桂可欣，武倩倩，姜淑瑩，鮑麗娓綜述，張淑巖審校

在我國，腦卒中是嚴重威脅中老年健康的疾病之一，其日益增長的發(fā)病率給社會和家庭帶來了沉重負擔。卒中后疲勞(post-stroke fatigue，PSF)是指卒中后自覺疲勞、乏力而影響自主活動的一種感覺[1]，是腦卒中的常見并發(fā)癥，可嚴重影響患者肢體功能康復(fù)，導(dǎo)致日常生活能力下降，嚴重者會增加患者自殺風險及疾病死亡率[2]。一項分析研究顯示其總體患病率約50%[3]，更有數(shù)據(jù)顯示約40%的首發(fā)缺血性卒中患者在急性期就經(jīng)歷PSF[2]。卒中后急性期是康復(fù)的關(guān)鍵時期[4]，因此我們有必要確定急性期PSF可能的機制及危險因素以制定有效的預(yù)防措施。目前國內(nèi)外研究表明PSF發(fā)病機制復(fù)雜，且有多重致病因素。本文主要對急性PSF的生物學(xué)機制、相關(guān)影響因素等方面做一綜述。

疲勞通常在許多疾病的急性期均可發(fā)生，我們稱之為病理性疲勞，它是一種與先前的運動水平無關(guān)的以軀體疲勞為特征的狀態(tài)，通常不會因休息而改善[5]。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，疲勞的患病率很高，如多發(fā)性硬化、帕金森病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、以及主要為神經(jīng)肌肉受累的肌肉疾病，而在不同的疾病中，疲勞的產(chǎn)生有不同的生物學(xué)機制。例如：在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中，疲勞與腦白質(zhì)病變有關(guān)[6]；在多發(fā)性硬化患者中，疲勞與區(qū)域性腦萎縮有關(guān)[7]；而帕金森患者的疲勞可能與基底神經(jīng)節(jié)和邊緣結(jié)構(gòu)中5-羥色胺能和多巴胺能功能障礙有關(guān)[8]。目前相關(guān)的研究表明，腦卒中患者疲勞的產(chǎn)生機制與卒中后的炎癥反應(yīng)有關(guān)，也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)疲勞的產(chǎn)生與大腦皮質(zhì)的運動興奮性減低有關(guān)。更有臨床試驗表明急性PSF與缺血性卒中的梗死部位，以及一些血管性臨床因素有相關(guān)性。本文進一步的探究急性PSF及生物學(xué)機制，尋找其發(fā)病的相關(guān)因素，以期對卒中后疲勞的預(yù)防和治療提供新的線索和思路。

1 PSF的生物學(xué)機制

1.1 PSF與卒中后炎癥反應(yīng) 缺血性卒中由于血管的閉塞導(dǎo)致腦組織缺氧，以及葡萄糖進入，從而中斷ATP的產(chǎn)生。ATP供應(yīng)不足導(dǎo)致細胞損傷，并且最終導(dǎo)致細胞死亡[9]。死亡或瀕死的神經(jīng)細胞會釋放一種被稱為損傷相關(guān)的分子模式(damage associated molecular patterns,DAMP)的相關(guān)分子，它會被腦組織中的先天免疫前哨細胞識別[10]，聯(lián)合啟動核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)信號級聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)前白介素-1β(IL-1β)合成[11]。之后前IL-1β被NLRP3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor pyrin domain containing-3)炎性小體加工為成熟的IL-1β迅速釋放到細胞外空間中，與相鄰細胞膜上的受體白介素-1受體(IL-1R)結(jié)合，誘導(dǎo)IL-1β自身的合成及其他炎性細胞因子和趨化因子的合成。炎性細胞因子和趨化因子的產(chǎn)生會引發(fā)免疫細胞浸潤到受損腦組織中，這些細胞因子一方面加劇腦組織中的炎性浸潤及腦組織的損傷[12]，另一方面可以改變下丘腦食欲肽分泌神經(jīng)元的功能，并降低單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的合成和活性，從而誘導(dǎo)PSF[9]。在Ormstad等[13]的一項細胞因子與卒中后疲勞關(guān)系的研究中，作者觀察到卒中后6 m患者的急性IL-1β水平顯著升高，這個發(fā)現(xiàn)表明急性缺血性卒中(AIS)急性期高水平的IL-1β可以預(yù)測隨后的疲勞，考慮AIS的促炎反應(yīng)可能是PSF發(fā)展的原因。

1.2 PSF與皮質(zhì)運動興奮性減低 經(jīng)顱磁刺激(TMS)是一種非侵入性的大腦刺激技術(shù)，可對皮質(zhì)運動的興奮性進行測量[14]。運動皮質(zhì)上的TMS可引起初級運動皮質(zhì)(M1區(qū))神經(jīng)元電活動，進而引起皮質(zhì)脊髓活動和對側(cè)肢體的肌肉收縮。皮質(zhì)興奮性代表刺激神經(jīng)軸突的所需的TMS脈沖閾值，也即激活運動皮質(zhì)區(qū)產(chǎn)生電活動的難易程度，興奮性減低表示所需刺激閾值增加，也即更難激活運動皮質(zhì)區(qū)產(chǎn)生電活動。Kuppuswamy等[15]的一項神經(jīng)生理學(xué)測量研究發(fā)現(xiàn)，疲勞程度較高的卒中幸存者與疲勞程度低者相比，更難對TMS脈沖產(chǎn)生反應(yīng)，換句話說，高疲勞與高TMS脈沖閾值有關(guān)，而導(dǎo)致高閾值的一個因素是低皮質(zhì)脊髓興奮性，也就是說高疲勞與低皮質(zhì)興奮性有關(guān)。一篇關(guān)于PSF病理生理學(xué)的文章中也提到，在卒中后疲勞患者中，與未受影響的肢體相比，受影響的肢體運動速度顯著降低，而在正常機體中，抑制運動皮質(zhì)的興奮性會導(dǎo)致運動遲緩[16]，因此考慮卒中后疲勞的速度降低可能是由于運動皮質(zhì)興奮性低引起的[17]。

2 PSF的相關(guān)影響因素

2.1 PSF與梗死部位 卒中患者常常指出卒中后的疲勞不同于卒中前經(jīng)歷過的任何疲勞，因此可以推測疲勞與腦卒中相關(guān)，卒中的部位可能是PSF影響因素[18]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，不同的神經(jīng)結(jié)構(gòu)受損后臨床特點不同。早在2000年，就有學(xué)者研究過慢性疲勞綜合征與基底神經(jīng)節(jié)的關(guān)系，隨后陸續(xù)有一些臨床研究報道卒中后疲勞與卒中部位存在相關(guān)性，特別是基底神經(jīng)節(jié)病變，幕下梗死(尤其是腦干病變)相比于其他部位梗死患者更容易出現(xiàn)PSF。然而目前關(guān)于PSF與卒中部位的相關(guān)性存在爭議，Gillian等[19]進行的一項隊列研究發(fā)現(xiàn)PSF與缺血性腦卒中的梗死部位以及梗死面積均無明顯相關(guān)性。上述研究結(jié)果截然不同，可能歸因于梗死病變部位分類及疲勞評估時間的不同。

2.1.1 PSF與基底神經(jīng)節(jié)病變 基底神經(jīng)節(jié)位于大腦白質(zhì)深部，與大腦皮質(zhì)及小腦協(xié)同調(diào)節(jié)隨意運動、肌張力和姿勢反射，也參與復(fù)雜行為的調(diào)節(jié)。有假設(shè)稱：紋狀體-丘腦-額葉皮質(zhì)系統(tǒng)參與神經(jīng)疾病相關(guān)的疲勞，在這個假設(shè)中，基底神經(jīng)節(jié)(BG)參與了任務(wù)的啟動，而BG病變會導(dǎo)致自我啟動任務(wù)失去動力，這是疲勞的一個共同特征[20]。Tang等[21]研究發(fā)現(xiàn)，基底神經(jīng)節(jié)梗死是PSF的獨立預(yù)測因子，該發(fā)現(xiàn)進一步支持了以上假說。Wei等[22]也得出結(jié)論：位于基底神經(jīng)節(jié)、放射冠、內(nèi)囊的梗死是卒中后3 m與PSF相關(guān)的獨立因素。并且提出PSF與該區(qū)域發(fā)生的繼發(fā)性多巴胺能系統(tǒng)的紊亂有關(guān)，也有藥理學(xué)研究表明給予多巴胺激動劑后疲勞減少[23]。這為我們預(yù)測及治療PSF的發(fā)生提供了新的方向。

2.1.2 PSF與腦干病變 腦干作為最基本的生命中樞，內(nèi)部包含各種神經(jīng)核團、上下行傳導(dǎo)術(shù)和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。特別是腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，其中有許多神經(jīng)調(diào)節(jié)中樞，在維持機體正常生理活動中起著重要的作用。Khan等[24]報道：腦干梗死患者PSF的發(fā)生率最高，其次為皮質(zhì)下梗死患者，而發(fā)生率最低的是皮質(zhì)梗死患者。Snnphaan等[25]研究者觀察發(fā)現(xiàn)，幕下病變的患者中，卒中后疲勞更為常見。這些結(jié)果表明，這個特定區(qū)域的損傷可能與疲勞有關(guān)。Chen等[26]的一項納入190例患者的研究發(fā)現(xiàn)：PSF對基底動脈梗死更為敏感，而對半球梗死的敏感性相對較低，這可能提示疲勞的模式與腦干的病理生理機制有關(guān)，及與腦干網(wǎng)狀激活系統(tǒng)中的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中斷有關(guān)。Mutai等[27]在2017年的一項研究中也發(fā)現(xiàn)右側(cè)病變、丘腦和腦干病變與PSF有關(guān)(卒中后2 w內(nèi)進行的評估)。Wahl等[28]發(fā)現(xiàn)大鼠的疲勞與腦干和中腦中多巴胺(DA)的合成和代謝減少有關(guān)，而且當腦DA合成和代謝得以維持時，疲勞就會延遲。這些結(jié)果均為腦干病變與PSF存在相關(guān)性提供了證據(jù)。

2.2 PSF與血管性危險因素 腦卒中作為我國嚴重威脅國民生命及健康的疾病，目前已經(jīng)公認的威脅因素包括高血壓、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥等血管性因素，而PSF作為卒中后常見并發(fā)癥，其與這些血管性因素的相關(guān)性值得進一步探究。早在2011年就有學(xué)者得出結(jié)論，高血糖可預(yù)測卒中后疲勞[13]。這支持了高血糖導(dǎo)致受損神經(jīng)細胞酸中毒并線粒體功能障礙的假說[29]。吳德等[30]的臨床研究發(fā)現(xiàn)，血清葡萄糖和同型半胱氨酸水平與缺血性卒中急性期疲勞密切相關(guān)。這可能與高血糖狀態(tài)促進血清高遷移率族蛋白B1(HMGB1)生成，HMGB1通過下游配體增加炎癥因子的分泌，從而介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)有關(guān)[31]。Mahon[32]在最近的一項臨床研究中發(fā)現(xiàn)，糖尿病、高血壓與PSF之間存在關(guān)聯(lián)。雖然已知血糖水平的改變會導(dǎo)致糖尿病患者出現(xiàn)疲勞[33，34]，但該研究結(jié)果仍然可以表明，卒中、糖尿病和疲勞之間存在聯(lián)系。雖然這些發(fā)現(xiàn)雖然受到小樣本量和缺乏基線數(shù)據(jù)的限制，但這為我們提供了對PSF相關(guān)可能因素的深入了解，并未PSF的治療提供了理論依據(jù)。

3 小結(jié)與展望

自卒中后疲勞的概念被提出后，越來越多的研究人員及臨床工作者開始認識到卒中后疲勞給卒中幸存者帶來的影響，特別是疾病急性期的疲勞會限制患者的早起康復(fù)，因此干擾長期康復(fù)，所以疲勞的有效管理也包括及時診斷和早期治療。目前，諸多研究證實，缺血性卒中的病變部位及血管性危險因素都與PSF密切相關(guān)，但其發(fā)病機制尚未完全明確，主因目前多數(shù)相關(guān)研究為橫斷面研究，缺乏前瞻性研究，并且大型研究較少，但隨著越來越多學(xué)者的重視，越來越多大型臨床試驗的證實，我們能夠明確PSF的相關(guān)危險因素及其中機制，實現(xiàn)對疾病的早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)，對預(yù)防和治療PSF具有重要意義。