謝江波 溫燕華 衷濤 何濤 李良 李順輝

330009 南昌大學(xué)第三附屬醫(yī)院心內(nèi)一科

目前對(duì)于冠狀動(dòng)脈小血管病變還沒有統(tǒng)一的定義，但有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)將冠狀動(dòng)脈直徑小于2.80 mm的病變稱為小血管病變，小血管病變約占冠脈介入的30%～50%，多位于冠狀動(dòng)脈中遠(yuǎn)段，在糖尿病、女性、老年人及亞洲人群中多見。血管直徑是預(yù)測(cè)靶病變?cè)俅窝\(yùn)重建(target lesion revascularization，TLR)的獨(dú)立因素，小血管因其內(nèi)徑小，輕度的管腔丟失即可導(dǎo)致明顯的管腔狹窄，藥物洗脫支架(drug-eluting stent，DES)因其聚合物基質(zhì)及金屬網(wǎng)格殘留特點(diǎn)、易導(dǎo)致管腔丟失和再狹窄，而藥物涂層球囊(drug coated balloon，DCB)通過局部擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血管壁釋放抗增殖藥物、抑制血管內(nèi)膜增生，其無異物植入、血栓風(fēng)險(xiǎn)低且術(shù)后雙聯(lián)抗血小板時(shí)間短，2014年歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲心胸外科學(xué)會(huì)(ESC/EACTS)心肌血運(yùn)重建指南已經(jīng)將其作為支架內(nèi)再狹窄的Ⅰa類推薦，本文就DCB治療小血管病變此作一綜述。

1 DCB與DCB + 裸金屬支架(bare mental stent，BMS)比較

雖然DCB能有效抑制血管內(nèi)膜增生，但其擴(kuò)張后管壁彈性回縮是再狹窄發(fā)生的重要原因，而BMS可彌補(bǔ)DCB這一不足。PEPCAD Ⅰ研究[1]是DCB治療小血管病變(2.25～2.80 mm)的首個(gè)臨床研究，研究共入選118例患者，平均年齡(68.1±7.9)歲，平均血管直徑(2.35±0.19)mm，病變狹窄程度大于70%，長(zhǎng)度小于22.0 mm。研究中有4例因DCB不能通過病變，只采用普通球囊擴(kuò)張，其余患者均使用DCB擴(kuò)張治療，其中有32例患者因管壁彈性回縮或嚴(yán)重夾層補(bǔ)救性植入BMS，故按單純DCB組82例、DCB+BMS組32例分組。6個(gè)月造影結(jié)果顯示，DCB組晚期管腔丟失(late lumen loss，LLL)顯著優(yōu)于DCB+BMS組(0.16±0.38)mm 比(0.63±0.73)mm，P<0.001(，DCB組節(jié)段內(nèi)再狹窄率更低(5.5% 比44.8%，P<0.01)，12個(gè)月隨訪結(jié)果顯示，DCB組的TLR(4.9% 比28.1%，P<0.01)和主要不良心臟事件(major adverse cardiac events，MACE)(6.1% 比37.5%，P<0.01)發(fā)生率更低，結(jié)果顯示單純DCB治療小血管病變要優(yōu)于DCB+BMS聯(lián)合治療方案。該研究延長(zhǎng)隨訪時(shí)間至術(shù)后3年，發(fā)現(xiàn)兩組MACE未發(fā)生改變(6.1% 比37.5%，P<0.01)，DCB組和DCB+BMS組總體MACE發(fā)生率為15%，兩組TLR有顯著差異(4.9%比28.1%，P<0.001)，表明DCB處理小血管病變安全可行。SVD注冊(cè)研究[2]共納入國(guó)際多中心小血管病變(2.0～2.8 mm)患者447例，平均年齡(66.1±10.9)歲，DCB共處理病變471處，其中27例需補(bǔ)救性植入BMS，9個(gè)月隨訪結(jié)果顯示，單純DCB組有1.9%的患者再發(fā)心肌梗死，而DCB+BMS組未發(fā)現(xiàn)有類似事件，隨訪期間所有患者均未發(fā)生心原性死亡事件，兩組MACE(4.7%比4.0%，P=0.866)、TLR(3.6%比4.0%，P=0.922)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這也提示單純DCB或可成為DES的替代療法。研究發(fā)現(xiàn)[3]，冠狀動(dòng)脈病變患者使用DCB+BMS聯(lián)合治療方案可導(dǎo)致明顯的血管內(nèi)膜增生，但Fischer等[4]卻表示，對(duì)于新發(fā)的冠狀動(dòng)脈病變，DCB+BMS聯(lián)用時(shí)血管內(nèi)膜增生并不明顯。為實(shí)現(xiàn)介入無植入，有研究嘗試將DCB聯(lián)合生物可吸收支架用于治療小血管彌漫性長(zhǎng)病變，但現(xiàn)有的研究結(jié)果并不令人滿意。

DCB與BMS連用時(shí)，若DCB先于BMS植入，則BMS不易完美釋放于DCB擴(kuò)張部位；若BMS先于DCB植入，則因支架阻隔使DCB不能完全貼附于血管壁而影響藥物釋放，但有學(xué)者稱兩者操作先后順序?qū)κ中g(shù)療效沒有必然影響[5]，而補(bǔ)救性植入BMS會(huì)使MACE發(fā)生率增高，但隨著DCB操作技術(shù)成熟，補(bǔ)救性植入BMS的概率已降至6%～7%。

2 DCB與DES比較

相比于DES，DCB治療小血管病變具有無異物植入、雙聯(lián)抗血小板時(shí)間短(1～3個(gè)月)和血栓風(fēng)險(xiǎn)低等優(yōu)點(diǎn)。PICCOLETO研究[6]共納入小血管病變(直徑≤2.75 mm)患者57例，其中DCB組28例，DES組29例，該研究為首次比較DCB和DES治療小血管病變的隨機(jī)對(duì)照研究，但因DCB組再狹窄率(32.1%比10.3%，P=0.045)和MACE發(fā)生率(35.7%比13.8%，P=0.054)明顯高于DES組，研究?jī)H入組患者2/3時(shí)就提前終止，該研究中使用的第一代DCB表面藥物濃度較低，需更多的擴(kuò)張時(shí)間及次數(shù)，且只有25%的患者進(jìn)行了預(yù)擴(kuò)張，而充分的預(yù)擴(kuò)張是手術(shù)成功的關(guān)鍵，所以用該研究結(jié)果來評(píng)估DCB在小血管病變中的療效證據(jù)不足。前瞻性的BELLO研究[7]是比較DCB和DES治療小血管病變的多中心、單盲、隨機(jī)對(duì)照研究，182例患者平均血管直徑為2.15 mm，隨機(jī)分為DCB組90例和DES組92例，以6個(gè)月LLL為主要觀察終點(diǎn)。6個(gè)月造影結(jié)果顯示 DCB組LLL明顯優(yōu)于DES組[(0.08±0.38)mm比(0.29±0.44)mm，P=0.001]，兩組支架再狹窄(10.0%比14.6%，P=0.35)、TLR(4.4%比7.6%，P=0.37)和MACE(10.0%比16.3%，P=0.21)等發(fā)生率均有降低趨勢(shì)，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；2年隨訪顯示，DCB組MACE發(fā)生率顯著低于DES組(14.3%比30.3%，P=0.015)，但是TLR仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(6.7%比13%，P=0.14)。該研究表明，與DES相比，單純DCB在防止支架內(nèi)晚期管腔丟失有明顯優(yōu)勢(shì)。但是，該研究中雖然DCB組療效更佳，但仍有21.1%患者因管壁彈性回縮或嚴(yán)重夾層需補(bǔ)救性植入BMS。Sinaga等[8]比較了DCB與DES治療小血管(直徑≤2.5 mm)的療效差異，1年隨訪結(jié)果顯示，DCB組雙聯(lián)抗血小板時(shí)間更短[(7.4±4.7)月比(11.8±1.4)月，P<0.001]，而MACE發(fā)生率(11.6%比11.7%)和TLR(5.2%比3.7%)發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Giannini等[9]也進(jìn)行了同樣的研究，兩組1年隨訪均無血栓事件發(fā)生，MACE(12.2%比15.4%)和TLR(4.4%比5.6%)發(fā)生率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

因此，對(duì)于小血管病變，到底是選用簡(jiǎn)單的單純DCB擴(kuò)張還是永久性支架植入目前仍有爭(zhēng)議，但現(xiàn)有的指南和共識(shí)更傾向于單純DCB策略，但仍需大數(shù)據(jù)加以證實(shí)。

3 單純DCB治療

西班牙一項(xiàng)研究[10]共納入103例患者，平均血管直徑1.99 mm，以6個(gè)月LLL為觀察終點(diǎn)，該研究評(píng)估了DCB在很小病變血管中的療效，其中7%的患者因嚴(yán)重夾層補(bǔ)救性植入支架，6個(gè)月LLL(0.32±0.21)mm，管腔再狹窄率21.1%，1年MACE發(fā)生率為5.7%(2.8%靶血管重建、1.1%心肌梗死、1.8%心原性死亡)，提示DCB可應(yīng)用于小血管病變。新加坡一項(xiàng)單中心登記研究[11]采用DCB治療182例患者，其中54%為小血管病變，9個(gè)月隨訪結(jié)果顯示，MACE發(fā)生率為5.4%，TLR為4.1%，顯示出DCB應(yīng)用于東南亞小血管病變患者安全有效。使用DCB出現(xiàn)嚴(yán)重夾層時(shí)，雖然補(bǔ)救性支架植入可能會(huì)使結(jié)果變差，但是DCB以其自身優(yōu)勢(shì)，在減少LLL方面表現(xiàn)更佳，并可取得與DES相當(dāng)?shù)腗ACE和TLR發(fā)生率，顯示出單純DCB治療小血管病變良好的應(yīng)用前景。

糖尿病(diabete mellitus，DM)患者小血管病變發(fā)生率高，常呈多支、彌漫性改變，介入支架操作復(fù)雜，支架內(nèi)再狹窄和血栓更容易發(fā)生。Latib等[7]首次嘗試使用DCB處理此類病變，研究共入選了小血管病變(病變直徑<2.8 mm)患者182例，其中DM組74例(DCB 39例，DES 35例)，非DM組108例(DCB 51例，DES 57例)，DCB均能夠顯著減少兩組局部病變LLL，DM組為[(0.05±0.41)mm 比(0.30±0.51)mm，P=0.033]，非DM組為[(0.10±0.36)mm 比(0.29±0.40)mm，P=0.015]。6個(gè)月后造影顯示，DCB能減少DM組LLL和再狹窄率，分別是[(-0.013±0.39)mm比(0.25±0.53)mm，P=0.023]和(6.3%比25.9%，P=0.039)，而非DM組無類似效應(yīng)，并且DM組DCB治療后1年累積MACE未增加(13.2% 比 25%，P=0.194)。該研究表明DCB處理DM小血管病變患者隨訪造影結(jié)果表現(xiàn)更佳。Waksman等[12]對(duì)冠狀動(dòng)脈狹窄的患者使用單純Dior II DEB擴(kuò)張，術(shù)后進(jìn)行7.5個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)患者的MACE和血栓發(fā)生率均降低，但亞組分析卻發(fā)現(xiàn)DM組患者的MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，可能與DM組冠狀動(dòng)脈病變更重、介入手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高、預(yù)后相對(duì)較差有關(guān)。

有學(xué)者稱采用血管內(nèi)超聲、光學(xué)相干斷層成像對(duì)DCB擴(kuò)張后的管腔進(jìn)行功能性測(cè)試，有助于提高最小管腔直徑、殘余狹窄程度、管壁增生、斑塊性質(zhì)、血栓負(fù)荷及管壁夾層情況的判斷[13-14]。Poerner等[15]通過測(cè)量血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)來指導(dǎo)治療，研究中只要無C型以上夾層且血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)>0.8即采用DCB治療，并以光學(xué)相干斷層成像評(píng)估6個(gè)月后造影血流情況，結(jié)果顯示血管內(nèi)膜完整愈合，靶血管正性重構(gòu)，MACE和補(bǔ)救性植入支架發(fā)生率分別為4.7%和6.0%，表明血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)指導(dǎo)DCB治療安全可行。

理論上DCB治療小血管病變有如下優(yōu)勢(shì)：無異物植入所致的慢性炎癥反應(yīng)及血栓形成風(fēng)險(xiǎn)；可保持血管原有解剖結(jié)構(gòu)，不改變血流方式；縮短雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)間，減小出血并發(fā)癥，降低醫(yī)療費(fèi)用；DCB較支架通過率高；可簡(jiǎn)化手術(shù)流程，較少造影劑劑量及射線量?，F(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)顯示，與DCB+BMS聯(lián)合方案、DES植入處理小血管病變相比，單純DCB治療表現(xiàn)出更好的有效性及安全性，顯示出良好的應(yīng)用前景，且DM小血管病變應(yīng)用單純DCB擴(kuò)張療效也令人期待。但是，DCB也有自身不足：不能克服管壁彈性回縮；輪廓較普通球囊大，不易通過靶血管；對(duì)于嚴(yán)重鈣化、纖維化病變療效有限；操作過程中球囊表面藥物成分容易被沖刷；球囊表面紫杉醇藥物濃度過高(>100 mmol/L)易導(dǎo)致細(xì)胞毒作用及冠狀動(dòng)脈瘤。目前DCB治療冠狀動(dòng)脈小血管病變的證據(jù)多來自小樣本隨機(jī)對(duì)照研究、單臂研究或注冊(cè)研究，觀察時(shí)間較短，證據(jù)強(qiáng)度有限，因此仍需積累更多的臨床數(shù)據(jù)，并在未來不斷完善產(chǎn)品的設(shè)計(jì)。

利益沖突：無