太史葉子，趙 陽(yáng)，安 慶綜述，孫 莉?qū)徯?/p>

癡呆是一種老年期常見(jiàn)的以認(rèn)知功能損害為主要臨床特征，可表現(xiàn)為記憶、執(zhí)行功能、注意力、語(yǔ)言及視空間等功能受損，嚴(yán)重者可伴精神行為異常的且影響日常生活和社會(huì)功能的慢性退行性疾病。阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)是最常見(jiàn)的癡呆病因，約占60%～70%；血管性癡呆(vascular dementia，VaD)為癡呆第二大病因，占15%～20%，是由各種腦血管因素所致認(rèn)知功能損害，可表現(xiàn)為記憶力損害、執(zhí)行功能受損等一系列異質(zhì)性臨床癥狀。其他常見(jiàn)原因還包括在病理和臨床表現(xiàn)上兼具AD和VaD表現(xiàn)的混合性癡呆(mixed dementia，MD)、額顳葉變性(frontotemporal lobar degeneration，F(xiàn)TLD)、路易體癡呆(dementia with Lewy bodies，DLB)等[1]。雖然各類(lèi)型癡呆都有其獨(dú)特的病理特征，但它們常有一共同病因即某一時(shí)刻的腦血管功能障礙。因此，探討腦血管病變與癡呆之間潛在的病理生理聯(lián)系意義重大。

慢性腦缺血(chronic cerebral hypoperfusion，CCH)是一種十分常見(jiàn)的病理生理狀態(tài)及臨床過(guò)程，既往與之相關(guān)的概念還有慢性腦供血不足(chronic cerebral circulation insufficiency)、腦動(dòng)脈硬化癥(cerebral artery atherosclerosis)等[2]，但其作為一種獨(dú)立的疾病長(zhǎng)期以來(lái)一直缺乏客觀、明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組于2017年發(fā)表的《中國(guó)腦血管疾病分類(lèi)2015》中提出CCH是指腦整體水平血液供應(yīng)減少狀態(tài)(腦血流量 25～45 ml/(100g·min))而非局灶性的腦缺血，患者多為老年人，以頭重、頭暈、頭痛為常見(jiàn)臨床表現(xiàn)，除動(dòng)脈硬化或腦動(dòng)脈狹窄外，無(wú)局灶性神經(jīng)系統(tǒng)缺損的癥狀和體征，也無(wú)顱腦影像學(xué)異常(即無(wú)結(jié)構(gòu)性改變)[3]。可被定義為由于長(zhǎng)期血管病變或循環(huán)障礙所導(dǎo)致的腦供血減少，因失代償而引發(fā)的一系列臨床綜合征，癥狀出現(xiàn)時(shí)間一般在失代償后3 m以上，可持續(xù)存在或間斷性發(fā)作[4]?，F(xiàn)已證明，CCH不僅是各種腦血管疾病的重要機(jī)制，同時(shí)與AD、VaD、皮質(zhì)下動(dòng)脈硬化性腦病(subcortical arteriosclerotic encephalopathy，SAE)等認(rèn)知障礙相關(guān)疾病關(guān)系密切。高齡、高血壓病、高脂血癥、吸煙、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，HCY)、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)、動(dòng)脈粥樣硬化、心臟病等危險(xiǎn)因素均可引起慢性腦缺血[5，6]，導(dǎo)致長(zhǎng)期腦血流灌注不足，最終出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知缺陷。AD病理改變常與其他神經(jīng)退行性變及血管性病理改變共存而呈現(xiàn)混合性癡呆，其中AD與腦血管性病理改變共存為最常見(jiàn)類(lèi)型，一份來(lái)自美國(guó)國(guó)家阿爾茨海默病協(xié)調(diào)中心的報(bào)告顯示近80%的散發(fā)性晚發(fā)型AD中存在某種形式的腦血管病理改變[7]，另一納入114例研究病例的結(jié)果表明約三分之一患者的癡呆類(lèi)型臨床診斷與尸檢診斷不一致[8]?？赡艿脑?yàn)橐环矫嬗捎诶夏瓴】漆t(yī)生、精神科醫(yī)師等非癡呆病專業(yè)人士過(guò)分看重以記憶喪失為主要表現(xiàn)的AD，時(shí)常會(huì)忽略具有異質(zhì)性臨床表現(xiàn)的血管性認(rèn)知功能損害(Vascular Cognitive Impairment，VCI)；同時(shí)專業(yè)的卒中門(mén)診因過(guò)度關(guān)注神經(jīng)功能障礙而無(wú)意中忽視認(rèn)知損害癥狀，致使純(或)混合型VCI的實(shí)際負(fù)擔(dān)和流行率很可能比目前估計(jì)的要高得多[9]。因此，探討腦血管病變與癡呆之間潛在的病理生理聯(lián)系具有十分重要的社會(huì)意義，兩者關(guān)系已成為近年神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[10～13]，本文就CCH引起的神經(jīng)退行性變及與阿爾茨海默樣病理生理改變和認(rèn)知功能障礙的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 CCH的流行病學(xué)、病因及分型

CCH是中老年人的常見(jiàn)病、多發(fā)病，據(jù)2016年度中國(guó)流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告顯示：65歲以上的人群中2/3有CCH病史，在50～65歲人群中約50%有CCH病史，45～50歲人群中亦存在25%的CCH[4]。導(dǎo)致CCH的病因主要有三類(lèi)：(1)血管結(jié)構(gòu)性病變：動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的顱內(nèi)血管狹窄或閉塞，動(dòng)-靜脈畸形，大動(dòng)脈炎，moyamoya病，腦動(dòng)-靜脈瘺等；(2)血流動(dòng)力學(xué)改變：慢性失血、長(zhǎng)期低血壓、心功能不全等導(dǎo)致的心輸出量減少，引發(fā)腦灌注不足；(3)血液成分改變：任何原因引起的血液黏度增高，如高脂血癥、真紅細(xì)胞增多癥等[14，15]。臨床上可按照缺血區(qū)域分型：(1)后循環(huán)(椎-基底動(dòng)脈系統(tǒng))缺血型：臨床表現(xiàn)以頭暈、行走不穩(wěn)感、傾斜感、站立不穩(wěn)感或頭重腳輕感等持續(xù)性椎-基底動(dòng)脈供血不足癥狀為主，癥狀可有波動(dòng)性，重時(shí)可有眩暈，伴惡心、視物模糊、肢體乏力等表現(xiàn)，為最常見(jiàn)類(lèi)型；(2)前循環(huán)(頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng))缺血型：臨床表現(xiàn)以記憶力減退，注意力不集中，情緒不穩(wěn)定(焦慮、易怒)，失眠，工作能力下降，判斷力下降等前循環(huán)功能障礙為主；隨時(shí)間推移可出現(xiàn)人格改變、偏執(zhí)、輕度癡呆，偏側(cè)肢體麻木、酸困、發(fā)涼；(3)全腦缺血型：同時(shí)具有前、后循環(huán)供血不足表現(xiàn)[4]。熟悉CCH常見(jiàn)病因及分型對(duì)準(zhǔn)確識(shí)別其異質(zhì)性的臨床表現(xiàn)及正確診斷十分必要。

2 CCH的評(píng)估及輔助檢查

2.1 神經(jīng)心理評(píng)估 針對(duì)CCH導(dǎo)致的認(rèn)知及情緒改變等臨床表現(xiàn)，目前有較完善的相關(guān)量表推薦：情緒評(píng)估通常采用焦慮自評(píng)量表(SAS)、抑郁自評(píng)量表(SDS)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)進(jìn)行評(píng)估，對(duì)有精神病性癥狀的患者可采用神經(jīng)精神量表(NPI)。認(rèn)知功能評(píng)估可采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)進(jìn)行篩查，發(fā)現(xiàn)異常者，進(jìn)一步采用各專項(xiàng)功能表包括阿爾茨海默病評(píng)估量表一認(rèn)知分量表(ADAS—cog)，數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)(DST)、畫(huà)鐘測(cè)驗(yàn)(CDT)、連線測(cè)驗(yàn)、受控口頭語(yǔ)詞聯(lián)想試驗(yàn)及Stroop色一詞關(guān)聯(lián)試驗(yàn)等對(duì)認(rèn)知各項(xiàng)功能進(jìn)行全面評(píng)估[4]。值得注意的是CCH所致認(rèn)知障礙常為執(zhí)行能力、注意力受損等異質(zhì)性臨床表現(xiàn)，在實(shí)際臨床工作中對(duì)于相關(guān)量表選擇及結(jié)果關(guān)注我們應(yīng)有所側(cè)重。另應(yīng)注意完善頭暈、頭痛、睡眠障礙等相關(guān)專項(xiàng)評(píng)估以全面了解病情。

2.2 相關(guān)輔助檢查 目前臨床上用于評(píng)估CCH方法主要有經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)、頸動(dòng)脈彩色多普勒超聲(CDFI)、CT血管造影(CTA)、磁共振血管造影(MRA)等血管檢查；計(jì)算機(jī)斷層灌注成像(CTP)、磁共振灌注造影成像(PWI)、動(dòng)脈質(zhì)子自旋標(biāo)記(ASL)、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(SPECT)、正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)、氙氣CT(Xe-CT)等灌注檢查。腦血管檢查方面：TCD及其基礎(chǔ)上進(jìn)一步發(fā)展的經(jīng)顱彩色編碼超聲檢查(TCCS)已被應(yīng)用于癡呆相關(guān)疾病腦血管狀態(tài)評(píng)估，腦血流速度下降和腦血管儲(chǔ)備容量下降等為主要觀察指標(biāo)[16，17]。腦灌注檢查方面：PET是評(píng)價(jià)腦血流灌注的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其價(jià)格昂貴、儀器限制等原因尚無(wú)法成為CCH常規(guī)檢查手段。而CTP目前已在缺血性腦病中較為廣泛應(yīng)用，腦血流量(cerebral blood flow，CBF)、腦血容量(cerebral blood volume，CBV)、平均通過(guò)時(shí)間(mean transit time，MTT)和達(dá)峰時(shí)間 (time to peak，TTP)為其主要參數(shù)，頭頸部CTA聯(lián)合CTP不僅可顯示腦血管狹窄程度，還可定量反映CCH患者腦組織血流灌注情況，能為臨床提供較詳實(shí)、全面的評(píng)估結(jié)果[18～20]。在動(dòng)物研究中，CCH可通過(guò)激光多普勒血流檢測(cè)儀(LDP)、磁共振血管造影(MRA)、動(dòng)脈質(zhì)子自旋標(biāo)記(ASL)反應(yīng)腦血管情況及血流量[21]或活體磁共振波譜(in-vivo MRS)檢測(cè)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在缺血狀態(tài)下腦組織的生化改變[22]，光學(xué)相干斷層掃描(OCT)評(píng)估腦血管和血流動(dòng)力學(xué)的特征[23，24]。通過(guò)分子標(biāo)記如缺氧誘導(dǎo)因子1β(hypoxia inducible factor-1β，HIF-1β)，TP53誘導(dǎo)糖酵解和凋亡調(diào)節(jié)因子(TP53-induced glycolysis and apoptosis regulator，TIGAR)以及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(glucose transporters，GLUTs)1和3等測(cè)定作為證實(shí)及評(píng)估缺血程度的指標(biāo)[25～27]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展使CCH的臨床評(píng)價(jià)變得更多維度、更加實(shí)用。綜上，以上檢查可協(xié)助定量、半定量顯示腦血流量及組織代謝情況。其中，腦血流灌注檢查是確定CCH的關(guān)鍵指標(biāo)，在具體實(shí)施過(guò)程中應(yīng)充分考慮各項(xiàng)檢查準(zhǔn)確性、安全性及可重復(fù)性等優(yōu)缺點(diǎn)，結(jié)合患者實(shí)際情況綜合把握。

3 CCH的常見(jiàn)動(dòng)物模型

3.1 雙側(cè)頸總動(dòng)永久性結(jié)扎模型 永久性雙側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎(Permanent bilateral common carotid artery occlusion，BCCAO或two vessel occlusion，2VO)是代表性的慢性腦低灌注模型，該模型1992年由Torre等建立，雙側(cè)頸總動(dòng)脈永久結(jié)扎后造成全腦低灌注。在大鼠中因其Wills環(huán)發(fā)達(dá)、代償好，術(shù)后仍能保持持續(xù)血流供應(yīng)同時(shí)無(wú)任何一個(gè)腦區(qū)血流灌注完全停止，只是不同腦區(qū)腦血流下降的程度不同，其中以前大腦皮質(zhì)及白質(zhì)血流減少較顯著。相比之下，大部分小鼠因Wills環(huán)發(fā)育不全常導(dǎo)致嚴(yán)重缺血[28]。2VO大鼠為永久性、持續(xù)性的全腦灌注下降，不會(huì)造成因血流瞬間恢復(fù)而導(dǎo)致的再灌注損傷，神經(jīng)損傷輕微，無(wú)明確的缺血核心及半暗帶，亦無(wú)明顯運(yùn)動(dòng)功能障礙及癲癇發(fā)作。因此，就技術(shù)層面而言，大鼠2VO模型無(wú)論是從實(shí)驗(yàn)動(dòng)物本身亦或是手術(shù)操作及溫和持續(xù)的血流下降過(guò)程而言都是較優(yōu)選擇。但不可忽視的缺點(diǎn)是其較高的死亡率，同時(shí)因常累及視覺(jué)通路而使得行為學(xué)評(píng)估受影響。

3.2 大鼠分次永久性結(jié)扎四動(dòng)脈(4VO)模型 大鼠分次永久性結(jié)扎四動(dòng)脈(four vessel occocclusion，4VO)最早由Pulsinelli等[29]建立，隨后亦在其基礎(chǔ)上發(fā)展4-VO/ICA (four-vessel occlusion/internal carotid artery )模型[30，31]，主要操作流程均為分次結(jié)扎雙側(cè)頸總動(dòng)脈及椎動(dòng)脈，其對(duì)腦灌注的降低較2VO緩和，其缺點(diǎn)為手術(shù)分次進(jìn)行耗時(shí)、步驟復(fù)雜、電凝創(chuàng)傷大且感染幾率較2VO模型高。

3.3 微線圈模型 此模型由Shibata等[32]首次提出，同樣利用小鼠Wills環(huán)發(fā)育不完整的特點(diǎn)，用直徑為0.16～0.22 mm的微線圈纏繞小鼠雙側(cè)頸總動(dòng)脈，造成雙側(cè)頸動(dòng)脈狹窄(bilateral carotid artery stenosis，BCAS)。Boehm-Sturm等[33]利用ASL證明了BCAS術(shù)后24 h內(nèi)全腦血流量減少超過(guò)50%，考慮由于其在腦血流下降時(shí)的自動(dòng)調(diào)節(jié)功能，4 w時(shí)CBF恢復(fù)到了基線期的75%。該模型優(yōu)勢(shì)是所致低灌注并不局限于皮質(zhì)血管，但在使用微線圈纏繞時(shí)CBF的急劇降低為其較大局限性。

3.4 單側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎模型 小鼠單側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎(unilateral common carotid artery occlusion，UCCAO)是在2VO模型上發(fā)展起來(lái)的一種新型實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，高存活率是其顯著優(yōu)勢(shì)，由Yoshizaki等首次提出[34]，已被證明會(huì)產(chǎn)生多種認(rèn)知障礙相關(guān)病理改變，包括白質(zhì)損傷、炎癥、神經(jīng)元變性和認(rèn)知缺陷等[34～36]，對(duì)研究血管性癡呆特別是皮質(zhì)下缺血性癡呆的病理機(jī)制有一定應(yīng)用價(jià)值。

4 CCH與認(rèn)知功能障礙

慢性腦缺血可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，或使具有阿爾茨海默樣病理改變的動(dòng)物模型的認(rèn)知障礙加重。盡管CCH導(dǎo)致認(rèn)知障礙的具體機(jī)制尚不十分清楚，但多項(xiàng)公認(rèn)的CCH動(dòng)物模型研究已證實(shí)其與記憶能力、運(yùn)動(dòng)能力、空間學(xué)習(xí)能力、空間記憶能力等受損具有相關(guān)性。Zhao等對(duì)4.5～6月齡雄性小鼠實(shí)施右側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎術(shù)(UCCAO)術(shù)后1 m發(fā)現(xiàn)CCH可以導(dǎo)致焦慮，輕度運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)能力及運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力受損，近期記憶障礙，以及輕度空間記憶障礙[35]。Yao等對(duì)成年雄性SD大鼠實(shí)施了2-VO術(shù)，術(shù)后28 d通過(guò)新物體識(shí)別測(cè)試(NOR)、Morris水迷宮(MWM)評(píng)估認(rèn)知能力發(fā)現(xiàn)慢性腦缺血對(duì)老年大鼠的空間學(xué)習(xí)能力及空間記憶能力均有損傷[37]。Lee等對(duì)14～15月齡的雌性Tg2576小鼠(過(guò)度表達(dá)具有Swedish突變的人類(lèi)APP695基因的轉(zhuǎn)基因鼠)實(shí)施rUCCAO術(shù)后發(fā)現(xiàn)CCH可加重小鼠的空間學(xué)習(xí)及記憶障礙[38]。臨床上對(duì)無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄的研究也表明認(rèn)知功能與頸動(dòng)脈狹窄程度密切相關(guān)。雙側(cè)頸動(dòng)脈狹窄患者在執(zhí)行功能、注意力和記憶力方面的表現(xiàn)往往比單側(cè)頸動(dòng)脈狹窄患者差，重度頸動(dòng)脈狹窄患者(>70%)的心理量表檢查得分始終低于輕度至中度頸動(dòng)脈狹窄組(40-70%)[39]。對(duì)一項(xiàng)納入了4006例65歲以上的右利手無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者隨訪發(fā)現(xiàn)，左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈重度(≥75%)狹窄與認(rèn)知功能下降表現(xiàn)出明顯相關(guān)性[40]。大多頸動(dòng)脈狹窄患者常表現(xiàn)出不影響日常活動(dòng)的認(rèn)知損害，無(wú)癥狀頸動(dòng)脈狹窄可作為認(rèn)知能力下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這種認(rèn)知能力下降最終可能會(huì)導(dǎo)致癡呆[41，42]。多項(xiàng)研究顯示，慢性腦缺血與認(rèn)知功能障礙存在著密不可分的因果及促進(jìn)關(guān)系，進(jìn)一步探索其共同的病因及病理生理機(jī)制顯得尤為重要。

5 CCH與阿爾茨海默樣病理生理改變

AD分為散發(fā)型(sporadic Alzheimer’s Disease，SAD)和家族型(familial Alzheimer’s Disease，F(xiàn)AD)，95%的AD為環(huán)境、基因及代謝等多種因素導(dǎo)致的散發(fā)型。細(xì)胞內(nèi)由異常的過(guò)度磷酸化的Tau蛋白聚集而成的神經(jīng)纖維纏結(jié)、細(xì)胞外的由β-淀粉樣蛋白沉積構(gòu)成的老年斑及海馬和皮質(zhì)的神經(jīng)纖維退行性病變?yōu)槠涮卣餍圆±砀淖?。其他可能機(jī)制有：突觸功能障礙、神經(jīng)元丟失、氧化應(yīng)激及血管因素等。近年來(lái)，越來(lái)越多研究證實(shí)CCH可致阿爾茨海默樣病理生理改變。

5.1 CCH與Aβ沉積 作為AD腦內(nèi)特征性病理改變老年斑的主要成分Aβ由39-43個(gè)氨基酸組成，由淀粉樣前體蛋白(β-amyloid precursor protein，APP)在β-分泌酶和γ-分泌酶的聯(lián)合參與下水解形成，發(fā)生病理情況時(shí)在細(xì)胞外逐漸聚集形成老年斑，啟動(dòng)一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生神經(jīng)毒性。研究發(fā)現(xiàn)，BCAS術(shù)后1 m APPSw/Ind-Tg小鼠腦內(nèi)提前出現(xiàn)Aβ病理性沉積，并可加速老年斑的形成，進(jìn)一步證實(shí)CCH促進(jìn)Aβ沉積[43]。多項(xiàng)研究證實(shí)，CCH可加速APP-Tg或APP/PS1-Tg等轉(zhuǎn)基因鼠腦內(nèi)Aβ的病理性沉積，從而導(dǎo)致顱內(nèi)小血管病變，進(jìn)一步加重腦缺血，形成惡性循環(huán)[44，45]。Aβ進(jìn)入細(xì)胞后可引起線粒體損傷、氧化應(yīng)激并進(jìn)一步引起神經(jīng)細(xì)胞凋亡。CCH可導(dǎo)致Aβ沉積，且使得AD模型小鼠Aβ沉積提前出現(xiàn)并加速Aβ形成老年斑的進(jìn)程。

5.2 CCH導(dǎo)致Tau蛋白的過(guò)度磷酸化 tau蛋白是一種含量最高的微管相關(guān)蛋白，作為神經(jīng)原纖維纏結(jié)的主要蛋白成分，與阿爾茨海默癥患者的癡呆程度呈正相關(guān)。當(dāng)tau蛋白過(guò)度磷酸化時(shí)，其與微管蛋白的親和力降低，促進(jìn)微管解聚，抑制軸突運(yùn)輸，破壞神經(jīng)元骨架的穩(wěn)定性，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥及功能障礙，促進(jìn)凋亡過(guò)程，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[46]。既往研究證實(shí)CCH可誘導(dǎo)tau蛋白過(guò)度磷酸化。Yao等發(fā)現(xiàn)慢性腦缺血可導(dǎo)致Tau蛋白可能通過(guò)糖原合成酶激酶3β(GSK 3β)、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK5)及鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)等主要導(dǎo)致Tau蛋白磷酸化的激酶的激活，以及Tau蛋白主要的磷酸酶PP2A的抑制導(dǎo)致多個(gè)AD相關(guān)的磷酸化位點(diǎn)過(guò)度磷酸化[47]。Zhao等通過(guò)UCCAO動(dòng)物模型探討了CCH對(duì)于4.5～6月齡小鼠腦內(nèi)Tau蛋白磷酸化水平的影響，UCCAO組小鼠的缺血側(cè)皮質(zhì)及海馬內(nèi)的O-GlcNAc糖基化水平較假手術(shù)組小鼠明顯降低，皮質(zhì)內(nèi)Tau蛋白的磷酸化在pThr212和pSer262位點(diǎn)呈顯著升高，鑒于O-GlcNAc糖基化與Tau蛋白的磷酸化存在共同修飾位點(diǎn)認(rèn)為兩者存在競(jìng)爭(zhēng)性拮抗關(guān)系，提出了慢性腦缺血可通過(guò)下調(diào)O-GlcNAc糖基化水平導(dǎo)致Tau蛋白異常過(guò)度磷酸化[35]。Qiu等通過(guò)UCCAO模型發(fā)現(xiàn)大腦低灌注導(dǎo)致16個(gè)月齡的3xTg-AD小鼠和野生型小鼠海馬和皮質(zhì)磷酸化Tau蛋白顯著升高，且這種變化在AD小鼠中更為明顯[13]。Li等用2VO處理雄性大鼠后動(dòng)態(tài)觀察大鼠海馬CA1區(qū)磷酸化TAU蛋白陽(yáng)性的細(xì)胞數(shù)量發(fā)現(xiàn)較對(duì)照組明顯增加，且隨著時(shí)間推移而加重[48]。上述研究均證實(shí)CCH可導(dǎo)致或促進(jìn)Tau蛋白過(guò)度磷酸化，并與催化Tau蛋白的磷酸化及去磷酸化酶活性有關(guān)。

5.3 CCH與氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激即機(jī)體氧化及抗氧化水平失衡時(shí)氧化水平超出抗氧化水平，活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)和活性氮簇(reactive nitrogen species，RNS)等大量氧化中間產(chǎn)物堆積，若活性自由基未被及時(shí)清除，產(chǎn)生脂質(zhì)過(guò)氧化、蛋白質(zhì)氧化和DNA氧化受損等廣泛損害，進(jìn)而出現(xiàn)認(rèn)知障礙。氧化應(yīng)激在AD發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，并與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。大量的研究已經(jīng)提供了CCH導(dǎo)致氧化應(yīng)激的證據(jù)，并描述了氧化損傷導(dǎo)致認(rèn)知障礙的機(jī)制。Dong-Hee Choi[47]對(duì)10周齡雄性Wistar大鼠行2VO術(shù)后發(fā)現(xiàn)NADPH氧化酶1 (NOX1)在海馬神經(jīng)元中的表達(dá)逐漸增加，NOX1是活性氧的主要來(lái)源，可引起氧化應(yīng)激，進(jìn)而導(dǎo)致海馬神經(jīng)元死亡和認(rèn)知障礙，抑制NOX1可以減輕這些大鼠的氧化損傷和記憶喪失。進(jìn)一步證實(shí)NOX1介導(dǎo)的ROS生成和海馬神經(jīng)元的相應(yīng)損失是認(rèn)知功能損害的原因。Anil Kumar Saxena等證實(shí)大鼠2VO誘導(dǎo)后8 w腦組織中抗氧化酶即谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GPx)、超氧化物歧化酶(SOD)和過(guò)氧化氫酶較對(duì)照組相比明顯升高，間接證實(shí)了氧化應(yīng)激在CCH后的升高，且表明，氧化損傷的增加可能與中樞膽堿能功能障礙有關(guān)，導(dǎo)致空間學(xué)習(xí)/記憶功能障礙和工作記憶障礙[10，49]。此外，氧化應(yīng)激產(chǎn)物的堆積可與神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣超載及A-β相互促進(jìn)，形成惡性循環(huán)，引起神經(jīng)細(xì)胞變性、功能喪失，并引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞凋亡。

5.4 CCH導(dǎo)致腦白質(zhì)損傷和膠質(zhì)細(xì)胞激活 腦白質(zhì)是一個(gè)復(fù)雜的結(jié)構(gòu)單元，由神經(jīng)軸突、髓鞘和支持細(xì)胞等構(gòu)成，其完整性對(duì)維持大腦功能至關(guān)重要。白質(zhì)改變是VCI及CCH的一個(gè)顯著特征，其損傷程度與缺血程度明確相關(guān)，且多伴隨膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量的顯著增加，激活的膠質(zhì)細(xì)胞又可進(jìn)一步加重白質(zhì)損傷。中樞神經(jīng)系統(tǒng)有4種類(lèi)型的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞：星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和室管膜細(xì)胞。其中小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中固有的巨噬細(xì)胞，可通過(guò)釋放促炎細(xì)胞因子/趨化因子參與低灌注誘導(dǎo)的白質(zhì)損傷。在灌注不足后小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量顯著增加可從閉塞后1 d在白質(zhì)中檢測(cè)到，并一直顯著升高至28 d[50]。另一方面，腦灌注明顯減少后組織含氧量下降，缺氧可對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生有害影響，少突膠質(zhì)細(xì)胞損害導(dǎo)致的脫髓鞘是腦白質(zhì)損傷的重要原因，還可直接引起血腦屏障通透性的改變，激活的炎性細(xì)胞可通過(guò)受損的血腦屏障進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，產(chǎn)生免疫炎性反應(yīng)，共同促進(jìn)白質(zhì)損傷[12]。另有Bo-Ryoung Choi等[51]通過(guò)BCCAO模型不僅首次通過(guò)氣味識(shí)別任務(wù)證實(shí)嗅覺(jué)相關(guān)的認(rèn)知損害在CCH大鼠中受到了損害，同時(shí)驗(yàn)證了術(shù)后白質(zhì)損害以顯著的神經(jīng)炎癥反應(yīng)、少突膠質(zhì)細(xì)胞丟失、髓鞘密度衰減、郎飛氏結(jié)結(jié)構(gòu)紊亂和白質(zhì)束解體為特征。CCH白質(zhì)損傷機(jī)制繁雜，可能通過(guò)多種途徑共同作用，其深入機(jī)制仍需我們繼續(xù)探索。

CCH引起的血管損傷、認(rèn)知改變?cè)诶夏耆酥泻艹Ｒ?jiàn)，與AD等神經(jīng)退行性疾關(guān)系密切。隨著其發(fā)病率不斷上升，對(duì)其研究也日益深入，但仍未十分明確。其非特異性的臨床表現(xiàn)對(duì)臨床早期識(shí)別診斷提出挑戰(zhàn)。同時(shí)，對(duì)現(xiàn)有CCH動(dòng)物模型的進(jìn)一步改進(jìn)，開(kāi)展相應(yīng)臨床研究，以及基于現(xiàn)有機(jī)制的針對(duì)性靶向治療，都將是未來(lái)的重要研究方向。