了免疫治療在三陰性乳腺的效果。Ishay-Ronen D等[24]則發(fā)現(xiàn)PPAR-γ抑制劑加上MEK抑制劑可以使乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)分化變?yōu)橛薪z分裂后腫瘤脂肪細(xì)胞，這為治療難治型乳腺癌提供了新的思路。

3.3 腫瘤微環(huán)境及相關(guān)信號(hào)通路對(duì)乳腺癌干細(xì)胞的調(diào)控

干細(xì)胞龕非上皮間質(zhì)組織為腫瘤干細(xì)胞形成的特殊微環(huán)境。它為腫瘤干細(xì)胞提供生存所必須的養(yǎng)分，維持其干細(xì)胞特性，保護(hù)干細(xì)胞不受外界不利理化刺激。腫瘤相關(guān)纖維母細(xì)胞是構(gòu)成干細(xì)胞龕的組成部分之一，針對(duì)其靶向治療可以使腫瘤恢復(fù)化療敏感性。Su等[25]發(fā)現(xiàn)表型為CD10+/GPR77+的腫瘤相關(guān)纖維母細(xì)胞(CAF)可以維持腫瘤細(xì)胞的干細(xì)胞特性并促進(jìn)腫瘤對(duì)于化療的抵抗。通過(guò)調(diào)控Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、Notch、Hedgehog、PTEN、IL6/STAT3信號(hào)通路可以調(diào)節(jié)乳腺癌干細(xì)胞的自我更新及耐藥。缺氧微環(huán)境及免疫微環(huán)境對(duì)干細(xì)胞調(diào)控同樣具有重要作用。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞可以通過(guò)囊泡分泌HIF-1α-stabilizing long noncoding RNA來(lái)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的有氧糖酵解及抗凋亡能力[26]。

4 三陰性乳腺癌的再分型后的精準(zhǔn)治療

2014年St.Gallen會(huì)議根據(jù)乳腺癌的免疫組化ER、PR、HER-2、Ki-67四個(gè)指標(biāo)將乳腺癌分為L(zhǎng)uminal A、Luminal B、HER-2過(guò)表達(dá)型以及三陰型。乳腺癌的分子分型可以指導(dǎo)對(duì)乳腺癌的治療，并且大致判斷患者的預(yù)后。其中三陰性乳腺癌異質(zhì)性明顯，預(yù)后差異較大。雖有相應(yīng)靶點(diǎn)，但目標(biāo)人群較少，總體有效率低，缺乏有效的預(yù)測(cè)標(biāo)志物，故需要新模式及新策略。Herschkowitz等[27]2007年首次提出Claudin-low亞型概念，這種亞型與緊密連接和上皮相關(guān)基因低表達(dá)有關(guān)，包括claudins 3,4 and 7,occludin and E-cadherin等，提示預(yù)后不良。Lehmann等[28]根據(jù)587名三陰性乳腺癌患者的基因表達(dá)譜將三陰性乳腺癌分為了basal-like型、免疫調(diào)節(jié)型、間質(zhì)型、間質(zhì)干細(xì)胞型、雄激素受體型，其中的間質(zhì)干細(xì)胞型又被稱為Claudin-low型。JIANG等[29]通過(guò)對(duì)465名中國(guó)三陰性乳腺癌患者的染色體DNA、細(xì)胞RNA轉(zhuǎn)錄以及臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，將三陰性乳腺癌進(jìn)一步分為雄激素受體管腔亞型、免疫調(diào)節(jié)亞型、基底樣免疫抑制亞型、間充質(zhì)樣亞型。其中AR(-)、CD8(-)、FOXO1(-)三個(gè)免疫組化指標(biāo)診斷間充質(zhì)樣亞型與基因表達(dá)譜的符合率高達(dá)75%。針對(duì)LAR亞型，可采取抗雄激素內(nèi)分泌治療及針對(duì)HER-2及CDK4/6靶向治療。針對(duì)IM亞型可采用拮抗免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫治療。BLIS亞型中，高HRD(同源重組缺陷)亞組對(duì)于鉑類(lèi)或PARP抑制劑敏感。MES型僅可采用抗腫瘤干細(xì)胞治療及抗STAT3靶向治療。針對(duì)三陰性乳腺癌的靶向治療目前的臨床試驗(yàn)靶點(diǎn)有PD-1/PD-L1(IMPassion130，KEYNOTE-O12，GP28328)，Trop-2(IMMU-132-01)，BRCA1/2突變(OlmpiAD，I-SPY2，Brighteness)和雄激素受體(UCBG12-1，MDV3100-11，TBCRC011)等。

5 展 望

隨著越來(lái)越多的難治型患者可以從精準(zhǔn)診治中找到真正的驅(qū)動(dòng)力，難治型可能轉(zhuǎn)為常規(guī)型治療。新輔助治療模式可能為精準(zhǔn)治療提供了一個(gè)不錯(cuò)的平臺(tái)、更好的使用它為精準(zhǔn)治療提供信息。