2019年末到目前為止，新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）仍在全球范圍內(nèi)持續(xù)蔓延，可導(dǎo)致嚴(yán)重的肺部損傷甚至死亡。COVID-19 由新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）導(dǎo)致，SARS-CoV-2是冠狀病毒科的包膜RNA病毒，主要通過飛沫和接觸等方式廣泛傳播，其潛伏期為1～14 d，多為3～7 d，且人群普遍易感。大多數(shù)患者有輕度呼吸道感染，主要表現(xiàn)為發(fā)熱（82﹪）和咳嗽（81﹪），在14﹪的報(bào)告病例中存在重癥肺炎和急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）[1]。截至2020年4月30日，全球COVID-19 確診病例超322萬例，累計(jì)死亡病例超22萬例，中國累計(jì)確診84 385例，累計(jì)死亡4 643例[2]。目前COVID-19 死亡人數(shù)不斷上升，治療尚無特效藥物，主要以支持、對癥、氧療和抗病毒治療為主，瑞德西韋和羥氯喹等藥物的相關(guān)臨床研究正在進(jìn)行，但是臨床療效仍有待確定，而間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）由于具有免疫調(diào)節(jié)和多向分化的潛能很可能成為改善COVID-19治療現(xiàn)狀的有效藥物，因此本文從SARSCoV-2 致病特點(diǎn)、COVID-19 病理生理特征、MSCs治療的理論依據(jù)、MSCs在肺疾病以及COVID-19中的研究現(xiàn)狀等方面進(jìn)行綜述。

一、SARS-CoV-2的致病特點(diǎn)

（一）SARS-CoV-2的受體

SARS-CoV-2 進(jìn)入細(xì)胞依賴于病毒S蛋白與宿主細(xì)胞受體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin converting enzyme Ⅱ，ACE2）的結(jié)合和宿主細(xì)胞Ⅱ型跨膜絲氨酸蛋白酶對S蛋白的啟動(dòng)[3]，ACE2 廣泛分布于人體細(xì)胞表面，特別是Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞（AT2）和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞[4]，AT2細(xì)胞也高度表達(dá)Ⅱ型跨膜絲氨酸蛋白酶[5]，所以SARS-CoV-2 易累及肺部。SARS-CoV-2和嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）與ACE2的結(jié)合模式相似，但是由于SARSCoV-2的C 末端結(jié)構(gòu)域的關(guān)鍵氨基酸殘基置換導(dǎo)致其與ACE2的親和力更高，而且一組抗SARS-CoV-S1/受體結(jié)合區(qū)的小鼠單克隆抗體和多克隆抗體不能與SARS-CoV-2 S蛋白相互作用，表明SARS-CoV和SARS-CoV-2的抗原性存在顯著差異[6]。

（二）SARS-CoV-2 導(dǎo)致固有免疫和適應(yīng)性免疫失衡

一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)表明，SARS-CoV-2與SARS-CoV均能感染Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞及肺巨噬細(xì)胞，相較于SARSCoV，SARS-CoV-2 有更強(qiáng)的感染和復(fù)制能力，但其對干擾素（interferon，IFN）和一些促炎因子表達(dá)的促進(jìn)作用較差，提示其對固有免疫的激活作用更弱[7]。通常冠狀病毒感染會促進(jìn)T細(xì)胞激活和分化，并釋放大量炎癥因子，有研究發(fā)現(xiàn)ICU 收治的COVID-19患者相比于非ICU 收治患者的淋巴細(xì)胞更低[8]。Ouyang 等[9]發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2感染可能導(dǎo)致輔助性T細(xì)胞（Th）1和Th17 失活，并損傷機(jī)體的炎癥反應(yīng)，尤其在重癥COVID-19患者中T細(xì)胞數(shù)量下降，而且促炎細(xì)胞因子表達(dá)被抑制。這些結(jié)果均說明SARS-CoV-2感染可導(dǎo)致機(jī)體的免疫反應(yīng)失衡，但是具體機(jī)制尚不清楚。

（三）SARS-CoV-2 促發(fā)炎癥風(fēng)暴

“炎癥風(fēng)暴”是指機(jī)體免疫系統(tǒng)出錯(cuò)，過度的炎癥反應(yīng)失控，炎癥可從局部擴(kuò)散至全身，導(dǎo)致系統(tǒng)的損傷。Huang 等[8]發(fā)現(xiàn)COVID-19可促發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，患者血漿促炎介質(zhì)水平升高，包括白介素（interleukin，IL）-1B、IL-1RA、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、堿性成纖維細(xì)胞生長因子2、粒細(xì)胞集落刺激因子、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子、IFNγ、γ 干擾素誘導(dǎo)蛋白-10（又名CXLC10）、單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP）-1（又名CCL2）、巨噬細(xì)胞炎性蛋白（MIP）-1α、MIP-1β、血小板衍生生長因子（PDGF）-B、腫瘤壞死因子（TNF）-α和血管內(nèi)皮生長因子A；與非ICU 收治的COVID-19患者相比，ICU 收治的患者IL-2、IL-7、IL-10、粒細(xì)胞集落刺激因子、γ干擾素誘導(dǎo)蛋白-10、MCP-1、MIP-1α和TNF-α水平更高，提示炎癥風(fēng)暴可能是介導(dǎo)COVID-19發(fā)病的主要因素，且加重疾病嚴(yán)重程度。而且在21例重癥COVID-19 肺炎患者中應(yīng)用托珠單抗，即抗IL-6受體單抗，顯示出較好的臨床應(yīng)用價(jià)值[10]。同時(shí)Zhou 等[11]發(fā)現(xiàn)重癥COVID-19患者CD4+T淋巴細(xì)胞迅速活化，成為致病性Th1，產(chǎn)生粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子等，誘導(dǎo)炎性CD14+CD16+單核細(xì)胞高表達(dá)IL-6，加速炎癥反應(yīng)，同時(shí)這些細(xì)胞可能大量進(jìn)入肺循環(huán)，加劇患者肺功能損害并死亡，這可能是SARS-CoV-2 導(dǎo)致炎癥風(fēng)暴進(jìn)而造成肺損傷甚至死亡的機(jī)制之一。

二、COVID-19的病理生理特點(diǎn)

COVID-19的肺部病理改變與嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）和中東呼吸綜合征（MERS）相似，表現(xiàn)為廣泛的彌漫性肺泡損傷，伴有雙側(cè)水腫、蛋白樣或纖維素樣滲出物、AT2 反應(yīng)性增生以及以淋巴細(xì)胞為主的間質(zhì)單核炎性浸潤；出現(xiàn)間質(zhì)成纖維細(xì)胞增生、肺泡上皮細(xì)胞脫落以及透明膜形成時(shí)，提示ARDS[12]肺泡上皮細(xì)胞和相鄰的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞均表達(dá)ACE2，當(dāng)SARS-CoV-2 入侵靶組織時(shí)，病毒快速復(fù)制會導(dǎo)致大量上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞死亡，引發(fā)大量促炎因子和趨化因子的產(chǎn)生，肺泡毛細(xì)血管膜受損則導(dǎo)致血管滲透性增加，當(dāng)病毒反復(fù)入侵AT2 時(shí)，肺泡壁則會處于持續(xù)破壞和修復(fù)的惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致進(jìn)行性彌漫性肺損傷[13]。此外病毒誘導(dǎo)ACE2 下調(diào)，導(dǎo)致腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）功能障礙，進(jìn)一步增強(qiáng)炎癥和血管通透性[14]。除了肺部損傷之外，全身其他臟器也容易累及，如出現(xiàn)急性心肌損傷、胃腸道癥狀、輕中度肝損傷、急性腎損傷以及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等。不同于SARS，COVID-19患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)也會增加，研究表明，ICU 收治患者靜脈血栓栓塞發(fā)生率為27﹪，其中80﹪有肺栓塞[15]。在尸檢報(bào)告中發(fā)現(xiàn)肺血管內(nèi)有微血栓，其主要發(fā)生在單核細(xì)胞浸潤、病毒感染細(xì)胞和彌漫性肺泡損傷等炎癥環(huán)境中[16]。

三、MSCs治療COVID-19的理論依據(jù)

（一）MSCs 趨化至炎癥部位

MSCs 進(jìn)入機(jī)體后可在靶組織脈管系統(tǒng)中被捕獲，然后穿過內(nèi)皮細(xì)胞歸巢至靶組織中。大量研究表明MSCs 受損傷部位趨化因子的影響，更易聚集在損傷部位[17-18]。Wang等[17]發(fā)現(xiàn)MCP-1、MIP-1α和IL-8可促進(jìn)MSCs 向損傷部位的遷移。Ji 等[19]發(fā)現(xiàn)在大鼠腦損傷模型中損傷部位趨化因子、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1和不規(guī)則趨化因子的表達(dá)增加，MSCs表達(dá)的CXCR4和CX3CR1分別是基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1和不規(guī)則趨化因子的受體，表達(dá)的CCR2、CCR5為其他趨化因子的受體，提示趨化因子與其受體的相互作用介導(dǎo)了MSCs 向損傷部位歸巢。而重癥COVID-19患者中已發(fā)現(xiàn)MCP-1、MIP-1α 等趨化因子表達(dá)增加，所以提示MSCs 進(jìn)入機(jī)體后更容易趨化至炎癥部位。

目前大量研究表明大多數(shù)經(jīng)靜脈注射的骨髓來源的MSCs（＞ 80﹪）迅速滯留在肺中，僅一部分歸巢到其他組織，包括肝臟、脾臟和炎癥或損傷部位。據(jù)報(bào)道，骨髓MSCs在肺部的停留時(shí)間從7 d到3個(gè)月不等，但也有研究發(fā)現(xiàn)MSCs 注射后18 h 肺部不能檢測到MSCs的信號，這可能是由于檢測方法和模型不同[20-21]。總的來說，MSCs 靜脈注入體內(nèi)后更傾向于在肺部聚集，從而發(fā)揮相應(yīng)作用。

（二）MSCs組織修復(fù)作用

MSCs 不但可通過細(xì)胞分化，還可通過分泌各種細(xì)胞因子參與組織修復(fù)。有幾項(xiàng)研究報(bào)道，肺組織損傷增加了MSCs在肺中的滯留，并且骨髓來源MSCs 能夠分化為肺的氣道和上皮細(xì)胞[22-23]，但是其在機(jī)體內(nèi)很快會被免疫系統(tǒng)清除，所以MSCs可能還通過其他機(jī)制對相應(yīng)組織產(chǎn)生保護(hù)作用。急性腎損傷、肝硬化或糖尿病并發(fā)癥等實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ惋@示，MSCs對這些疾病的改善與其產(chǎn)生的生長因子相關(guān)，特別是肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）、胰島素樣生長因子-1，血管生成和神經(jīng)發(fā)生有關(guān)的生長因子，如血管內(nèi)皮生長因子、紅細(xì)胞生成因子和膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子等[24-27]。Rubio 等[28]發(fā)現(xiàn)異基因脂肪來源的MSCs可抑制博來霉素誘導(dǎo)的小鼠肺和皮膚的纖維化，從而證實(shí)MSCs可促進(jìn)受損組織的修復(fù)并防止器官纖維化。而且一些臨床前研究提示MSCs對肺氣腫和慢性阻塞性肺疾病療效與MSCs 產(chǎn)生的HGF和VEGF 相關(guān)[29-30]，其中HGF可通過穩(wěn)定內(nèi)源性Bcl-2、抑制低氧誘導(dǎo)因子-1α表達(dá)和活性氧生成，從而抑制肺泡上皮細(xì)胞凋亡[31]。而且MSCs可以通過細(xì)胞間的縫隙連接和直接的細(xì)胞器轉(zhuǎn)運(yùn)通道將線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)至肺泡上皮細(xì)胞，以此增加上皮細(xì)胞ATP，減輕肺泡上皮細(xì)胞損傷，同時(shí)還可減輕血管通透性以及炎性細(xì)胞的浸潤[32]。因此MSCs 也可能通過其分化潛能、分泌保護(hù)性細(xì)胞因子以及線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)等方式而對COVID-19患者的肺組織或其他受損組織進(jìn)行修復(fù)。

（三）MSCs 促進(jìn)免疫功能正?；?/h3>

MSCs可通過抑制T、B和自然殺傷細(xì)胞，并影響單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）和巨噬細(xì)胞等髓系細(xì)胞的功能發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。MSCs主要通過分泌可溶性因子及其對免疫細(xì)胞的旁分泌作用和表達(dá)膜結(jié)合分子來實(shí)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)功能，如IL-6、IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β和腫瘤壞死因子刺激基因（TSG）6、吲哚胺2，3 雙加氧酶（IDO）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）、前列腺素E（PGE）2、細(xì)胞間粘附分子（ICAM）1、程序性死亡配體（PD-L）1 等[33]。

研究表明，MSCs可通過分泌IDO、TGF-β、PGE2和細(xì)胞間直接接觸等抑制自然殺傷細(xì)胞的激活和細(xì)胞毒性，還可通過分泌PGE2抑制DC 成熟、分化和抗原遞呈，通過分泌IDO 等抑制B細(xì)胞的增殖活化，但對于可產(chǎn)生IL-10的DC和B細(xì)胞卻有促進(jìn)作用，MSCs 通過分泌PEG2、IDO、一氧化氮、TGF-β、HGF和細(xì)胞間直接接觸等抑制T細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子的分泌以及細(xì)胞毒性，還可以通過細(xì)胞間直接接觸誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增殖分化，以及M2 巨噬細(xì)胞的極化，增強(qiáng)其抗炎效應(yīng)[8,33-34]。但是也有研究發(fā)現(xiàn)，MSCs對同一類型的免疫細(xì)胞具有不同的免疫調(diào)節(jié)作用，這取決于MSCs的局部微環(huán)境或疾病狀態(tài)。例如：MSCs抑制移植物抗宿主病患者的Th1 反應(yīng)，而在哮喘患者中卻促進(jìn)Th2 向Th1 轉(zhuǎn)化[8,35]。這提示MSCs 能夠在不同情況下變換其作用以保護(hù)身體免受疾病的影響，說明MSCs 免疫調(diào)節(jié)的“可塑性”。

同時(shí)還有研究發(fā)現(xiàn)，MSCs可抑制膿毒癥小鼠模型中的細(xì)胞因子風(fēng)暴，抑制TNF-α和IL-6水平升高，同時(shí)還可減少白細(xì)胞數(shù)量，除了系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)，MSCs對肺也有明顯的抗炎效應(yīng)[36]。MSCs治療H9N2 小鼠模型后趨化因子粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子、MCP-1、角化細(xì)胞趨化物、MIP-1α和γ 干擾素誘導(dǎo)性單核因子，以及細(xì)胞因子IL-1α、IL-6、IL-10、TNF-α和IFN-γ均下調(diào)[37]。所以，MSCs可能通過調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫以及抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴等方式調(diào)節(jié)COVID-19患者機(jī)體免疫平衡，以達(dá)到治療效果。

（四）MSCs 胞外囊泡的調(diào)節(jié)作用

MSCs 分泌的胞外囊泡（extracellular vesicles，EV），包含各種蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、DNA、mRNA、miRNA、細(xì)胞器以及含有表面受體和分子的細(xì)胞膜成分，其主要通過旁分泌和內(nèi)分泌發(fā)揮其生物效應(yīng)，目前研究認(rèn)為MSCs-EV可能有MSCs的所有關(guān)鍵功能，比如減輕肺部炎癥、維持細(xì)胞因子平衡、抑制炎癥細(xì)胞浸潤以及促進(jìn)免疫細(xì)胞向有益表型轉(zhuǎn)變等[32]。MSCs-EV中的成分在其發(fā)揮功能時(shí)起重要作用，其中的蛋白質(zhì)包括細(xì)胞因子和生長因子，比如角化生長因子、血管生成素1、表皮生長因子、HGF和基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1 等[32]，研究發(fā)現(xiàn)通過siRNA 降低MSCs-EV中角化生長因子含量可減弱其抗炎和肺保護(hù)作用[38]。MSCs-EV還可通過傳遞mRNA和miRNA 激活自噬和抑制靶器官細(xì)胞的凋亡、壞死和氧化應(yīng)激，促進(jìn)其存活和再生，當(dāng)肺部出現(xiàn)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤時(shí)，釋放的活性氧和蛋白水解酶會導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞損傷或死亡，有研究發(fā)現(xiàn)MSCs-EV中的miR-21-5p可保護(hù)肺泡上皮細(xì)胞免受氧化應(yīng)激的損傷，抑制上皮細(xì)胞的內(nèi)源性和外源性凋亡途徑[39]，而且MSCs-EV 還是α-1-抗胰蛋白酶（AAT）的天然載體，可維持AAT在體內(nèi)的穩(wěn)定性和活性，從而保護(hù)上皮細(xì)胞免受蛋白水解酶的損傷[40]。除此之外，MSCs-EV 還有和MSCs 類似的抗炎作用，主要是通過免疫調(diào)節(jié)性miRNA和免疫調(diào)節(jié)蛋白作用于炎癥細(xì)胞，如M1 巨噬細(xì)胞、DC細(xì)胞和Th1/Th17細(xì)胞等，促進(jìn)其表型轉(zhuǎn)化為抗炎或免疫抑制細(xì)胞，也可抑制B細(xì)胞的增殖分化以及增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞/效應(yīng)T細(xì)胞比值[41]。當(dāng)COVID-19 由于肺泡液清除能力下降而出現(xiàn)肺水腫時(shí)，MSCs-EV可通過角化生長因子上調(diào)Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞的Na+-K+-ATP 酶的α1 亞基，促進(jìn)肺泡液的轉(zhuǎn)運(yùn)，以減輕肺水腫；還有研究發(fā)現(xiàn)MSCs-EV在特發(fā)性肺纖維化模型中可減少膠原沉積和炎癥，在損傷修復(fù)模型中可通過抑制TGF-β2/SMAD2 途徑減少瘢痕形成[42]。

四、MSCs在肺部疾病中的研究現(xiàn)狀

MSCs治療已在ARDS患者中證明了其安全性和潛在療效[43]，關(guān)于MSCs治療流感病毒導(dǎo)致的肺損傷的臨床前和臨床研究對其治療COVID-19 有很好的提示性。

Chan 等[44]在老年小鼠和年輕小鼠感染H5N1 病毒后第5天靜脈輸注MSCs 5×105細(xì)胞/小鼠，發(fā)現(xiàn)老年小鼠MSCs治療后改善了病毒相關(guān)死亡率、體重減輕、肺水腫、支氣管肺泡灌洗液中炎性細(xì)胞、肺組織病變以及炎癥因子，然而這些療效沒有在年輕小鼠中觀察到。這提示MSCs在老年患者中有更好的療效，而這一群體正是病毒的易感人群和高危人群。Li 等[37]用H9N2誘導(dǎo)小鼠急性肺損傷，靜脈輸注低劑量骨髓來源的MSCs（1×105細(xì)胞/小鼠），結(jié)果顯示MSCs治療雖然對病毒滴度無明顯影響，但可改善小鼠全身和肺組織局部的炎癥反應(yīng)、肺組織病理和動(dòng)脈血?dú)?。但是在兩?xiàng)關(guān)于MSCs治療H1N1 流感病毒的研究中未發(fā)現(xiàn)MSCs 有改善效果[45-46]，MSCs 呈現(xiàn)出不同的治療效果可能是由于H5N1和H9N2 能促發(fā)明顯的炎癥反應(yīng)，而H1N1 則相對較弱，因此MSCs對存在高度炎癥反應(yīng)的病毒性肺炎治療效果可能更佳。Chen 等[47]完成了一項(xiàng)關(guān)于MSCs治療H7N9感染導(dǎo)致的ARDS的單中心開放性臨床研究，該研究納入了61例H7N9誘導(dǎo)的ARDS患者，其中44例為對照組，17例為試驗(yàn)組，在ARDS 急性期或晚期進(jìn)行異基因經(jīng)血來源的MSCs 輸注，每次劑量為1×106細(xì)胞/kg 體質(zhì)量，最后發(fā)現(xiàn)對照組中24例（54.5﹪）患者死亡，而試驗(yàn)組只有3例（17.6﹪）患者死亡，說明MSCs治療可提高患者存活率（P= 0.006），隨后對其中4例接受MSCs治療的患者進(jìn)行為期5年的隨訪，發(fā)現(xiàn)其胸部CT中纖維化和磨玻璃影等表現(xiàn)均有改善，且隨訪期間未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。MSCs 能改善H7N9誘導(dǎo)的ARDS的臨床研究，為MSCs治療COVID-19帶來了很好的提示作用。除了在病毒相關(guān)肺疾病中的研究外，MSCs在其他肺疾病中的療效也有相關(guān)研究。MSCs在特發(fā)性肺纖維化的Ⅰ期臨床研究中顯示可改善患者生活質(zhì)量以及24個(gè)月無進(jìn)展生存率[48]。但在另一項(xiàng)研究中MSCs治療6個(gè)月后雖然未顯示出肺功能和肺纖維化的改善，但是其治療后血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定說明尚未出現(xiàn)肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)[49]。在慢性阻塞性肺疾病患者中MSCs 輸注后肺組織中內(nèi)皮CD31和抗炎因子IL-10和TSG-6均增加[50]，MSCs 也會影響中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞以及DC細(xì)胞的數(shù)量，雖然對肺功能無明顯改善，但是較治療前可減少入院次數(shù)[51]。這些研究結(jié)果均提示MSCs在肺組織疾病中有良好的應(yīng)用前景。

五、MSCs治療COVID-19的臨床研究及展望

目前MSCs治療COVID-19的臨床研究較少，已知發(fā)表的相關(guān)臨床研究有2項(xiàng)，其中一項(xiàng)是關(guān)于MSCs治療危重癥COVID-19患者的病例報(bào)告[52]，1例65歲老年女性COVID-19患者，在2020年1月27日 至2020年2月7日之間經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)治療后病情仍不斷惡化，最后發(fā)展為危重型COVID-19。因此分別在2月9、12、15日對其靜脈注射人臍帶來源MSCs 5×107細(xì)胞/次，并輔以其他常規(guī)治療，最后該患者各項(xiàng)生化指標(biāo)有明顯改善，中性粒細(xì)胞、白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞均恢復(fù)至正常水平，其胸部CT提示肺部炎癥明顯緩解，在2月17日患者轉(zhuǎn)出ICU，且17日和19日咽拭子SARA-CoV-2 核酸檢測呈陰性。

另一項(xiàng)研究是北京佑安醫(yī)院公布的一項(xiàng)單中心試點(diǎn)研究[53]，其納入7例嚴(yán)重程度不同的COVID-19 肺炎患者危重型（n= 1）、重型（n= 4）和普通型（n= 2）作為試驗(yàn)組，接受骨髓來源的MSCs靜脈注射，劑量為1×106細(xì)胞/kg體質(zhì)量；另外3例重癥患者接受安慰劑（載體）治療。在給予MSCs或安慰劑治療后，對患者進(jìn)行14d的隨訪，未觀察到輸液毒性、過敏反應(yīng)、繼發(fā)感染或嚴(yán)重的MSCs 相關(guān)的不良事件，而且試驗(yàn)組MSCs 移植術(shù)后2d 肺功能有明顯改善，移植術(shù)后10d 有2例普通型和1例重型患者痊愈并出院。在治療后，試驗(yàn)組外周淋巴細(xì)胞增加，C反應(yīng)蛋白降低，細(xì)胞因子分泌過度的免疫細(xì)胞CXCR3+CD4+T細(xì)胞、CXCR3+CD8+T細(xì)胞和CXCR3+自然殺傷細(xì)胞消失，CD14+CD11c+CD11bmid調(diào)節(jié)性DC細(xì)胞增加，同時(shí)促炎因子TNF-α 降低，抗炎因子IL-10增加，提示MSCs在治療中具有良好的免疫調(diào)節(jié)作用。而且MSCs的TGF-β、HGF 等高表達(dá)，提示其免疫調(diào)節(jié)功能，表面活性物質(zhì)蛋白A和表面活性物質(zhì)蛋白C表達(dá)增加，提示其有分化為AT2的潛能。但是此項(xiàng)研究對患者的詳細(xì)治療信息提供不足，為了更好地評估MSCs的潛在療效和作用機(jī)制，需要詳細(xì)的治療組和安慰劑組的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、與疾病發(fā)生相關(guān)的MSCs 給藥時(shí)間、伴隨疾病、每位患者的臨床病程、炎癥介質(zhì)和細(xì)胞群等信息。

目前在NIH的Clinicaltrials.gov和中國臨床試驗(yàn)注冊中心（Chictr.org.cn）上注冊登記的MSCs治療COVID-19的研究共19項(xiàng)。其中9項(xiàng)使用臍帶來源MSCs，6項(xiàng)未說明來源，2項(xiàng)來源于牙髓，剩下兩項(xiàng)分別是NestCell?和MSCs-EV。給藥方式主要是靜脈注射，注射劑量有3項(xiàng)研究按體質(zhì)量給藥，劑量均為1×106細(xì)胞/kg，不按體質(zhì)量給藥的劑量最低為0.5×106個(gè)細(xì)胞，最高為3.3×107細(xì)胞/袋，每次3 袋，給藥頻率也有單次給藥、3次或4次給藥，MSCs-EV 治療則是連續(xù)5d，每天吸入2×108EV/3mL。研究中以病毒核酸轉(zhuǎn)陰或轉(zhuǎn)陰時(shí)間、CT 改善以及臨床改善這3種指標(biāo)作為主要終點(diǎn)為多，還有一些衡量氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）、炎癥因子改善情況和肺炎嚴(yán)重指數(shù)等，只有1項(xiàng)研究以28d 內(nèi)脫機(jī)時(shí)間作為主要終點(diǎn)。

MSCs治療COVID-19 顯示出很好的前景，但仍有許多亟待解決的問題。MSCs治療適用于哪種COVID-19患者以及何時(shí)開始給藥尚需進(jìn)一步研究。需要插管和機(jī)械通氣的危重癥患者可盡快進(jìn)行MSCs治療，但對于伴有目前公認(rèn)的危險(xiǎn)因素，如高齡、糖尿病和（或）心血管疾病的嚴(yán)重感染患者，這些患者的臨床惡化風(fēng)險(xiǎn)可能更高，是否應(yīng)用MSCs治療需進(jìn)一步研究。一些研究者認(rèn)為在某些臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)提示病情惡化時(shí)，如氧合水平、氧合變化和系統(tǒng)性細(xì)胞因子風(fēng)暴指標(biāo)，可放寬MSCs治療的指征[1]。而一些研究發(fā)現(xiàn)ARDS患者在使用體外膜肺氧合期間靜脈輸注MSCs治療會嚴(yán)重影響體外膜肺氧合器的功能，因?yàn)檠h(huán)中的MSCs會黏附在氧合器的塑料纖維中，因此對于需要體外膜肺氧合輔助治療的危重患者是否需要MSCs治療、何時(shí)給藥以及如何給藥等需進(jìn)一步探索[54]。目前MSCs 給藥方式、給藥劑量、給藥時(shí)間以及給藥次數(shù)等尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，需更多臨床研究來探索最佳的MSCs 給藥方案。還有研究發(fā)現(xiàn)骨髓來源的MSCs 至靶器官發(fā)揮作用時(shí)會增加靶器官血管栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，這可能導(dǎo)致缺血性病變的發(fā)展并導(dǎo)致死亡[55]，該如何平衡利弊或者降低MSCs的血管栓塞風(fēng)險(xiǎn)也是目前的研究方向。對于MSCs的來源也有爭議，Loy 等[56]發(fā)現(xiàn)臍帶來源的MSCs在H5N1 動(dòng)物模型中的療效優(yōu)于骨髓來源的MSCs，但究竟哪種MSCs 更優(yōu)目前尚無定論。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)MSCs-EV在一些臨床前肺損傷模型中較MSCs 顯示出更好的療效[57]，這提示用MSCs治療或許能取得更好的臨床效果。