牟紅圓,盛力
替格瑞洛是新一代P2Y12受體拮抗劑,具有更快速、更有效的抗血小板聚集作用,廣泛應(yīng)用于急性冠脈綜合征(ACS)患者及經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)后患者的治療。2016年美國心臟病學(xué)會(ACC)與美國心臟協(xié)會(AHA)指南推薦:阿司匹林聯(lián)合一種P2Y12受體拮抗劑的雙聯(lián)抗血小板治療( DAPT) 是ACS和PCI患者的基礎(chǔ)抗血小板治療方案,且將優(yōu)先選擇替格瑞洛作為Ⅱa級推薦[1]。2017歐洲心臟病學(xué)會(ESC)《ST段抬高型急性心梗(STEMI)管理指南》也將替格瑞洛列為Ⅰa級推薦藥物[2]。替格瑞洛可引起呼吸困難、出血及心律失常等不良反應(yīng),導(dǎo)致部分患者早期停藥,增加了心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險。本文旨在對替格瑞洛早期停藥原因方面進(jìn)行綜述,提出患者早期停用替格瑞洛后的個體化治療策略。
替格瑞洛是一種新型環(huán)戊基三唑嘧啶類(CPTP)P2Y12受體拮抗劑,其本身為活性藥物,無需經(jīng)肝臟酶代謝轉(zhuǎn)化,主要經(jīng)過細(xì)胞色素P 450(CYP)3A4代謝,不受肝CYP2C19基因多態(tài)性影響。其主要代謝產(chǎn)物為ARC124910XX,也是一種有效的P2Y12受體拮抗劑。替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物AR-C124910XX均通過可逆性結(jié)合于P2Y12受體變構(gòu)區(qū)使受體構(gòu)象變化,抑制二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)的P2Y12受體信號傳導(dǎo)通路,發(fā)揮抑制血小板聚集作用。替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物AR-C124910XX在體內(nèi)吸收迅速,最大藥物濃度達(dá)峰時間(Tmax)中位數(shù)分別為1.3~ 2.0 h和1.5~3.0 h,平均半衰期分別為7 h和8.5 h,其主要通過肝臟代謝和膽汁分泌清除[3]。
多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),替格瑞洛早期停藥常有發(fā)生。PLATO研究納入18 624例ACS患者,隨訪1年發(fā)現(xiàn),提前停服替格瑞洛患者比例占23.4%[4]。PEGASUS-TIMI54研究顯示, PCI后患者1年內(nèi)替格瑞洛停服率高達(dá)25.5%[5]。一項(xiàng)納入66 870例冠心病患者的薈萃分析顯示,口服替格瑞洛患者過早停藥的發(fā)生率約25%[6]。大量研究證實(shí),藥物不良反應(yīng)是患者早期停服替格瑞洛的常見原因,其中呼吸困難、輕/中度出血及心律失常為主要原因[7]。
2.1 呼吸困難呼吸困難是替格瑞洛常見的不良反應(yīng)。替格瑞洛引起呼吸困難常發(fā)生于服藥后1~2周,多為輕至中度, 部分患者呼吸困難呈自限性,無需停藥或停藥后立即消失。PLATO研究顯示,與氯吡格雷相比,口服替格瑞洛患者呼吸困難發(fā)生率顯著升高(13.8%vs. 7.8%,P<0.001)[4]。替格瑞洛引起呼吸困難的機(jī)制尚不清楚。WITTFELDT等[8]研究發(fā)現(xiàn),與安慰劑組相比,隨著腺苷濃度增加,替格瑞洛呼吸困難發(fā)生率顯著增高。進(jìn)一步研究證實(shí)呼吸困難與替格瑞洛抑制鈉依賴性平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體1(ENT-1),減少細(xì)胞對腺苷的攝取,使血漿腺苷水平升高[9]。此外,腺苷作用支氣管壁上腺苷A2受體,激活肺迷走神經(jīng)C纖維引起呼吸困難[10]。另有研究發(fā)現(xiàn),與既往無慢性阻塞性肺疾?。–OPD)病史的患者相比,有COPD病史患者服用替格瑞洛后呼吸困難發(fā)生率顯著增加(26.1%vs. 16.3%,P=0.0003),可能與患者體內(nèi)腺苷受體激活閾值較低和敏感性升高相關(guān)[11]。替格瑞洛所致呼吸困難與心臟或肺部疾病無關(guān)[12]。
2.2 出血事件抗血小板藥物發(fā)揮抑制血小板聚集作用同時增加出血風(fēng)險,藥物抗血小板聚集作用越強(qiáng),出血風(fēng)險越高。替格瑞洛引起出血事件主要包括皮下出血、消化道出血及鼻出血等。PLATO研究顯示,與氯吡格雷相比,替格瑞洛主要增加非冠狀動脈旁路移植(CABG)手術(shù)相關(guān)出血事件發(fā)生率(4.5%vs. 3.8%,P=0.03)[4]。與氯吡格雷相比,替格瑞洛發(fā)揮更快速、更有效的抑制血小板聚集作用是導(dǎo)致其出血率高的主要原因之一。此外研究發(fā)現(xiàn),臨床危險因素與出血事件發(fā)生相關(guān),如2型糖尿病患者自身的微血管損傷以及傷口難以愈合等臨床特征,均為出血風(fēng)險高危因素。另外,女性患者血漿抗凝血酶Ⅲ和凝血因子水平較低,導(dǎo)致相關(guān)出血發(fā)生率高于男性患者(32.5%vs.20.6%,P=0.008)[13]。
2.3 心律失常PEGASUS-TIMI 54研究提示,慢性心律失常也是患者早期停用替格瑞洛的常見原因[14]。Scirica等[15]納入2908例ACS患者研究發(fā)現(xiàn),與氯吡格雷相比,替格瑞洛治療組患者更易發(fā)生長達(dá)3 s以上的竇性停搏(5.8%vs. 3.6%,P=0.006),且具有無癥狀和夜間發(fā)作的特點(diǎn)。替格瑞洛引起慢性心律失常的原因可能為:①替格瑞洛通過抑制ENT-1影響腺苷代謝,導(dǎo)致心房和心室腺苷濃度升高,從而激活迷走神經(jīng)介導(dǎo)的夜間心動過緩;②腺苷可影響心肌細(xì)胞自律性,抑制房室結(jié)傳導(dǎo)功能,從而產(chǎn)生負(fù)性驅(qū)動效應(yīng)[16];③研究發(fā)現(xiàn),竇性停搏常發(fā)生于ACS急性期,急性缺血期腺苷介導(dǎo)的冠狀動脈血流量增加,腺苷與腺苷四種受體(A1、A2A、A2B和A3)結(jié)合對心臟缺血再灌注起到保護(hù)作用,導(dǎo)致腺苷濃度升高,從而抑制竇房結(jié)和房室結(jié)傳導(dǎo)功能,引起緩慢性心律失常[15,17]。
2.4 藥物間相互作用替格瑞洛與其他藥物聯(lián)用會增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險,也是導(dǎo)致患者早期停藥原因之一。①已知替格瑞洛主要代謝產(chǎn)物由CYP3A4代謝途徑轉(zhuǎn)化,故經(jīng)該酶系代謝的藥物可影響替格瑞洛生物學(xué)效應(yīng):如強(qiáng)效CYP3A4抑制劑(如酮康唑和克拉霉素等)使藥酶活性減弱,使底物代謝變慢,血藥濃度上升,從而干擾替格瑞洛代謝,增加替格瑞洛最大血藥濃度。研究發(fā)現(xiàn),與酮康唑共同給藥時,替格瑞洛最大血藥濃度升高2.4倍,并顯著增加出血風(fēng)險[18]。強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑(利福平)與替格瑞洛共同給藥,替格瑞洛最大藥物濃度降低73%,替格瑞洛半衰期從8.4 h降至2.8 h,顯著降低抑制血小板聚集作用,并與利福平競爭性抑制CYP3A4有關(guān)[19]。②他汀類藥物(辛伐他汀和阿托伐他?。┡c替格瑞洛均通過CYP3A4代謝途徑,替格瑞洛與CYP3A4底物間可產(chǎn)生競爭性抑制,降低替格瑞洛最大藥物濃度,從而降低其抗血小板作用。研究發(fā)現(xiàn),替格瑞洛分別與辛伐他汀和阿托伐他汀聯(lián)用時,辛伐他汀和阿托伐他汀最大血藥濃度分別升高81%和23%,與阿托伐他汀相比,辛伐他汀對CYP3A4代謝途徑依賴性更高,導(dǎo)致辛伐他汀與其他他汀類藥物顯著的藥代動力學(xué)差異,從而增加橫紋肌溶解等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生,因此不推薦替格瑞洛與40 mg以上劑量的辛伐他汀同服[20];③IMPRESSION研究發(fā)現(xiàn),嗎啡可興奮胃腸道平滑肌,提高其張力,使胃蠕動減慢和排空延遲,并抑制消化腺的分泌,降低替格瑞洛的吸收,導(dǎo)致替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物最大血漿濃度分別降低了36%和37%,延遲替格瑞洛最大血漿濃度的達(dá)峰時間(4 hvs. 2 h,P=0.004),進(jìn)而延緩、減弱替格瑞洛抑制血小板聚集作用[21]。此外,替格瑞洛與強(qiáng)效P-糖蛋白(P-gp)抑制劑(如地高辛、環(huán)孢素等)聯(lián)用可能會增加替格瑞洛最大血藥濃度,若無法避免聯(lián)合用藥,應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床或?qū)嶒?yàn)室監(jiān)測。
2.5 其他血小板高反應(yīng)性(HPR)臨床表現(xiàn)為患者對血小板P2Y12受體拮抗劑產(chǎn)生抵抗現(xiàn)象。臨床上替格瑞洛作為氯吡格雷抵抗患者的替代藥物,仍存在替格瑞洛HPR現(xiàn)象。HRP與主要心血管事件和支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險呈正相關(guān)。一項(xiàng)納入809例ACS患者研究發(fā)現(xiàn),替格瑞洛組HPR的發(fā)生率為1.9%[22]。一項(xiàng)Mata分析發(fā)現(xiàn),口服替格瑞洛的患者中,1.5%的患者發(fā)生HPR[23]。此外,經(jīng)濟(jì)條件差及偏遠(yuǎn)地區(qū)無法獲得抗血小板藥物也是患者早期停藥的原因。
3.1 替格瑞洛與氯吡格雷之間轉(zhuǎn)換對于口服替格瑞洛出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)患者,臨床上常采用氯吡格雷進(jìn)行替換,并將標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛轉(zhuǎn)化為氯吡格雷(300 mg負(fù)荷劑量,75 mg qd維持劑量)的治療方案稱為降級治療。治療期間,國外替格瑞洛轉(zhuǎn)換為氯吡格雷發(fā)生率為9%,國內(nèi)發(fā)生率為30%[7]。SWAP-4研究顯示, 替格瑞洛轉(zhuǎn)換為氯吡格雷后,抑制血小板聚集作用明顯降低,在開始給予氯吡格雷75 mg劑量維持方案之前使用負(fù)荷劑量(600 mg)可減輕這種現(xiàn)象的發(fā)生,且給予負(fù)荷劑量的最佳時間為最后一次口服替格瑞洛后24 h內(nèi)[24]。此外,一項(xiàng)納入602例STEMI患者接受PCI后隨訪12個月的研究發(fā)現(xiàn),替格瑞洛轉(zhuǎn)換為氯吡格雷的比例為48.6%,降級治療組、替格瑞洛組、氯吡格雷組間主要心臟不良事件(MACE)及大出血發(fā)生率均無顯著差異[25]。因此,對于因替格瑞洛導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)而早期停藥的患者,可考慮轉(zhuǎn)換為氯吡格雷替代治療策略。
3.2 應(yīng)用低劑量替格瑞洛目前,口服替格瑞洛標(biāo)準(zhǔn)劑量為180 mg負(fù)荷劑量后給予90 mg bid維持劑量。研究發(fā)現(xiàn)與高加索人相比,亞洲人可能具有血栓形成、出血傾向等風(fēng)險,低劑量替格瑞洛可能成為亞裔患者更好的選擇[26]。一項(xiàng)入選180例冠心病患者的研究發(fā)現(xiàn),與標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷組(600 mg負(fù)荷劑量,75 mg qd維持劑量)相比,替格瑞洛60 mg bid和90 mg bid抑制血小板聚集作用更強(qiáng),且替格瑞洛60 mg bid劑量組的呼吸困難發(fā)生較低(7.1%vs. 19.0%;P=0.09),耐受性較好[27]。PEGASUS-TIMI54研究[5]納入21 162例既往1~3年前患心肌梗死病史的患者,隨訪33個月發(fā)現(xiàn),與標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛相比,低劑量替格瑞洛(60 mg bid)可更顯著降低心血管死亡、心肌梗死或中風(fēng)風(fēng)險。Xue等[28]對62例中國ACS患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),半劑量替格瑞洛(90 mg負(fù)荷劑量,45 mg bid維持劑量)對血小板聚集的抑制作用與標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛相似,抑制作用均明顯強(qiáng)于標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷組。He等[29]對30例中國冠心病患者進(jìn)行隨機(jī)、交叉實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),與標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷(75 mg qd)相比,四分之一標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛(22.5 mg bid)具有更強(qiáng)的抑制血小板作用。服用1/4標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛的患者耐受性良好,研究中未出現(xiàn)呼吸困難和出血等不良反應(yīng)。低劑量替格瑞洛在降低不良事件發(fā)生率、改善預(yù)后、減輕藥品經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的同時,增強(qiáng)患者用藥依從性。因此,使用低劑量替格瑞洛治療對中國患者益處更大。未來仍需大量臨床研究,進(jìn)一步確定替格瑞洛最佳應(yīng)用劑量。
3.3 其他對于替格瑞洛引起的不良反應(yīng),可給予適當(dāng)對癥、支持治療,改善患者不適癥狀及焦慮狀態(tài),減少早期停藥現(xiàn)象發(fā)生。Wittfeldt等[30]研究發(fā)現(xiàn),茶堿可顯著減弱腺苷誘導(dǎo)的冠狀動脈血流速度(CBFV),抑制腺苷發(fā)揮作用,減輕替格瑞洛引起的呼吸困難,臨床上可適當(dāng)聯(lián)合茶堿緩解呼吸困難癥狀。PLATO-PLATELET研究[31]顯示:質(zhì)子泵抑制劑抑制同工酶CYP2C19的活性,從而抑制CYP2C19酶的代謝途徑,使氯吡格雷的藥代動力學(xué)變化,降低藥效,增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險。而替格瑞洛不經(jīng)CYP2C19酶的代謝途徑,替格瑞洛聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑,其抗血小板作用不受影響,因此,對于有胃腸道出血傾向的患者,可適當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑。此外,建議患有病態(tài)竇房結(jié)綜合征、Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯或心動過緩等疾病患者謹(jǐn)慎使用替格瑞洛,若用藥后傳導(dǎo)阻滯加重,可考慮植入永久起搏器[32]。
綜上所述,替格瑞洛是一種可逆性P2Y12受體拮抗劑,其特點(diǎn)是起效快,作用強(qiáng),尤其對于ACS患者預(yù)防血栓性心血管事件更有效,可降低全因死亡率。約1/4的患者在隨訪時過早停用替格瑞洛。替格瑞洛相關(guān)不良事件,包括呼吸困難、出血及心律失常等,導(dǎo)致患者治療依從性差。因此,對口服替格瑞洛患者早期提供健康教育及綜合咨詢,定期監(jiān)測相關(guān)指標(biāo),盡量減少早期停用標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛現(xiàn)象發(fā)生。一旦患者早期停服替格瑞洛,應(yīng)用低劑量替格瑞洛治療方案或轉(zhuǎn)化為氯吡格雷治療,必要時可適當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用茶堿、質(zhì)子泵抑制劑等對癥支持治療。給予患者規(guī)范化、個體化的最佳抗血小板治療方案,改善其治療依從性,降低心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險,對疾病預(yù)后具有深遠(yuǎn)的臨床意義。