牟紅圓，盛力

替格瑞洛是新一代P2Y12受體拮抗劑，具有更快速、更有效的抗血小板聚集作用，廣泛應(yīng)用于急性冠脈綜合征（ACS）患者及經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）后患者的治療。2016年美國心臟病學(xué)會（ACC）與美國心臟協(xié)會（AHA）指南推薦：阿司匹林聯(lián)合一種P2Y12受體拮抗劑的雙聯(lián)抗血小板治療( DAPT) 是ACS和PCI患者的基礎(chǔ)抗血小板治療方案，且將優(yōu)先選擇替格瑞洛作為Ⅱa級推薦[1]。2017歐洲心臟病學(xué)會（ESC）《ST段抬高型急性心梗（STEMI）管理指南》也將替格瑞洛列為Ⅰa級推薦藥物[2]。替格瑞洛可引起呼吸困難、出血及心律失常等不良反應(yīng)，導(dǎo)致部分患者早期停藥，增加了心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險。本文旨在對替格瑞洛早期停藥原因方面進(jìn)行綜述，提出患者早期停用替格瑞洛后的個體化治療策略。

1 替格瑞洛的藥效學(xué)特征

替格瑞洛是一種新型環(huán)戊基三唑嘧啶類（CPTP）P2Y12受體拮抗劑，其本身為活性藥物，無需經(jīng)肝臟酶代謝轉(zhuǎn)化，主要經(jīng)過細(xì)胞色素P 450（CYP）3A4代謝，不受肝CYP2C19基因多態(tài)性影響。其主要代謝產(chǎn)物為ARC124910XX，也是一種有效的P2Y12受體拮抗劑。替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物AR-C124910XX均通過可逆性結(jié)合于P2Y12受體變構(gòu)區(qū)使受體構(gòu)象變化，抑制二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的P2Y12受體信號傳導(dǎo)通路，發(fā)揮抑制血小板聚集作用。替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物AR-C124910XX在體內(nèi)吸收迅速，最大藥物濃度達(dá)峰時間（Tmax）中位數(shù)分別為1.3～ 2.0 h和1.5～3.0 h，平均半衰期分別為7 h和8.5 h，其主要通過肝臟代謝和膽汁分泌清除[3]。

2 替格瑞洛的停服原因

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛早期停藥常有發(fā)生。PLATO研究納入18 624例ACS患者，隨訪1年發(fā)現(xiàn)，提前停服替格瑞洛患者比例占23.4%[4]。PEGASUS-TIMI54研究顯示, PCI后患者1年內(nèi)替格瑞洛停服率高達(dá)25.5%[5]。一項(xiàng)納入66 870例冠心病患者的薈萃分析顯示，口服替格瑞洛患者過早停藥的發(fā)生率約25%[6]。大量研究證實(shí)，藥物不良反應(yīng)是患者早期停服替格瑞洛的常見原因，其中呼吸困難、輕/中度出血及心律失常為主要原因[7]。

2.1 呼吸困難呼吸困難是替格瑞洛常見的不良反應(yīng)。替格瑞洛引起呼吸困難常發(fā)生于服藥后1～2周，多為輕至中度, 部分患者呼吸困難呈自限性，無需停藥或停藥后立即消失。PLATO研究顯示，與氯吡格雷相比，口服替格瑞洛患者呼吸困難發(fā)生率顯著升高（13.8%vs. 7.8%，P＜0.001）[4]。替格瑞洛引起呼吸困難的機(jī)制尚不清楚。WITTFELDT等[8]研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，隨著腺苷濃度增加，替格瑞洛呼吸困難發(fā)生率顯著增高。進(jìn)一步研究證實(shí)呼吸困難與替格瑞洛抑制鈉依賴性平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體1（ENT-1），減少細(xì)胞對腺苷的攝取，使血漿腺苷水平升高[9]。此外，腺苷作用支氣管壁上腺苷A2受體，激活肺迷走神經(jīng)C纖維引起呼吸困難[10]。另有研究發(fā)現(xiàn)，與既往無慢性阻塞性肺疾?。–OPD）病史的患者相比，有COPD病史患者服用替格瑞洛后呼吸困難發(fā)生率顯著增加（26.1%vs. 16.3%，P=0.0003），可能與患者體內(nèi)腺苷受體激活閾值較低和敏感性升高相關(guān)[11]。替格瑞洛所致呼吸困難與心臟或肺部疾病無關(guān)[12]。

2.2 出血事件抗血小板藥物發(fā)揮抑制血小板聚集作用同時增加出血風(fēng)險，藥物抗血小板聚集作用越強(qiáng)，出血風(fēng)險越高。替格瑞洛引起出血事件主要包括皮下出血、消化道出血及鼻出血等。PLATO研究顯示，與氯吡格雷相比，替格瑞洛主要增加非冠狀動脈旁路移植（CABG）手術(shù)相關(guān)出血事件發(fā)生率（4.5%vs. 3.8%，P=0.03）[4]。與氯吡格雷相比，替格瑞洛發(fā)揮更快速、更有效的抑制血小板聚集作用是導(dǎo)致其出血率高的主要原因之一。此外研究發(fā)現(xiàn)，臨床危險因素與出血事件發(fā)生相關(guān)，如2型糖尿病患者自身的微血管損傷以及傷口難以愈合等臨床特征，均為出血風(fēng)險高危因素。另外，女性患者血漿抗凝血酶Ⅲ和凝血因子水平較低，導(dǎo)致相關(guān)出血發(fā)生率高于男性患者（32.5%vs.20.6%，P=0.008）[13]。

2.3 心律失常PEGASUS-TIMI 54研究提示，慢性心律失常也是患者早期停用替格瑞洛的常見原因[14]。Scirica等[15]納入2908例ACS患者研究發(fā)現(xiàn),與氯吡格雷相比，替格瑞洛治療組患者更易發(fā)生長達(dá)3 s以上的竇性停搏（5.8%vs. 3.6%，P=0.006），且具有無癥狀和夜間發(fā)作的特點(diǎn)。替格瑞洛引起慢性心律失常的原因可能為：①替格瑞洛通過抑制ENT-1影響腺苷代謝，導(dǎo)致心房和心室腺苷濃度升高，從而激活迷走神經(jīng)介導(dǎo)的夜間心動過緩；②腺苷可影響心肌細(xì)胞自律性，抑制房室結(jié)傳導(dǎo)功能，從而產(chǎn)生負(fù)性驅(qū)動效應(yīng)[16]；③研究發(fā)現(xiàn)，竇性停搏常發(fā)生于ACS急性期，急性缺血期腺苷介導(dǎo)的冠狀動脈血流量增加，腺苷與腺苷四種受體（A1、A2A、A2B和A3）結(jié)合對心臟缺血再灌注起到保護(hù)作用，導(dǎo)致腺苷濃度升高，從而抑制竇房結(jié)和房室結(jié)傳導(dǎo)功能，引起緩慢性心律失常[15,17]。

2.4 藥物間相互作用替格瑞洛與其他藥物聯(lián)用會增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，也是導(dǎo)致患者早期停藥原因之一。①已知替格瑞洛主要代謝產(chǎn)物由CYP3A4代謝途徑轉(zhuǎn)化，故經(jīng)該酶系代謝的藥物可影響替格瑞洛生物學(xué)效應(yīng)：如強(qiáng)效CYP3A4抑制劑（如酮康唑和克拉霉素等）使藥酶活性減弱，使底物代謝變慢，血藥濃度上升，從而干擾替格瑞洛代謝，增加替格瑞洛最大血藥濃度。研究發(fā)現(xiàn)，與酮康唑共同給藥時，替格瑞洛最大血藥濃度升高2.4倍，并顯著增加出血風(fēng)險[18]。強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑（利福平）與替格瑞洛共同給藥，替格瑞洛最大藥物濃度降低73%，替格瑞洛半衰期從8.4 h降至2.8 h，顯著降低抑制血小板聚集作用，并與利福平競爭性抑制CYP3A4有關(guān)[19]。②他汀類藥物（辛伐他汀和阿托伐他?。┡c替格瑞洛均通過CYP3A4代謝途徑，替格瑞洛與CYP3A4底物間可產(chǎn)生競爭性抑制，降低替格瑞洛最大藥物濃度，從而降低其抗血小板作用。研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛分別與辛伐他汀和阿托伐他汀聯(lián)用時，辛伐他汀和阿托伐他汀最大血藥濃度分別升高81%和23%，與阿托伐他汀相比，辛伐他汀對CYP3A4代謝途徑依賴性更高，導(dǎo)致辛伐他汀與其他他汀類藥物顯著的藥代動力學(xué)差異，從而增加橫紋肌溶解等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，因此不推薦替格瑞洛與40 mg以上劑量的辛伐他汀同服[20]；③IMPRESSION研究發(fā)現(xiàn)，嗎啡可興奮胃腸道平滑肌，提高其張力，使胃蠕動減慢和排空延遲，并抑制消化腺的分泌，降低替格瑞洛的吸收，導(dǎo)致替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物最大血漿濃度分別降低了36%和37%，延遲替格瑞洛最大血漿濃度的達(dá)峰時間（4 hvs. 2 h，P=0.004），進(jìn)而延緩、減弱替格瑞洛抑制血小板聚集作用[21]。此外，替格瑞洛與強(qiáng)效P-糖蛋白（P-gp）抑制劑（如地高辛、環(huán)孢素等）聯(lián)用可能會增加替格瑞洛最大血藥濃度，若無法避免聯(lián)合用藥，應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床或?qū)嶒?yàn)室監(jiān)測。

2.5 其他血小板高反應(yīng)性（HPR）臨床表現(xiàn)為患者對血小板P2Y12受體拮抗劑產(chǎn)生抵抗現(xiàn)象。臨床上替格瑞洛作為氯吡格雷抵抗患者的替代藥物，仍存在替格瑞洛HPR現(xiàn)象。HRP與主要心血管事件和支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險呈正相關(guān)。一項(xiàng)納入809例ACS患者研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛組HPR的發(fā)生率為1.9%[22]。一項(xiàng)Mata分析發(fā)現(xiàn)，口服替格瑞洛的患者中，1.5%的患者發(fā)生HPR[23]。此外，經(jīng)濟(jì)條件差及偏遠(yuǎn)地區(qū)無法獲得抗血小板藥物也是患者早期停藥的原因。

3 替格瑞洛停服后的處理對策

3.1 替格瑞洛與氯吡格雷之間轉(zhuǎn)換對于口服替格瑞洛出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)患者，臨床上常采用氯吡格雷進(jìn)行替換，并將標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛轉(zhuǎn)化為氯吡格雷（300 mg負(fù)荷劑量，75 mg qd維持劑量）的治療方案稱為降級治療。治療期間，國外替格瑞洛轉(zhuǎn)換為氯吡格雷發(fā)生率為9%，國內(nèi)發(fā)生率為30%[7]。SWAP-4研究顯示, 替格瑞洛轉(zhuǎn)換為氯吡格雷后，抑制血小板聚集作用明顯降低，在開始給予氯吡格雷75 mg劑量維持方案之前使用負(fù)荷劑量（600 mg）可減輕這種現(xiàn)象的發(fā)生，且給予負(fù)荷劑量的最佳時間為最后一次口服替格瑞洛后24 h內(nèi)[24]。此外，一項(xiàng)納入602例STEMI患者接受PCI后隨訪12個月的研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛轉(zhuǎn)換為氯吡格雷的比例為48.6%，降級治療組、替格瑞洛組、氯吡格雷組間主要心臟不良事件（MACE）及大出血發(fā)生率均無顯著差異[25]。因此，對于因替格瑞洛導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)而早期停藥的患者，可考慮轉(zhuǎn)換為氯吡格雷替代治療策略。

3.2 應(yīng)用低劑量替格瑞洛目前，口服替格瑞洛標(biāo)準(zhǔn)劑量為180 mg負(fù)荷劑量后給予90 mg bid維持劑量。研究發(fā)現(xiàn)與高加索人相比，亞洲人可能具有血栓形成、出血傾向等風(fēng)險，低劑量替格瑞洛可能成為亞裔患者更好的選擇[26]。一項(xiàng)入選180例冠心病患者的研究發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷組（600 mg負(fù)荷劑量，75 mg qd維持劑量）相比，替格瑞洛60 mg bid和90 mg bid抑制血小板聚集作用更強(qiáng)，且替格瑞洛60 mg bid劑量組的呼吸困難發(fā)生較低（7.1%vs. 19.0%；P=0.09），耐受性較好[27]。PEGASUS-TIMI54研究[5]納入21 162例既往1～3年前患心肌梗死病史的患者，隨訪33個月發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛相比，低劑量替格瑞洛（60 mg bid）可更顯著降低心血管死亡、心肌梗死或中風(fēng)風(fēng)險。Xue等[28]對62例中國ACS患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，半劑量替格瑞洛（90 mg負(fù)荷劑量，45 mg bid維持劑量）對血小板聚集的抑制作用與標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛相似，抑制作用均明顯強(qiáng)于標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷組。He等[29]對30例中國冠心病患者進(jìn)行隨機(jī)、交叉實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷（75 mg qd）相比，四分之一標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛（22.5 mg bid）具有更強(qiáng)的抑制血小板作用。服用1/4標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛的患者耐受性良好，研究中未出現(xiàn)呼吸困難和出血等不良反應(yīng)。低劑量替格瑞洛在降低不良事件發(fā)生率、改善預(yù)后、減輕藥品經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的同時，增強(qiáng)患者用藥依從性。因此，使用低劑量替格瑞洛治療對中國患者益處更大。未來仍需大量臨床研究，進(jìn)一步確定替格瑞洛最佳應(yīng)用劑量。

3.3 其他對于替格瑞洛引起的不良反應(yīng)，可給予適當(dāng)對癥、支持治療，改善患者不適癥狀及焦慮狀態(tài)，減少早期停藥現(xiàn)象發(fā)生。Wittfeldt等[30]研究發(fā)現(xiàn)，茶堿可顯著減弱腺苷誘導(dǎo)的冠狀動脈血流速度（CBFV），抑制腺苷發(fā)揮作用，減輕替格瑞洛引起的呼吸困難，臨床上可適當(dāng)聯(lián)合茶堿緩解呼吸困難癥狀。PLATO-PLATELET研究[31]顯示：質(zhì)子泵抑制劑抑制同工酶CYP2C19的活性，從而抑制CYP2C19酶的代謝途徑，使氯吡格雷的藥代動力學(xué)變化，降低藥效，增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險。而替格瑞洛不經(jīng)CYP2C19酶的代謝途徑，替格瑞洛聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑，其抗血小板作用不受影響，因此，對于有胃腸道出血傾向的患者，可適當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑。此外，建議患有病態(tài)竇房結(jié)綜合征、Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯或心動過緩等疾病患者謹(jǐn)慎使用替格瑞洛，若用藥后傳導(dǎo)阻滯加重，可考慮植入永久起搏器[32]。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，替格瑞洛是一種可逆性P2Y12受體拮抗劑，其特點(diǎn)是起效快，作用強(qiáng)，尤其對于ACS患者預(yù)防血栓性心血管事件更有效，可降低全因死亡率。約1/4的患者在隨訪時過早停用替格瑞洛。替格瑞洛相關(guān)不良事件，包括呼吸困難、出血及心律失常等，導(dǎo)致患者治療依從性差。因此，對口服替格瑞洛患者早期提供健康教育及綜合咨詢，定期監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)，盡量減少早期停用標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛現(xiàn)象發(fā)生。一旦患者早期停服替格瑞洛，應(yīng)用低劑量替格瑞洛治療方案或轉(zhuǎn)化為氯吡格雷治療，必要時可適當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用茶堿、質(zhì)子泵抑制劑等對癥支持治療。給予患者規(guī)范化、個體化的最佳抗血小板治療方案，改善其治療依從性，降低心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險，對疾病預(yù)后具有深遠(yuǎn)的臨床意義。