吳鵬飛，王 芳，陳建國(guó)

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系，武漢 430030

老藥新用也稱藥物重定位，指對(duì)已批準(zhǔn)上市藥物(含撤市藥物)在原有適應(yīng)證之外拓展新的適應(yīng)證，以增加其治療學(xué)用途的藥物研究策略，因其可節(jié)約新藥從頭開發(fā)所需的時(shí)間和資源，在突發(fā)性傳染病、罕見病、難治性疾病的藥物研發(fā)中扮演著關(guān)鍵“助推器”角色。在當(dāng)前尋找新型冠狀病毒肺炎的特異性治療藥物過程中，老藥新用扮演著主力軍的角色，目前進(jìn)入臨床試驗(yàn)的藥物磷酸氯喹、阿比多爾等多為上市老藥。這些老藥的抗病毒功能重定位大多依據(jù)針對(duì)新冠病毒預(yù)測(cè)靶點(diǎn)的虛擬篩選。本文從老藥新用研究的現(xiàn)狀和一般策略出發(fā)，對(duì)其在新型冠狀病毒肺炎治療中的應(yīng)用進(jìn)行思考，并提出一系列建議，以期更加合理高效地利用臨床資源，并降低研究失敗率，為發(fā)現(xiàn)更好的抗新冠肺炎可用藥物提供助力。

1 老藥新用：藥物開發(fā)的快速“助推器”

除傳統(tǒng)意義上的老藥外，已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段但尚未批準(zhǔn)上市的候選新藥以及安全性良好但后期臨床試驗(yàn)失敗的“廢藥”也是藥物重定位研究的范疇。因發(fā)明普萘洛爾(心得安)和西咪替丁聞名世界的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者、蘇格蘭藥理學(xué)家James Black曾說過：“最豐碩的新藥發(fā)現(xiàn)資源常常從老藥開始”。據(jù)估算，歐美發(fā)達(dá)國(guó)家從頭開發(fā)新藥的平均成本為20～30億美金，從開始研究到進(jìn)入臨床應(yīng)用的周期在13～15年以上，新藥開發(fā)項(xiàng)目中有幸進(jìn)入臨床研究階段的比例只有10%，而其中又有接近62%會(huì)在臨床二期研究階段失敗，45%在臨床三期研究階段失敗[1-3]。因此新藥開發(fā)是一條曲折、昂貴且風(fēng)險(xiǎn)極高的漫漫長(zhǎng)路。相對(duì)于新藥研究需投入大量的資源和時(shí)間，老藥因其臨床研究數(shù)據(jù)資料較為齊全，來自安全性方面的藥物失敗風(fēng)險(xiǎn)無疑大大降低，通過審批進(jìn)入臨床試驗(yàn)的時(shí)間會(huì)縮短很多，相對(duì)于新藥從頭開發(fā)高達(dá)幾十億美金的成本，老藥新用的成本只有十分之一左右[4]。因此，發(fā)掘老藥的新用途具有從頭開發(fā)新藥無法比擬的時(shí)效優(yōu)勢(shì)。近年來老藥新用研究得到各國(guó)政府、非盈利性組織和學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的高度關(guān)注。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院國(guó)家轉(zhuǎn)化科學(xué)促進(jìn)中心(National Center for Advancing Translational Sciences，NCATS)和英國(guó)醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)(Medical Research Council，MRC)都已投入大量經(jīng)費(fèi)尋找經(jīng)典老藥的新靶點(diǎn)和新用途，美國(guó)FDA建立了多個(gè)計(jì)算機(jī)篩選上市藥物的公用數(shù)據(jù)庫(kù)[5]。

老藥新用對(duì)以下幾類疾病的藥物發(fā)現(xiàn)有特別的意義：一類是突發(fā)性傳染病，如本次新型冠狀病毒肺炎(novel coronavirus pneumonia，NCP)。因疫情緊迫，從上市藥物中尋找可用藥物可解燃眉之急，且突發(fā)性傳染病因沒有穩(wěn)定的發(fā)病人群，疫情過后新藥開發(fā)往往“無人問津”，通過老藥功能重定位找到治療特效藥具有更高的性價(jià)比。第二類是其新藥開發(fā)不符合醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)學(xué)市場(chǎng)規(guī)律的疾病，如患病人數(shù)少的罕見病[6]。因其市場(chǎng)需求少、研發(fā)成本高，多數(shù)藥企不愿進(jìn)行“孤兒藥”的新藥開發(fā)，但通過對(duì)經(jīng)典老藥的功能重定位可能尋找到其治療罕見病的“二次生命”，如經(jīng)典老藥普萘洛爾就被批準(zhǔn)為治療罕見病嬰兒血管瘤的“孤兒藥”。第三類是缺乏明確有效靶標(biāo)信息的難治性疾病，如精神疾病、神經(jīng)退行性疾病等。由于其發(fā)病機(jī)制未明，缺少導(dǎo)向合理藥物設(shè)計(jì)的有效靶標(biāo)。而基于臨床線索發(fā)現(xiàn)了一些老藥的新用途，如在抗流感藥金剛烷胺的使用中，發(fā)現(xiàn)其能改善帕金森病的癥狀；在靜脈全麻藥氯胺酮的使用中發(fā)現(xiàn)了其快速持久的抗抑郁作用。這些發(fā)現(xiàn)不但具有重要的臨床意義，對(duì)疾病機(jī)制的再認(rèn)識(shí)也有重大的科學(xué)價(jià)值。

從藥物發(fā)現(xiàn)史來看，老藥新用的發(fā)現(xiàn)主要有3個(gè)途徑：一是以臨床發(fā)現(xiàn)為導(dǎo)向的老藥新用，通過追蹤意想不到的藥物效果和副作用來實(shí)現(xiàn)。如在扁桃體切除術(shù)中發(fā)現(xiàn)止痛藥阿司匹林出現(xiàn)引起止血困難的副作用，為阿司匹林用于預(yù)防血栓提供了線索；在西地那非作為降血壓藥的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其促勃起的副作用，最終誕生了治療男性勃起功能障礙的明星藥——偉哥；在降血壓藥米諾地爾的應(yīng)用過程中發(fā)現(xiàn)其引起多毛癥的副作用，最終將其應(yīng)用于脫發(fā)的治療。二是以藥物經(jīng)典機(jī)制治療學(xué)價(jià)值再發(fā)現(xiàn)為導(dǎo)向。如蛋白激酶AMPK是口服降糖藥二甲雙胍的代謝靶點(diǎn)，被發(fā)現(xiàn)在腫瘤防治和炎癥調(diào)控中具有重要作用，帶來了二甲雙胍老藥新用研究的熱潮；基于對(duì)氧化應(yīng)激在肌萎縮側(cè)索硬化癥(漸凍人)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病理性死亡中作用的認(rèn)識(shí)，治療心腦血管疾病的抗氧化劑依達(dá)拉奉被批準(zhǔn)用于治療肌萎縮側(cè)索硬化癥。三是以老藥新發(fā)現(xiàn)的藥理作用為導(dǎo)向。例如因致畸被撤市的鎮(zhèn)靜藥沙利度胺(反應(yīng)停)，因其抗血管生成作用和免疫調(diào)節(jié)作用的發(fā)現(xiàn)，被重新應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤的治療；抗瘧老藥氯喹因其免疫調(diào)節(jié)作用，成為治療自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等的重要藥物。這些研究途徑很大程度是被動(dòng)的，具有一定的偶然性和運(yùn)氣成分。事實(shí)上，缺少合理的系統(tǒng)化研究策略一直是開展老藥新用和藥物功能重定位的制約因素。近年來，以分子生物學(xué)和生物信息學(xué)的快速發(fā)展為契機(jī)，藥物相關(guān)生命科學(xué)基礎(chǔ)研究如藥物基因組、藥物轉(zhuǎn)錄組、藥物蛋白質(zhì)組、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、化學(xué)生物學(xué)等都取得快速發(fā)展，加上腦科學(xué)、分子生物學(xué)、表觀遺傳學(xué)等帶來對(duì)疾病機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，使基于數(shù)據(jù)庫(kù)和計(jì)算分析為基礎(chǔ)的老藥新用研究發(fā)展極為迅速。通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)老藥新用的干預(yù)靶點(diǎn)，并借助計(jì)算機(jī)分子對(duì)接虛擬篩選數(shù)據(jù)庫(kù)中調(diào)控靶點(diǎn)的最佳老藥，已逐漸成為藥物重定位研究的主流趨勢(shì)[7-8]。

2 老藥新用助力抗NCP藥物開發(fā)的研究現(xiàn)狀和思考

NCP疫情已成為本世紀(jì)來最重要的公共衛(wèi)生事件之一。目前仍然沒有針對(duì)新型冠狀病毒的特效藥。疫情發(fā)生以來，科技工作者迅速開展抗病毒的藥物研究，從針對(duì)其他疾病的老藥中發(fā)現(xiàn)了多種潛在的抑制新型冠狀病毒候選藥物，包括：阿比多爾(抗流感病毒藥)、奈非那韋(抗艾滋病毒藥)、克力芝(抗艾滋病毒藥)、沙奎那韋(抗艾滋病毒藥)、達(dá)蘆那韋(抗艾滋病毒藥)、瑞得西韋(抗埃博拉病毒藥，尚未上市)、磷酸氯喹(抗瘧疾藥)、硝唑尼特(抗寄生蟲藥)、黏菌素(抗生素)、戊柔比星(抗癌藥)、艾替班特(遺傳性血管水腫的特效藥)、倍他司汀(美尼爾綜合征治療藥)等[9-12]。這些候選藥物研究思路來自3個(gè)方面：一是基于新型冠狀病毒預(yù)測(cè)靶點(diǎn)的理論計(jì)算，將結(jié)構(gòu)生物學(xué)預(yù)測(cè)的重要靶點(diǎn)蛋白和上市老藥的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行分子對(duì)接，虛擬篩選和預(yù)測(cè)靶點(diǎn)相互作用的老藥；二是基于體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)篩選其抗病毒效果；三是基于在前期上市藥物中對(duì)同為冠狀病毒的SARS病毒和MERS病毒的老藥新用研究積累，目前很多抗新型冠狀病毒候選藥，如洛匹那韋、氯喹、甲氟奎、羥氯喹等都有關(guān)于抗SARS和MERS冠狀病毒的研究報(bào)道[13-15]。需要注意的是，和目前大多數(shù)通過計(jì)算機(jī)輔助老藥虛擬篩選有所不同，由于缺乏新型冠狀病毒的有效藥物靶標(biāo)信息，其關(guān)鍵蛋白和小分子之間相互作用的位點(diǎn)信息也多源于計(jì)算，尚缺少進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，難免帶有不確定性，也給有效的藥物設(shè)計(jì)帶來了變數(shù)，可能形成虛擬篩選和藥物發(fā)現(xiàn)間的“轉(zhuǎn)化鴻溝”。

從抗病毒藥物的藥理學(xué)機(jī)理來看，抗病毒藥并不像化學(xué)消毒劑那樣直接“殺死”病毒，這是由于病毒在體內(nèi)外具有完全不同的生存狀態(tài)。在體外，病毒的傳染性決定其生命力，因此介導(dǎo)其感染宿主的蛋白外殼是化學(xué)消毒劑的主要作用靶點(diǎn)；在體內(nèi)，病毒的增殖性決定其生命力，其進(jìn)入細(xì)胞脫殼獲得復(fù)制性，增殖并再釋放是其造成危害的主要來源，因此抗病毒藥的作用點(diǎn)主要在阻止其進(jìn)入細(xì)胞、阻止其在胞內(nèi)脫殼獲得復(fù)制性、阻止其復(fù)制、阻止復(fù)制后的病毒蛋白修剪成熟或阻止其從細(xì)胞內(nèi)釋放這幾個(gè)環(huán)節(jié)。目前多數(shù)嘗試用于治療NCP的老藥也屬于抗病毒藥，如阻止流感病毒借助血凝素進(jìn)入細(xì)胞的阿比多爾，阻止艾滋病毒通過蛋白酶修剪成熟的克力芝，阻止流感病毒借助神經(jīng)氨酸酶出芽釋放的奧司他韋。然而，新型冠狀病毒和上述這些病毒具有多大程度的生物學(xué)相似性還有待深入研究，而這些相似性則很大程度上決定了它們?cè)贜CP治療中的臨床應(yīng)用前景。

磷酸氯喹是一種使用了近80年的抗瘧疾藥物，后來因發(fā)現(xiàn)其具有免疫調(diào)節(jié)作用而成為治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的常用藥。體外實(shí)驗(yàn)顯示其抑制NCP的EC90為6.9 μmol/L[9]，且部分臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其對(duì)NCP的重癥化率、病程以及核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間等指標(biāo)有改善作用。目前關(guān)于磷酸氯喹或其同類藥物羥氯喹治療NCP的臨床試驗(yàn)仍有多達(dá)十余項(xiàng)正在進(jìn)行中。關(guān)于磷酸氯喹抗NCP的機(jī)制目前還不清楚，可能和其抑制病毒復(fù)制和減少炎癥反應(yīng)有關(guān)。值得注意的是，氯喹是一種常用的自噬抑制劑。自噬指細(xì)胞內(nèi)溶酶體降解自身細(xì)胞器和其他大分子的過程，相對(duì)于主要降解短半衰期蛋白質(zhì)的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)，自噬主要降解細(xì)胞器和長(zhǎng)半衰期蛋白。研究表明，包括人類冠狀病毒在內(nèi)的多種病毒均可利用細(xì)胞的自噬機(jī)制為自身的復(fù)制和釋放提供有利條件[16-17]。氯喹可通過破壞溶酶體內(nèi)的酸性環(huán)境，抑制溶酶體介導(dǎo)的自噬過程，這可能也是其抗NCP的藥理機(jī)制之一，值得進(jìn)一步研究探討。

3 對(duì)老藥新用助力NCP治療的若干建議

3.1 除篩選直接抗病毒藥物外，應(yīng)重點(diǎn)發(fā)掘用于降低細(xì)胞因子風(fēng)暴的藥物，以降低NCP的重癥率和死亡率

目前開展的抗NCP老藥新用研究主要以從上市藥物中虛擬篩選潛在的抗病毒藥為切入點(diǎn)。臨床發(fā)現(xiàn)，NCP的發(fā)病進(jìn)程中，非特異性免疫細(xì)胞通過正反饋機(jī)制引起炎性細(xì)胞因子(如IL-6、IL-10、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子等)在組織器官中的急劇升高，進(jìn)而造成對(duì)肺部細(xì)胞尤其是毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的攻擊和損傷，形成的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”是導(dǎo)致NCP患者重癥化和死亡的重要原因[18-19]。發(fā)掘可用于減輕細(xì)胞因子風(fēng)暴的經(jīng)典老藥，對(duì)降低NCP重癥率和死亡率有重要意義。《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》提出對(duì)雙肺廣泛病變及重型NCP且實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)IL-6水平升高者，試用托珠單抗(臨床用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的生物藥)拮抗IL-6，阻斷“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，這一免疫治療有重要的臨床意義。除抗體類藥物的免疫治療，其他一些臨床經(jīng)典藥物也可能在降低細(xì)胞因子風(fēng)暴中發(fā)揮作用。由于巨噬細(xì)胞的炎性活化與其胞內(nèi)活性氧信號(hào)水平密切相關(guān)[20-21]，大劑量應(yīng)用臨床常用抗氧化劑，如維生素C、維生素E、N-乙酰半胱氨酸等可能產(chǎn)生抑制NCP患者體內(nèi)巨噬細(xì)胞活化的作用。青藤堿(中成藥正清風(fēng)痛寧的主要成分)具有強(qiáng)大的抗炎作用，對(duì)多種模型中的巨噬細(xì)胞活化及炎性因子產(chǎn)生有強(qiáng)大的抑制作用[22-24]。此外，臨床用于預(yù)防哮喘發(fā)生的老藥——色甘酸鈉，可通過對(duì)巨噬細(xì)胞等非特異性免疫細(xì)胞的膜穩(wěn)定作用，減少早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良所伴的肺部促炎因子升高[25-26]，也可能對(duì)預(yù)防細(xì)胞因子風(fēng)暴產(chǎn)生積極效果。由于色甘酸鈉是安全性最高的呼吸科常用藥物之一，其不良反應(yīng)發(fā)生率極低，有研究發(fā)現(xiàn)其還具有抗病毒作用[27]，臨床應(yīng)注意評(píng)估其在NCP治療中的潛在價(jià)值。

3.2 新型冠狀病毒受體ACE2蛋白在NCP進(jìn)程中可能扮演“兩面人”的角色，以其作為藥物靶標(biāo)需避免影響其生理功能

研究發(fā)現(xiàn)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)是新型冠狀病毒進(jìn)入Ⅱ型肺泡細(xì)胞等人體細(xì)胞的主要受體，新型冠狀病毒和ACE2的結(jié)合力遠(yuǎn)強(qiáng)于SARS病毒[28]，ACE2在肺泡細(xì)胞中基因表達(dá)水平的高低與病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)及危重程度存在相關(guān)。阻斷病毒進(jìn)入細(xì)胞是抗病毒藥的常用策略，因此有研究通過計(jì)算機(jī)虛擬篩選可能影響病毒與ACE2結(jié)合，從而阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞的藥物，發(fā)現(xiàn)祛痰藥鹽酸氨溴索等有望成為靶向ACE2的抗NCP藥。需要注意的是，ACE2在正常心血管生理功能的維持中有著重要作用，它可通過下游的血管緊張素-(1-7)和Mas受體等產(chǎn)生舒張肺部血管等有益效應(yīng)。關(guān)于SARS病毒的研究報(bào)道提示病毒和ACE2結(jié)合后會(huì)降低其舒張肺部血管等生理功能，引起血管緊張素Ⅱ縮血管功能亢進(jìn)和肺動(dòng)脈高壓，這可能和病毒引起急性肺功能衰竭有關(guān)[29]。因此，ACE2在NCP的發(fā)生中可能扮演著“兩面人”的角色，既可能是早期“開門揖盜”的禍?zhǔn)?，又可能是晚期“奮力撲火”、保護(hù)肺血管功能的功臣。以ACE2為靶點(diǎn)篩選藥物，應(yīng)在阻斷其與病毒結(jié)合的同時(shí)，注意避免影響其正常的生理功能。經(jīng)典的降血壓藥ACE抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑都不直接作用于ACE2，不能直接阻斷ACE2與冠狀病毒的結(jié)合。ACE抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的長(zhǎng)期使用都會(huì)引起ACE2表達(dá)水平的升高[30-32]，理論上有增加新型冠狀病毒感染風(fēng)險(xiǎn)的可能性，但也有可能改善由于ACE2的正常功能被病毒破壞，造成的血管緊張素Ⅱ功能亢進(jìn)所帶來的心血管風(fēng)險(xiǎn)，但這一設(shè)想需要更充分的臨床數(shù)據(jù)支持。三氮脒(diminazene aceturate，DIZE)是一種使用超過60年的抗寄生蟲藥，被廣泛用于治療動(dòng)物和人的寄生蟲病，如錐蟲病、巴貝斯蟲病、非洲昏睡病、肉芽腫性阿米巴腦炎等。近年發(fā)現(xiàn)其具有直接激活A(yù)CE2的作用，對(duì)改善由于ACE2功能下降所引起的肺損傷，如肺動(dòng)脈高壓等可能有較好作用，但其對(duì)ACE2和新型冠狀病毒的結(jié)合是否有阻斷作用或易化作用，目前還不清楚，應(yīng)盡快開展實(shí)驗(yàn)研究確證。

3.3 在風(fēng)險(xiǎn)可控、收益可期的前提下，NCP老藥新用研究應(yīng)采取“審批從嚴(yán)，應(yīng)用從權(quán)”的臨床研究策略，注重觀察臨床真實(shí)世界中的藥物效應(yīng)

“中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心”網(wǎng)站可見，截止2020年2月24日，已有230項(xiàng)NCP治療相關(guān)的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目注冊(cè)，其中絕大多數(shù)為老藥新用的臨床試驗(yàn)研究，藥物包括磷酸氯喹、重組人粒細(xì)胞集落刺激因子、曲尼司特、維生素C、來氟米特、雙氫青蒿素、雙嘧達(dá)莫、益生菌制劑、咳速停糖漿、咳清膠囊、金銀花湯劑、八寶丹、金葉敗毒顆粒等。然而，如此數(shù)量巨大的臨床試驗(yàn)研究大多缺乏統(tǒng)一的框架和標(biāo)準(zhǔn)，不僅可能存在倫理學(xué)方面的問題(某些研究中的對(duì)照組僅給予常規(guī)治療但不進(jìn)行抗病毒治療)，也可能帶來研究資源效力的問題[33]，即由于沒有嚴(yán)格的研究參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)、缺乏安慰劑對(duì)照和不能進(jìn)行嚴(yán)格的隨機(jī)分組，無法得出確切的結(jié)論。且臨床研究資源過于分散會(huì)導(dǎo)致資源浪費(fèi)，部分值得深入研究的藥物由于樣本量不足而不能確定是否有效。事實(shí)上，從目前NCP治療的臨床研究項(xiàng)目看，有些項(xiàng)目進(jìn)入臨床試驗(yàn)的依據(jù)并不充分，部分研究同質(zhì)化程度很高?？紤]到臨床資源的稀缺性，針對(duì)NCP老藥新用的臨床研究應(yīng)減少同質(zhì)化研究，在審批環(huán)節(jié)加強(qiáng)統(tǒng)籌規(guī)劃，對(duì)研究項(xiàng)目的例數(shù)、采用的研究方法和參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)等采取“審批從嚴(yán)”的臨床研究策略。此外，對(duì)于中成藥、抗氧化劑、呼吸科常用的止咳祛痰藥等，在有合理的用藥目的(如對(duì)癥治療、增強(qiáng)免疫力、并發(fā)癥治療等)和風(fēng)險(xiǎn)可控(藥物不良反應(yīng)低)的前提下，應(yīng)優(yōu)先應(yīng)用于臨床，在應(yīng)用的真實(shí)情境中觀察其臨床收益。

此外應(yīng)注意加強(qiáng)NCP治療中的真實(shí)世界臨床研究。真實(shí)世界研究是指在真實(shí)臨床、社區(qū)或家庭環(huán)境下，獲取多種數(shù)據(jù)，從而評(píng)價(jià)某種治療措施對(duì)患者健康真實(shí)影響的研究，包括觀察性真實(shí)世界研究和試驗(yàn)性真實(shí)世界研究。目前全力搶救病人且臨床資源緊張的背景，并不是開展嚴(yán)格隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的理想環(huán)境，而NCP患者尤其是重癥患者常常伴有多種基礎(chǔ)性疾病，又存在疾病共存、特殊人群用藥、聯(lián)合用藥、依從性較低等諸多復(fù)雜的臨床真實(shí)環(huán)境問題。經(jīng)過全國(guó)醫(yī)護(hù)人員一個(gè)多月的緊張救治，在NCP患者人群中已經(jīng)產(chǎn)生了龐大的臨床治療數(shù)據(jù)，包括用藥方案、基礎(chǔ)病聯(lián)合用藥、治療效果等。對(duì)于這些病例資料，通過設(shè)計(jì)實(shí)用性的真實(shí)世界研究方案，如注冊(cè)登記研究、病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究(前瞻性、回顧性或雙向性)等，分析藥物對(duì)于NCP治療預(yù)后的影響，可能會(huì)有意想不到的重要臨床發(fā)現(xiàn)。例如對(duì)治療中采用了N-乙酰半胱氨酸霧化吸入或氨溴索等藥物祛痰治療的NCP患者，進(jìn)行肺炎預(yù)后數(shù)據(jù)的對(duì)照研究，分析不同祛痰藥對(duì)NCP治療預(yù)后的影響；通過設(shè)計(jì)方案分析重癥NCP患者基礎(chǔ)病用藥對(duì)真實(shí)世界中NCP治療預(yù)后的影響等，都可能會(huì)有重要發(fā)現(xiàn)。