高強 徐巍 王定宇 李悅

作者單位：150001 黑龍江哈爾濱，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科

據(jù)統(tǒng)計，肺高血壓發(fā)病率約占全球人口的1%，在65歲以上的人群中比例高達(dá)10%［1］。肺高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)為海平面狀態(tài)下、靜息時、右心導(dǎo)管測量平均肺動脈壓（mean pulmonary artery pressure，mPAP）≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）［2］。

肺動脈高壓（pulmonary artery hypertension，PAH）是肺高血壓臨床分類第1組，診斷標(biāo)準(zhǔn)為右心導(dǎo)管測量mPAP≥25 mmHg、肺小動脈楔壓≤15 mmHg，且肺血管阻力＞3 Wood單位［2-3］。PAH發(fā)病過程呈進展性。右心衰竭（right heart failure，RHF）是該類患者主要的死亡原因。目前PAH治療藥物可通過改善血管重構(gòu)來提高患者生活質(zhì)量及生存率［2-4］，但治療過程中病情仍可能進展且致死率高［2，5］。介入治療是PAH另一種有效的治療手段，包括球囊擴張房間隔造口術(shù)（balloon dilatation atrial septostomy，BDAS）、Potts分流術(shù)、經(jīng)皮球囊肺血管成形術(shù)（balloon pulmonary angioplasty，BPA）和肺動脈去神經(jīng)術(shù)（pulmonary artery denervation，PADN）等［2，6-8］。本文對以上介入治療方法的機制、實驗（試驗）證據(jù)及臨床獲益進行綜述。

1 BDAS

原發(fā)性肺高血壓合并卵圓孔未閉或艾森曼格綜合征患者比單純原發(fā)性肺高血壓患者生存期更長，RHF發(fā)生率更低［9-10］。研究發(fā)現(xiàn)，由右向左分流有助于改善肺高血壓患者預(yù)后［11］。持續(xù)性RHF或合并暈厥是使用BDAS最常見的指征。BDAS能降低0～20%的右心房壓力，增加30%的心臟指數(shù)和降低0～10%的動脈血氧飽和度。

BDAS常用非順應(yīng)性外周球囊［12］。每個患者造口大小因人而異，心房造口平均直徑為11 mm（8～18 mm）。為避免發(fā)生難治性低氧血癥和肺水腫等危及生命的并發(fā)癥，需根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)確定最大擴張直徑：基線血氧飽和度下降不超過10%或不低于80%和（或）左心室舒張末期壓力上升（建議維持在18 mmHg以下）［13］。如球囊擴張過程中，出現(xiàn)上述三種情況中的任意一種，需立刻終止球囊擴張。

基線右心房壓力（right atrial pressure，RAP）越高（尤其RAP＞20 mmHg時），BDAS對血流動力學(xué)的影響越明顯。由于RAP＞20 mmHg的患者術(shù)中發(fā)生難治性低氧血癥風(fēng)險更高，不建議對RAP＞20 mmHg的患者行BDAS。一般認(rèn)為RAP 10～20 mmHg、靜息時血氧飽和度＞90%及肺血管阻力指數(shù)＜55 Wood單位/m2的患者行BDAS較為安全，且此類患者術(shù)后運動耐受能力明顯提高［14］。

造口閉合是BDAS術(shù)后常見情況。目前常用的處理方法包括置入特制開窗封堵器［15］等。Guerrero等［16］使用冷凍球囊處理心房造口邊緣新生組織，以維持造口短期通暢，但長期效果仍待驗證。

對由PAH所致嚴(yán)重RHF患者，BDAS是有效的治療措施，其可改善血流動力學(xué)指標(biāo)和臨床癥狀，術(shù)后患者1～3年生存率明顯升高。隨著超聲及間隔穿刺技術(shù)的進步，圍術(shù)期死亡率明顯下降［17］。

2 Potts 分流術(shù)

Potts分流術(shù)吻合左肺動脈和降主動脈，增加從右向左分流，從而增加右心輸出。該術(shù)式最早用于減輕法洛四聯(lián)癥、肺動脈閉鎖等先天性心臟病所致發(fā)紺［18］，后被用于PAH治療。與BDAS相比，Potts分流術(shù)能夠有效避免大腦和冠狀動脈血氧飽和度降低。Esch等［19］對4例嚴(yán)重PAH患者行選擇性經(jīng)導(dǎo)管Potts分流術(shù)（transcatheter Potts shunt，TPS），在X線透視引導(dǎo)下對全身麻醉患者行血管造孔，并在肺動脈和主動脈間放置支架。1例患者死于術(shù)中大量血胸，另1例死于呼吸機相關(guān)性肺炎。2例存活患者癥狀明顯改善，隨訪過程中未發(fā)生晚期并發(fā)癥。Baruteau等［20］對24例分別行外科Potts分流術(shù)（19例）和TPS（5例）的PAH兒童平均隨訪2.1年發(fā)現(xiàn)，21例存活者紐約心臟病協(xié)會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級和運動能力明顯改善。Guo等［21］提出Potts分流術(shù)前應(yīng)行胸部斷層掃描明確左肺動脈和降主動脈的位置關(guān)系，以減少出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。左肺動脈和降主動脈位置關(guān)系有兩種：一種是左肺動脈和降主動脈間無空隙（理想型），另一種是左肺動脈和降主動脈間有空隙。后者出血風(fēng)險較高。射頻輔助穿孔法能凝固組織，防止穿刺部位和創(chuàng)口處血液外滲，提高TPS安全性［22］。Potts分流術(shù)（外科手術(shù)或TPS）是治療PAH的有效方法，但學(xué)習(xí)時程相對較長，可作為BDAS替代術(shù)式治療晚期PAH。

3 BPA

BPA是一項針對手術(shù)無法治愈的慢性血栓栓塞性肺高血壓（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）的介入技術(shù)。CTEPH是由于急性肺栓塞時未溶解血栓發(fā)生機化所致肺血管床阻塞。在非閉塞血管中，微血管重塑引起肺動脈阻力增加，是CTEPH的主要病理機制［23］。CTEPH可導(dǎo)致進行性肺高血壓、RHF，甚至死亡。

CHEPH首選的治療方法是外科肺動脈內(nèi)膜切除術(shù)（pulmonary endarterectomy，PEA）。目前，歐美有經(jīng)驗的中心行PEA圍術(shù)期死亡率明顯降低，術(shù)后患者肺血流動力學(xué)指標(biāo)、生活質(zhì)量和生存率都顯著改善［2，23］。但并非所有CTEPH患者均適合外科PEA。部分CTEPH患者因肺血管遠(yuǎn)端原因或無法耐受手術(shù)，不適合行PEA治療［24］，且10%～15%患者術(shù)后仍有持續(xù)性肺高血壓［8］。

BPA應(yīng)選用小球囊（低球囊/動脈比值）擠壓罪犯病變血管壁纖維組織以擴張狹窄病變。患者平均手術(shù)4次（3568次手術(shù)/885例患者），手術(shù)次數(shù)與病變程度（部位、類型）和術(shù)者經(jīng)驗相關(guān)。BPA術(shù)后患者血流動力學(xué)參數(shù)、NYHA心功能分級和運動能力均明顯改變［8］。BPA治療相對安全，但仍存在再灌注性肺水腫、肺動脈穿孔、肺動脈夾層、咯血、放射性損傷和對比劑腎病等并發(fā)癥。再灌注性肺水腫是BPA圍術(shù)期最常見的并發(fā)癥，嚴(yán)重者需機械通氣。

BPA通過開通遠(yuǎn)端阻塞血管或減輕狹窄，增加肺部血流灌注，改善右心功能。Kataoka等［25］對29例CTEPH患者行BPA，其中1例患者因肺血管穿孔術(shù)后2 d死亡，其余28例患者術(shù)中血流動力學(xué)指標(biāo)并無改善。但隨訪（6.0±6.9）個月后發(fā)現(xiàn)，患者NYHA心功能分級、血漿B型腦鈉肽水平和血流動力學(xué)指標(biāo)均顯著改善。Sugimura等［26］對12例CTEPH患者行BPA，肺動脈造影和光學(xué)相干斷層成像證實肺動脈血流動力學(xué)指標(biāo)和肺動脈結(jié)構(gòu)明顯改善，1年生存率高于對照組。

4 PADN

PADN主要針對特發(fā)性PAH且藥物治療無效的患者，通過消融肺動脈交感神經(jīng)從而減少肺部交感神經(jīng)對肺循環(huán)的影響［27］。肺動脈分支收縮或舒張會導(dǎo)致肺部血管壓力和阻力變化，該現(xiàn)象可能是由肺動脈反射引起［28］。壓力感受器可能位于肺動脈分叉附近，牽拉壓力感受器可促進交感神經(jīng)興奮。Chen等［29］通過球囊阻閉犬肺葉間動脈建立急性PAH模型，經(jīng)導(dǎo)管射頻肺動脈分叉區(qū)域后，再次阻閉犬肺葉間動脈后，mPAP升高幅度減低。該研究證明肺動脈分叉是PADN靶區(qū)。后續(xù)實驗證實PADN后可獲得相對持久的血流動力學(xué)獲益［30］，下調(diào)術(shù)后組織中潛在的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性［31］。這些研究證實，交感神經(jīng)是PAH發(fā)病的重要機制，為PAH治療提供了新方向。

經(jīng)胸肺動脈去神經(jīng)術(shù)（transthoracic pulmonary artery denervation，TPADN）是指開胸后去除肺動脈周圍的自主神經(jīng)。Huang等［32］在雄性SD大鼠肺動脈主干和分支周圍的脂肪和結(jié)締組織中分離出許多交感神經(jīng)，在用野百合堿造PAH大鼠模型的實驗中，TPADN組完全且準(zhǔn)確地去除肺動脈主干及分叉部的周圍交感神經(jīng)，假手術(shù)組僅行開胸手術(shù)。結(jié)果證實，TPADN在改善PAH、減弱肺動脈重構(gòu)及右心室重構(gòu)等方面作用顯著。

Rothman等［33］對人肺動脈行組織學(xué)檢查，結(jié)果顯示，肺動脈神經(jīng)支配以交感神經(jīng)為主（71%），深度＞4 mm的神經(jīng)占40%以上。據(jù)超聲能量分布有限元素分析和離體研究表明，當(dāng)溫度＞47℃時超聲波能到達(dá)的深度為10 mm。用家豬建模，與假手術(shù)組相比，經(jīng)超聲PADN組能降低血栓素A2誘導(dǎo)的mPAH，且在95 d內(nèi)未觀察到不良事件。

基于已有實驗證據(jù)并借鑒腎動脈去神經(jīng)術(shù)治療難治性系統(tǒng)性高血壓的經(jīng)驗，Chen等［34］首次進行人體PADN研究。入組21例藥物治療無效的PAH患者，對其中13例患者行PADN，成功標(biāo)準(zhǔn)為mPAP下降＞10 mmHg且無并發(fā)癥。該試驗中12例患者成功。平均隨訪3個月，mPAP下降［（55±5）mmHg比（39±7）mmHg，P＜0.01］，6 min步行試驗距離明顯增加。Chen等［35］后續(xù)研究中對66例不同病因的PAH患者行PADN，隨訪6個月發(fā)現(xiàn)，mPAP由（53±19）mmHg降至（44.8±16.4）mmHg（P＜0.01），6 min步行試驗距離增加，心功能改善。以上獲益可持續(xù)至術(shù)后1年。該研究還發(fā)現(xiàn)，mPAP降低與藥物治療無關(guān)，因為PADN治療后入組患者均已停用PAH治療藥物。但在1年隨訪過程中，發(fā)生多例PAH相關(guān)事件（包括8例患者死亡）。研究者認(rèn)為這反映了疾病呈進展性。近期，Zhang等［36］將98例PAH合并心力衰竭患者隨機分為藥物治療組和PADN組，隨訪6個月發(fā)現(xiàn)：與藥物組相比，PADN組6 min步行試驗距離明顯增加，mPAP、肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）明顯降低，臨床惡化率降低。該研究首次證實了PADN在繼發(fā)于左心衰竭的混合型PAH患者中的臨床獲益。PADN-CFDA研究是一個多中心、隨機、盲法、假手術(shù)對照臨床試驗。該研究將128例動脈性肺動脈高壓患者按1∶1隨機分為PADN組和假手術(shù)組，主要終點事件為術(shù)后6個月6 min步行試驗距離相對于基線的變化情況。該研究旨在評價PADN儀器系統(tǒng)應(yīng)用于經(jīng)皮PADN治療PAH患者的有效性和安全性。目前該研究還在進行中，我們期待該研究能取得較為理想的臨床結(jié)果。

經(jīng)導(dǎo)管射頻消融PADN、TPADN和經(jīng)超聲PADN在動物試驗中都能夠有效降低PA壓力，對PAH的治療效果顯著。但如果TPADN應(yīng)用在臨床中，難免存在創(chuàng)傷大、風(fēng)險高的缺陷。經(jīng)超聲PADN在治療PAH過程中雖然能取得較好的療效，但仍處于起步階段，還需要進一步臨床研究以驗證其有效性和安全性。經(jīng)導(dǎo)管射頻消融PADN在人體中已取得相對較好的療效，并且對身體創(chuàng)傷小，遠(yuǎn)期并發(fā)癥少。因此，筆者認(rèn)為，經(jīng)導(dǎo)管射頻消融PADN較其他兩種方法有更好的臨床前景。

5 小結(jié)

盡管藥物治療進展迅猛，但PAH仍無法治愈。PAH晚期，外科手術(shù)和介入治療可作為姑息療法。由于缺乏前瞻性、對照性研究，介入治療的安全性和可行性仍有待證明。介入治療可改善患者血流動力學(xué)指標(biāo)，提高生活質(zhì)量，并延長高危PAH患者的生存期，是未來PAH治療的新方向。