肖家旺 王琦光 朱鮮陽(yáng)

作者單位：110016 遼寧沈陽(yáng)，北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院先心病內(nèi)科

特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓（idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH）是一種進(jìn)展性、致死性、少見(jiàn)性疾病，預(yù)后不良。在缺乏肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）靶向藥物的傳統(tǒng)治療時(shí)代，美國(guó)IPAH的1年、3年和5年生存率分別為68%、48%和34%［1］。早期報(bào)道顯示兒童IPAH的中位生存時(shí)間僅有10個(gè)月，1年、3年和5年無(wú)移植存活率分別為89%、76%和57%［2］。近十幾年來(lái)，PAH靶向藥物治療方面取得了突破性進(jìn)展，但即使是最優(yōu)化的靶向藥物治療，預(yù)后仍較差。2006年法國(guó)注冊(cè)登記提示新發(fā)IPAH、家族性PAH及阿米雷司相關(guān)PAH患者1年生存率為89.3%［3］，其2010年發(fā)表的隨訪結(jié)果顯示，1年、2年和3年生存率分別為89%、68%和55%［4］。而早期診斷與起始靶向藥物治療的兒童PAH患者（包括先天性心臟病相關(guān)PAH）1年、2年和3年生存率分別達(dá)到99%、96%和84%［5］。盡管靶向藥物治療改善了患者的健康質(zhì)量和預(yù)期壽命，但是IPAH仍無(wú)法得到徹底治愈，IPAH患者臨床惡化甚至死亡仍然不可避免，終末期IPAH的治療仍然具有挑戰(zhàn)性。世界衛(wèi)生組織（world health organization，WHO）心功能Ⅳ級(jí)患者的生存期以月為單位進(jìn)行計(jì)算，并與右心室功能的逐漸下降相關(guān)，癥狀惡化和猝死是最后一條共同的途徑。肺移植是這些患者最后的選擇，但是等待肺移植的死亡率很高，50%～70%患者的5年生存率以及長(zhǎng)期并發(fā)癥嚴(yán)重限制了其臨床應(yīng)用［6］。因此，對(duì)于藥物治療無(wú)反應(yīng)的終末期IPAH患者，迫切需要尋找新的治療方法來(lái)改善終末期臨床狀態(tài)，延長(zhǎng)生存期和延遲進(jìn)行肺移植時(shí)間。

1 Potts 分流對(duì)IPAH 患者血流動(dòng)力學(xué)的改善

臨床研究顯示，伴有卵圓孔未閉的IPAH患者有較好的預(yù)后［7］。此外，與IPAH相比，艾森曼格綜合征患者即使沒(méi)有靶向藥物治療，臨床狀態(tài)更穩(wěn)定，右心衰竭發(fā)生率更低，生存期更長(zhǎng)，這些觀察結(jié)果促使臨床醫(yī)師產(chǎn)生一種想法，給IPAH患者創(chuàng)造一個(gè)類似艾森曼格綜合征的生理狀態(tài)，形成心臟內(nèi)/外的右向左分流，以減少逐漸衰竭的右心室負(fù)荷，可能給這類患者帶來(lái)獲益［8-10］。房間隔造口術(shù)（atrial septostomy，AS）已作為一種選擇，在臨床上應(yīng)用多年。Rich與Lam率先于1983年在1例藥物難治性的IPAH患者中開(kāi)展球囊AS，制造了一個(gè)房間隔水平的右向左分流，從而可以減少右心室充盈壓并且增加左心輸出量，IPAH患者可由AS獲益［11-12］。但是球囊AS的適應(yīng)證嚴(yán)格，過(guò)高的右心房壓（＞20 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）與嚴(yán)重的低氧血癥（動(dòng)脈血氧飽和度＜90%）均不適合手術(shù)，因?yàn)槎鄶?shù)難治性PAH患者術(shù)后會(huì)進(jìn)一步加重低氧血癥，尤其是大腦與冠狀動(dòng)脈血氧飽和度降低，甚至危及生命；而且手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)非常高，術(shù)后1 d死亡率為7%，1個(gè)月死亡率為15%。此外，近10%患者可出現(xiàn)自發(fā)性閉合而需要再次手術(shù)，這些因素限制了這種方法的臨床推廣［13-14］。

由于AS手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高，預(yù)后不良，臨床醫(yī)師在不斷尋求新的分流方式。1946年P(guān)otts和他的同事在原始報(bào)道中提出了Potts分流術(shù)式，即降主動(dòng)脈-左肺動(dòng)脈吻合術(shù)［15］。有學(xué)者嘗試應(yīng)用Potts分流術(shù)來(lái)治療兒童IPAH，在2019年更新的兒科肺動(dòng)脈高壓診斷和治療共識(shí)聲明中，Potts分流術(shù)，即降主動(dòng)脈-左肺動(dòng)脈吻合術(shù)，被認(rèn)為是兒童IPAH肺移植前需要考慮的治療方法［16］。這一分流達(dá)到了動(dòng)脈導(dǎo)管相關(guān)艾森曼格綜合征的生理學(xué)狀態(tài)，可使藥物難治性IPAH患者的生存期得以延長(zhǎng)，癥狀得到顯著而持久的改善。與AS相比，Potts分流術(shù)有一定的優(yōu)越性。首先，它具有更可靠的通暢性，并可能對(duì)降低右心室后負(fù)荷有更大的影響，因?yàn)樗灰蕾囉谟倚姆扛邏海黄浯?，該分流不?huì)導(dǎo)致身體上部的持續(xù)性低氧血癥，因此冠狀動(dòng)脈和腦循環(huán)不像AS那樣受到影響［17］。

2004年Blanc等［18］第1次提出治療PAH的新手術(shù)方法，并將其應(yīng)用于2例兒童大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位術(shù)后重度PAH（肺動(dòng)脈壓高于主動(dòng)脈壓）患者，來(lái)降低右心室后負(fù)荷，術(shù)后患者臨床狀態(tài)迅速提高到紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)，隨訪期間無(wú)暈厥發(fā)作。自2004年以來(lái)，許多文獻(xiàn)報(bào)道外科Potts分流術(shù)作為兒童難治性IPAH（主要是肺動(dòng)脈壓力高于主動(dòng)脈壓力）的替代治療方案，改善了右心室功能和整體功能狀態(tài)。2019年Hansmann等［1］對(duì)2例兒童IPAH患者成功進(jìn)行了外科Potts分流術(shù)，術(shù)后2年，患者的身體發(fā)育正常，NYHA心功能分級(jí)維持在Ⅱ級(jí)。2012年Baruteau等［19］回顧性分析8例行外科Potts分流術(shù)的兒童IPAH患者的長(zhǎng)期結(jié)果。所有患者術(shù)前肺動(dòng)脈壓均高于主動(dòng)脈壓、且NYHA心功能分級(jí)為Ⅳ級(jí)，術(shù)后仍長(zhǎng)期接受藥物治療。2例在術(shù)后11 d和13 d因急性PAH危象而死亡。1例術(shù)后3 d出現(xiàn)暫時(shí)性截癱。末次隨訪時(shí)，NYHA心功能分級(jí)Ⅰ級(jí)4例，Ⅱ級(jí)2例。2013年P(guān)etersen等［20］成功對(duì)1例新近修復(fù)的室間隔缺損并有重度PAH的患兒進(jìn)行Potts分流術(shù)。術(shù)后繼續(xù)給予枸櫞酸西地那非、依前列醇、波生坦等藥物治療。術(shù)后13個(gè)月患者臨床癥狀明顯改善，N末端B型腦鈉肽前體（N-terminal probrain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平由461 pmol/L降至10 pmol/L。2015年Baruteau等［21］回顧性分析24例藥物難治性PAH患者行Potts分流術(shù)（19例外科手術(shù)和5例經(jīng)導(dǎo)管介入手術(shù)）的短期和長(zhǎng)期結(jié)果，患者年齡2.3～9.7歲，中位體重22 kg，外科組6例（25%）發(fā)生嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥，3例早期死亡，出現(xiàn)術(shù)后短暫性截癱、醫(yī)源性乳糜胸、嚴(yán)重氣管狹窄和上肢動(dòng)脈血氧飽和度顯著降低各1例。隨訪期間，所有幸存者心功能狀況都顯著改善，暈厥和右心衰竭癥狀消失，患兒生長(zhǎng)曲線正常。盡管25%患者早期有并發(fā)癥，但長(zhǎng)期效果明顯良好。因此，Potts分流術(shù)可作為兒童藥物難治性IPAH患者一種新的替代方法，以延長(zhǎng)患者生存期，提高運(yùn)動(dòng)能力。

與兒童患者不同，成人中左肺動(dòng)脈與降主動(dòng)脈之間的前后距離較遠(yuǎn)，直接進(jìn)行兩者的連接非常困難。因此，有學(xué)者對(duì)成人Potts分流術(shù)進(jìn)行改良。2013年Latus等［22］報(bào)道了第1例伴有復(fù)雜、重度舒張心功能不全和嚴(yán)重PAH的20歲患者，在等待心肺移植的同時(shí)，成功進(jìn)行AS與改良型Potts分流（左肺動(dòng)脈與降主動(dòng)脈間植入13 mm人工血管）聯(lián)合手術(shù)，術(shù)后測(cè)量肺動(dòng)脈壓125/75 mmHg，主動(dòng)脈壓105/55 mmHg，出院時(shí)腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）水平從340 pg/ml降至135 pg/ml，NYHA心功能分級(jí)從Ⅳ級(jí)降至Ⅲ級(jí)，3個(gè)月后患者心功能改善為Ⅱ級(jí)，6 分鐘步行試驗(yàn)距離（6 minutes walk distance，6MWD）從75 m增加至375 m。2015年Keogh等［23］報(bào)道了1例18歲唐氏綜合征的Potts分流術(shù)，4個(gè)月時(shí)進(jìn)行完全性房室隔缺損修復(fù)術(shù)，術(shù)后長(zhǎng)期存在PAH，且進(jìn)行性加重，心導(dǎo)管測(cè)量肺動(dòng)脈壓114/52 mmHg，主動(dòng)脈壓110/60 mmHg，1年前因暈厥反復(fù)入院10次以上。改良的Potts分流術(shù)是在左肺動(dòng)脈與降主動(dòng)脈間植入10 mm長(zhǎng)的滌綸人工血管，使主動(dòng)脈與肺動(dòng)脈壓力獲得平衡?；颊咝g(shù)后11 d出院，3年隨訪期間應(yīng)用波生坦和阿司匹林治療無(wú)再住院或暈厥，NYHA心功能分級(jí)維持在Ⅰ級(jí)?；颊呤中g(shù)耐受性良好，心功能得到改善，達(dá)到預(yù)防暈厥與減少再住院的目標(biāo)，且術(shù)后3年人工血管仍保持通暢。雖然肺動(dòng)脈阻力術(shù)后并沒(méi)有降低，但隨著時(shí)間推移，右心室已經(jīng)恢復(fù)到正常的大小和功能。

2 Potts 分流術(shù)的改良和進(jìn)展

Potts分流術(shù)后患者當(dāng)肺動(dòng)脈壓力低于主動(dòng)脈壓時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)左向右的分流，導(dǎo)致左心容量負(fù)荷增加，加重左側(cè)房室瓣反流，加重肺血管病變。因此，有學(xué)者提出將單向活瓣技術(shù)用于Potts分流術(shù)，可防止從左向右分流，這已經(jīng)在動(dòng)物模型中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。Bui等［24］首次報(bào)道了在動(dòng)物模型中進(jìn)行單向活瓣型Potts分流術(shù)。該研究是在14只豬中進(jìn)行，通過(guò)肺內(nèi)注射Erciplex膠水成功建立急性PAH模型，并應(yīng)用聚四氟乙烯補(bǔ)片制作的單向活瓣進(jìn)行Potts吻合術(shù)。研究結(jié)果顯示，在PAH急性期，當(dāng)肺動(dòng)脈壓力升高時(shí)，單向活瓣開(kāi)放，在動(dòng)脈水平形成從右向左的分流，肺循環(huán)血液流向降主動(dòng)脈，右心室后負(fù)荷減輕；當(dāng)肺動(dòng)脈壓力恢復(fù)至等于或低于主動(dòng)脈壓時(shí)，單向活瓣關(guān)閉，阻止了右向左分流?；谶@一研究，2019年Rosenzweig等［25］率先在臨床上報(bào)道單向活瓣型Potts分流術(shù)治療5例（女4例，12～22歲，4例IPAH，1例大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位修復(fù)術(shù)后）終末期PAH青少年與成人患者的早期經(jīng)驗(yàn)，這種新型的單向（右向左）分流器將一個(gè)12 mm長(zhǎng)的單向活動(dòng)的瓣膜縫合至人工管道形成，既可優(yōu)化右向左分流設(shè)計(jì)，又可避免雙向分流的潛在并發(fā)癥。所有患者肺動(dòng)脈壓力均高于主動(dòng)脈壓力，右心室功能差，WHO心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)，均接受PAH三聯(lián)靶向藥物治療，包括磷酸二酯酶5抑制藥、內(nèi)皮素受體拮抗藥和連續(xù)靜脈或皮下注射前列環(huán)素。術(shù)后均存活，隨訪3～33（6±11）個(gè)月，均免于肺移植治療。單向活瓣技術(shù)可能為青少年和成人IPAH患者的肺移植提供一種替代方案，但需要更長(zhǎng)期的隨訪，以確定單向活瓣對(duì)這些患者右心室的最終影響，并確定能否為IPAH的治療提供更好的選擇。

雖然外科Potts分流術(shù)已被用來(lái)治療藥物難治性兒童嚴(yán)重PAH，但是終末期PAH患者本身心功能狀態(tài)極差，開(kāi)胸手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)極高，很難承受外科手術(shù)的打擊。因此，需要一種新型的基于心導(dǎo)管技術(shù)的Potts分流術(shù)，目前僅有少數(shù)相關(guān)報(bào)道?；谥鲃?dòng)脈與肺動(dòng)脈建立連接的方法，經(jīng)導(dǎo)管介入方法主要分為三類：射頻打孔技術(shù)、穿刺針技術(shù)與動(dòng)脈導(dǎo)管支架置入法。

2010年Sabi等［26］提出射頻打孔技術(shù)，實(shí)驗(yàn)在10只小豬中進(jìn)行，通過(guò)從主動(dòng)脈到肺動(dòng)脈的射頻打孔形成主動(dòng)脈向肺動(dòng)脈分流，然后置入支架保持血流暢通，總共置入5枚冠狀動(dòng)脈裸支架和6枚覆膜支架，4只豬術(shù)后即刻處死，6只豬于4～5周后重新評(píng)價(jià)支架的通暢性與分流量。研究證實(shí)經(jīng)導(dǎo)管射頻打孔與支架置入術(shù)建立主動(dòng)脈至肺動(dòng)脈分流術(shù)可行，使用合適的覆膜支架和有效抗凝治療對(duì)保持分流通暢非常重要。基于上述動(dòng)物模型的研究，2017年Malekzadeh Milani等［27］報(bào)道8例兒童PAH患者成功進(jìn)行經(jīng)導(dǎo)管Potts分流術(shù)，平均年齡11.1（5.9～17.9）歲，平均體重38.8（17.5～79）kg，所有患者NYHA心功能分級(jí)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)，均接受三組藥物治療（前列環(huán)素類似物、磷酸二酯酶5抑制藥與內(nèi)皮素受體拮抗藥），其中6例為IPAH，雙平面X線下同時(shí)行主動(dòng)脈及肺動(dòng)脈造影，從主動(dòng)脈一側(cè)向左肺動(dòng)脈行射頻打孔術(shù)，快速交換導(dǎo)絲后推送鞘管（5例經(jīng)主動(dòng)脈側(cè)，3例經(jīng)肺動(dòng)脈側(cè)），在主動(dòng)脈及肺動(dòng)脈之間放置一枚覆膜支架。其中3例術(shù)前臨床狀態(tài)與超聲心動(dòng)圖評(píng)估右心室功能較差的患者死亡，2例死于Potts分流術(shù)后急性左心室功能障礙，1例死于呼吸衰竭；其余5例有明顯改善，停用靜脈前列環(huán)素藥物。結(jié)果顯示經(jīng)導(dǎo)管Potts分流術(shù)治療兒童終末期PAH在技術(shù)上可行，能改善患者預(yù)后。2017年Boudjemline等［28］同樣采用射頻打孔技術(shù)進(jìn)行血管穿刺，置入覆膜支架，連接降主動(dòng)脈與左肺動(dòng)脈，6例藥物難治性PAH患者［平均年齡（11.0±4.2）歲］均成功進(jìn)行手術(shù)。在術(shù)后幾天內(nèi)，所有患者主動(dòng)脈壓和肺動(dòng)脈壓幾乎完全平衡，右心室收縮力改善。2例既往存在嚴(yán)重雙心室功能障礙和心包積液的患者，由于左心室前負(fù)荷突然減少，分流術(shù)后立即出現(xiàn)急性低心排血量狀態(tài)，導(dǎo)致心搏驟停死亡。1例支架移位栓塞髂動(dòng)脈，成功取出支架后重新在目標(biāo)位置放置第2枚支架。平均隨訪（10.0±2.6）個(gè)月，4例患者存活。該研究表明，兒童經(jīng)導(dǎo)管Potts分流術(shù)可以改善血流動(dòng)力學(xué)。術(shù)前評(píng)估左心室功能和前負(fù)荷儲(chǔ)備，對(duì)選擇患者非常重要。

借鑒房間隔穿刺技術(shù)原理，2013年Esch等［29］報(bào)道了一種通過(guò)X線引導(dǎo)下經(jīng)主動(dòng)脈逆行應(yīng)用穿刺針進(jìn)入左肺動(dòng)脈的方法來(lái)建立經(jīng)導(dǎo)管Potts分流術(shù)，并分享病例及其短期結(jié)果。在7例候選患者中，4例施行了手術(shù)，均為成人嚴(yán)重PAH，3例成功，1例因術(shù)中血胸死亡。1例術(shù)后5 d因呼吸機(jī)相關(guān)肺炎并發(fā)多器官功能障礙而死亡，與手術(shù)無(wú)關(guān)。另外2例分別隨訪10個(gè)月和4個(gè)月，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)晚期并發(fā)癥，臨床癥狀明顯改善。

少數(shù)PAH患者可能合并細(xì)小動(dòng)脈導(dǎo)管未閉，有學(xué)者嘗試于動(dòng)脈導(dǎo)管中置入支架來(lái)實(shí)現(xiàn)經(jīng)導(dǎo)管Potts分流。2013年Boudjemline等［30］報(bào)道在28例IPAH患者的心導(dǎo)管檢查中，發(fā)現(xiàn)4例殘余動(dòng)脈導(dǎo)管，其中1例肺動(dòng)脈收縮壓低于主動(dòng)脈收縮壓，未行支架置入術(shù)；1例術(shù)中發(fā)生血管迷走性反射，需要心臟復(fù)蘇；其余2例未見(jiàn)并發(fā)癥。3例患者均于術(shù)后1 d出院，右心室功能明顯改善。平均隨訪（14±9）個(gè)月，患者運(yùn)動(dòng)能力均改善和動(dòng)脈導(dǎo)管內(nèi)支架良好。因此，作者提出對(duì)所有PAH患者均應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的心導(dǎo)管檢查，對(duì)于肺動(dòng)脈壓高于主動(dòng)脈壓的患者，應(yīng)考慮采用經(jīng)導(dǎo)管Potts分流術(shù)的治療方法。2015年Baruteau等［21］報(bào)道了5例藥物難治性PAH患者進(jìn)行動(dòng)脈導(dǎo)管支架置入術(shù)實(shí)現(xiàn)Potts分流術(shù)，獲得良好療效。

盡管IPAH特異性藥物選擇和有效的治療方法得到了改善，但終末期IPAH患者的臨床預(yù)后仍不理想，尤其是那些充分藥物治療后仍無(wú)效的重度IPAH（NYHA心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)，有暈厥病史或者有難治性的右心衰竭），預(yù)期壽命有限。通過(guò)對(duì)肺動(dòng)脈壓力高于主動(dòng)脈壓力的IPAH患者進(jìn)行Potts分流術(shù)，即左肺動(dòng)脈與降主動(dòng)脈吻合術(shù)，可以明顯改善患者的預(yù)后，雖然手術(shù)死亡率很高，但是晚期結(jié)果令人鼓舞，所有手術(shù)幸存者的心功能狀態(tài)都有所改善，而且沒(méi)有晚期死亡。至于Potts分流術(shù)后哪些患者會(huì)受益，哪些會(huì)惡化，以及最佳手術(shù)時(shí)間、最佳年齡、血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)等尚不明確，需要開(kāi)展更多的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步明確此類手術(shù)的安全性與有效性。