張文泰 范陽華 王賀 王任直

垂體腺瘤在顱內(nèi)腫瘤的發(fā)病率僅次于膠質(zhì)瘤和腦膜瘤，其對(duì)人體的危害除了源于腫瘤自身的占位效應(yīng)，同時(shí)還有腺瘤所導(dǎo)致的激素分泌亢進(jìn)［1］。根據(jù)英國(guó)Fernandez 等［2］的流行病學(xué)調(diào)查研究結(jié)果，近30 余年來垂體腺瘤的發(fā)病率已由7.5 ～15/10 萬上升至75 ～113/10 萬。根據(jù)是否分泌垂體激素，可將垂體腺瘤分為功能性垂體腺瘤（FPA）和無功能性垂體腺瘤（NFPA）兩種類型，然后再根據(jù)所分泌激素類型的不同，進(jìn)一步分為垂體生長(zhǎng)激素腺瘤（亦稱肢端肥大癥）、垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤（亦稱庫(kù)欣?。?、垂體催乳素腺瘤等，在上述所有類型中以垂體催乳素腺瘤所占比例最高，Daly 等［3］曾對(duì)7 萬余例比利時(shí)垂體腺瘤患者進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)垂體催乳素腺瘤發(fā)病率高達(dá)66.2%，而其他類型所占比例均未超過18%。垂體腺瘤占位效應(yīng)造成的危害程度主要取決于其侵襲性、體積和生長(zhǎng)方向。向鞍上生長(zhǎng)者可突破鞍膈，侵襲第三腦室和下丘腦；向后方生長(zhǎng)者可壓迫腦干等重要結(jié)構(gòu)；向兩側(cè)生長(zhǎng)者可侵襲海綿竇，包繞頸內(nèi)動(dòng)脈，導(dǎo)致海綿竇綜合征。腫瘤質(zhì)地和病灶區(qū)的解剖結(jié)構(gòu)可直接影響手術(shù)醫(yī)師對(duì)手術(shù)策略的制定和對(duì)患者預(yù)后的判斷。垂體腺瘤導(dǎo)致的激素分泌亢進(jìn)可對(duì)機(jī)體產(chǎn)生多種不良影響，例如，促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）分泌亢進(jìn)（垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤所致）誘發(fā)的庫(kù)欣綜合征；生長(zhǎng)激素（GH）分泌亢進(jìn)（垂體生長(zhǎng)激素腺瘤所致）引起的肢端肥大癥；催乳素分泌亢進(jìn)（垂體催乳素腺瘤）導(dǎo)致的閉經(jīng)、溢乳等；此外，還有部分難治性垂體腺瘤，存在易復(fù)發(fā)或癌變的傾向。目前在垂體腺瘤的診斷與治療中尚存許多懸而未決的問題，這些問題貫穿于術(shù)前診斷、治療策略、術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)及并發(fā)癥預(yù)測(cè)的整個(gè)臨床過程中。例如，如何基于患者臨床資料對(duì)庫(kù)欣病進(jìn)行早期診斷、如何判斷早期無癥狀性垂體微腺瘤是否會(huì)進(jìn)展、哪一種類型的垂體腺瘤術(shù)后易復(fù)發(fā)、導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素、庫(kù)欣病患者精神癥狀的發(fā)生機(jī)制等。上述問題對(duì)神經(jīng)外科醫(yī)師而言，極具挑戰(zhàn)性，如何通過術(shù)前對(duì)患者影像學(xué)資料、病歷文本資料的定量分析而指導(dǎo)臨床診斷并制定治療策略，是當(dāng)前所面臨的問題，而人工智能（AI）恰是一種比傳統(tǒng)神經(jīng)外科醫(yī)師主觀判斷更具一致性、更高效的輔助診斷方法。

“人工智能”一詞最早出現(xiàn)于20 世紀(jì)50 年代［4］，是以計(jì)算機(jī)為基礎(chǔ)，通過開發(fā)用于模擬甚至等同于人類智力的理論、方法、技術(shù)的一項(xiàng)科學(xué)技術(shù)，其優(yōu)勢(shì)在于可通過構(gòu)建模型來處理龐大的數(shù)據(jù)，計(jì)算能力較強(qiáng)；因此采用人工智能技術(shù)處理數(shù)量龐大且內(nèi)容極為復(fù)雜的醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，有可能成為今后醫(yī)學(xué)研究的常用方法［5］。早在20 世紀(jì)80 年代即有計(jì)算機(jī)輔助臨床診斷與治療的個(gè)案報(bào)道，1985 年，美國(guó)羅切斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)院Panzer 等［6］通過計(jì)算機(jī)輔助決策系統(tǒng)輔助診斷腦出血，但該系統(tǒng)診斷準(zhǔn)確率較低，僅為5%～67%；1995 年，美國(guó)喬治亞醫(yī)學(xué)院的Phillips等［7］通過計(jì)算機(jī)技術(shù)輔助研究膠質(zhì)母細(xì)胞瘤瘤內(nèi)出血病例，成功實(shí)現(xiàn)1 例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者M(jìn)RI 圖像的腦血腫自動(dòng)分割，但彼時(shí)囿于科技水平有限，使人工智能技術(shù)未能在醫(yī)療領(lǐng)域推廣與普及。近年隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，人工智能技術(shù)飛速發(fā)展，2017 年，我國(guó)在“十九大”上提出了建設(shè)網(wǎng)絡(luò)強(qiáng)國(guó)的號(hào)召，更進(jìn)一步將大數(shù)據(jù)、人工智能技術(shù)的發(fā)展上升至國(guó)家戰(zhàn)略。

一、人工智能處理方法

1.機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí) 機(jī)器學(xué)習(xí)是人工智能技術(shù)的重要組成部分，其中經(jīng)典機(jī)器學(xué)習(xí)作為一門學(xué)科，專指通過計(jì)算機(jī)在數(shù)據(jù)中進(jìn)行學(xué)習(xí)，包括線性判別分析（LDA）、Logistic 回歸、決策樹（DT）、樸素貝葉斯（NB）模型等。經(jīng)典機(jī)器學(xué)習(xí)方法屬于淺層學(xué)習(xí)方法，而近年興起的深度學(xué)習(xí)則是機(jī)器學(xué)習(xí)頗受關(guān)注的新的研究方向，包含多個(gè)隱含層的深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，可以學(xué)習(xí)樣本數(shù)據(jù)的深層次規(guī)律，如圖像數(shù)據(jù)、文字?jǐn)?shù)據(jù)、聲音數(shù)據(jù)等。深度學(xué)習(xí)并非獨(dú)立的學(xué)習(xí)方法，其與淺層學(xué)習(xí)的區(qū)別在于，可通過監(jiān)督學(xué)習(xí)和無監(jiān)督學(xué)習(xí)方法來訓(xùn)練深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域里，深度學(xué)習(xí)可通過提取、分析已標(biāo)注的影像圖片和病理圖片數(shù)據(jù)，建立模型，從而對(duì)未標(biāo)注的影像圖片和病理圖片進(jìn)行診斷，有助于提高放射科和病理科醫(yī)師對(duì)疾病診斷的準(zhǔn)確性；同時(shí)可通過其所構(gòu)建的模型對(duì)臨床結(jié)局、腫瘤分子特征等因素進(jìn)行預(yù)測(cè)，從而幫助臨床醫(yī)師選擇最為優(yōu)化的治療策略?？茖W(xué)實(shí)驗(yàn)的再現(xiàn)性十分重要，對(duì)于機(jī)器學(xué)習(xí)方法亦是如此，模型的穩(wěn)健性和普遍性至關(guān)重要［8?9］，此為機(jī)器學(xué)習(xí)方法在臨床應(yīng)用過程中亟待解決的問題。

2.機(jī)器學(xué)習(xí)的臨床應(yīng)用 隨著現(xiàn)代計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展與進(jìn)步，機(jī)器學(xué)習(xí)在處理海量數(shù)據(jù)方面的優(yōu)勢(shì)得以體現(xiàn)。目前，醫(yī)學(xué)研究中使用最多的機(jī)器學(xué)習(xí)方法是監(jiān)督學(xué)習(xí)，監(jiān)督學(xué)習(xí)主要應(yīng)用于兩方面：一是分類，即在不同的亞組中選擇一個(gè)亞組，如心電圖的輔助診斷，可在已經(jīng)心內(nèi)科醫(yī)師標(biāo)注過的心電圖中進(jìn)行機(jī)器學(xué)習(xí)，建立心電圖預(yù)測(cè)模型，而應(yīng)用于臨床；或者在影像學(xué)中，對(duì)大量已標(biāo)注診斷結(jié)果的肺結(jié)節(jié)的性質(zhì)進(jìn)行監(jiān)督學(xué)習(xí)，通過特定計(jì)算方法構(gòu)建肺結(jié)節(jié)診斷模型，而應(yīng)用于肺結(jié)節(jié)的診斷。二是預(yù)測(cè)，例如基于臨床資料針對(duì)各種疾病并發(fā)癥或轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)。無監(jiān)督學(xué)習(xí)與之不同，主要進(jìn)行數(shù)據(jù)內(nèi)分組，或?qū)鹘y(tǒng)的某種疾病基于基因、環(huán)境及個(gè)人生活方式等信息給出新的定義，無結(jié)局指標(biāo)可以預(yù)測(cè)。使用無監(jiān)督學(xué)習(xí)的典型范例是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)倡議［5］，所謂“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”也可以理解為個(gè)體化醫(yī)學(xué)，即每一個(gè)體的生理病理特點(diǎn)、疾病特征、治療方案均為“量體裁衣”，因此機(jī)器無法獲得像監(jiān)督學(xué)習(xí)那樣精確的已標(biāo)注數(shù)據(jù)，而監(jiān)督學(xué)習(xí)則需要已標(biāo)注的樣本數(shù)據(jù)，因此監(jiān)督學(xué)習(xí)的方式無法解決個(gè)體化醫(yī)療的需求，而無監(jiān)督學(xué)習(xí)使用聚類計(jì)算法，通過學(xué)習(xí)未標(biāo)注數(shù)據(jù)的特征建立模型，可以解決精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的需求。

3.機(jī)器學(xué)習(xí)存在的弊端 （1）技術(shù)弊端：由于醫(yī)學(xué)研究的對(duì)象具有參數(shù)多、數(shù)據(jù)量龐大的特征，因此在選擇模型時(shí)，一般以容量大（模型擬合復(fù)雜函數(shù)的能力）的模型為首選，此類模型大多存在訓(xùn)練集上表現(xiàn)良好而驗(yàn)證集上表現(xiàn)較差（過擬合）的弊端。這是由于在訓(xùn)練集中，除了數(shù)據(jù)點(diǎn)自身的分布外，同時(shí)存在觀測(cè)誤差，這是基于訓(xùn)練集和驗(yàn)證集獨(dú)立同分布假設(shè)，即兩個(gè)集合在總體參數(shù)的分布范圍相同，這種現(xiàn)象亦被稱之為泛化能力較差。而且深度學(xué)習(xí)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)往往存在可解釋性差的問題，這在醫(yī)學(xué)研究中是先天缺陷。（2）應(yīng)用弊端：除人工智能技術(shù)不完善外，機(jī)器學(xué)習(xí)在醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)用還存在一些至今尚難解決的問題，例如在腫瘤的早期診斷中，機(jī)器學(xué)習(xí)在訓(xùn)練模型時(shí)缺乏“金標(biāo)準(zhǔn)”。術(shù)后病理是目前臨床確診腫瘤性疾病的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但是組織病理切片為靜態(tài)圖片，而垂體腫瘤的動(dòng)態(tài)進(jìn)展變化對(duì)腫瘤的診斷至關(guān)重要，早期垂體腫瘤是否會(huì)進(jìn)展為需要治療的病變，專家意見也不盡一致，因此，雖然機(jī)器學(xué)習(xí)對(duì)腫瘤的早期診斷可能比臨床醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)具有更高的一致性和可重復(fù)性，但診斷的準(zhǔn)確性目前尚未可知［10］，且有可能帶來一個(gè)嚴(yán)重的問題——過度診斷，因?yàn)橄啾燃訇栃越Y(jié)果，臨床醫(yī)師更擔(dān)心出現(xiàn)假陰性判斷。

4.影像組學(xué) 影像組學(xué)是一種從標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療圖像中大規(guī)模挖掘定量圖像特征的技術(shù)，可使數(shù)據(jù)能夠被準(zhǔn)確提取并應(yīng)用于臨床決策支持系統(tǒng)［11］。影像組學(xué)可通過機(jī)器學(xué)習(xí)的方法提取、處理并分析患者的影像資料。醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)可反映腫瘤的病理生理學(xué)信息，患者的影像資料如MRI、CT、PET 數(shù)據(jù)等均可被轉(zhuǎn)化為可挖掘的高維數(shù)據(jù)，再通過人工智能技術(shù)進(jìn)行數(shù)據(jù)處理［12］?；颊叩亩S影像圖片在計(jì)算機(jī)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取和分析后，可提取包括時(shí)間在內(nèi)的三維甚至四維數(shù)據(jù)，腫瘤的影像學(xué)特征通常為強(qiáng)度、形狀或尺寸、紋理、小波等，這些數(shù)據(jù)也需要與患者的臨床數(shù)據(jù)相結(jié)合才能夠更好地輔助醫(yī)師進(jìn)行診療［13］。影像組學(xué)的應(yīng)用較為復(fù)雜，但可以大致簡(jiǎn)化為五部分：數(shù)據(jù)選擇（標(biāo)準(zhǔn)化圖像）、興趣區(qū)（ROI）分割、特征提取、數(shù)據(jù)分析和建立模型。目前已有較多的影像組學(xué)相關(guān)研究，但其計(jì)算方法構(gòu)建的模型在性能、再現(xiàn)性和臨床應(yīng)用方面缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的評(píng)價(jià)準(zhǔn)則，很難支撐臨床決策支持系統(tǒng)，故建立影像組學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)價(jià)體系至關(guān)重要。2017 年，有學(xué)者提出影像組學(xué)質(zhì)量評(píng)分（Radiomics Quality Scale）［11］，可用于評(píng)估影像組學(xué)研究的質(zhì)量，但尚待相關(guān)研究加以證實(shí)。

二、人工智能技術(shù)在垂體腺瘤中的應(yīng)用

1.預(yù)測(cè)垂體腺瘤預(yù)后 庫(kù)欣病導(dǎo)致的臨床綜合征對(duì)人體危害嚴(yán)重且術(shù)后極易復(fù)發(fā)，因此預(yù)后判斷的臨床意義重大。2019 年Neuroendocrinology 發(fā)表了Liu 等［14］采用人工智能技術(shù)預(yù)測(cè)庫(kù)欣病患者預(yù)后的研究結(jié)果，354 例均為庫(kù)欣病患者，7 種計(jì)算方法共納入17 個(gè)變量建立模型以預(yù)測(cè)經(jīng)鼻蝶入路垂體腺瘤切除術(shù)后復(fù)發(fā)率，根據(jù)預(yù)測(cè)性能最終選擇隨機(jī)森林計(jì)算法，納入8 個(gè)變量，所得曲線下面積（AUC）為0.781，隨訪≥12 個(gè)月，復(fù)發(fā)率為13%；同時(shí)采用特征選取計(jì)算法選擇對(duì)預(yù)后影響最大的因素，結(jié)果顯示：年齡（P ＜0.001）、術(shù)后晨起血漿皮質(zhì)醇（P ＜0.002）、術(shù)前（P = 0.040）及術(shù) 后（P ＜0.001）晨起ACTH 水平與復(fù)發(fā)率呈顯著相關(guān)。該項(xiàng)研究通過庫(kù)欣病患者的臨床資料獲得預(yù)后預(yù)測(cè)模型，較好地預(yù)測(cè)到庫(kù)欣病患者的預(yù)后情況，但術(shù)后隨訪時(shí)間短，使證據(jù)等級(jí)有所下降。術(shù)前對(duì)肢端肥大癥患者進(jìn)行手術(shù)療效預(yù)測(cè)對(duì)其個(gè)體化治療方案十分重要，目前仍無針對(duì)肢端肥大癥患者手術(shù)療效預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確模型。北京協(xié)和醫(yī)院Fan 等［15］通過梯度增強(qiáng)決策樹（Gradient Boosting Decision Tree）算法，預(yù)測(cè)肢端肥大癥患者經(jīng)鼻蝶入路垂體腺瘤切除術(shù)后癥狀緩解率，共納入668 例患者，包括訓(xùn)練集534 例、測(cè)試集134 例，采用較為常用的6 種計(jì)算法構(gòu)建模型，其中由梯度增強(qiáng)決策樹算法構(gòu)建的模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的AUC 值分別為0.8555 和0.8177，因此最后被采用，該項(xiàng)研究所獲模型可輔助臨床醫(yī)師進(jìn)行治療方案決策。該作者的另一項(xiàng)預(yù)后相關(guān)研究共納入163 例侵襲性功能性垂體腺瘤患者，根據(jù)入院時(shí)間分為訓(xùn)練集108 例、驗(yàn)證集55 例；提取和處理MRI數(shù)據(jù)后，通過支持向量機(jī)構(gòu)建影像學(xué)標(biāo)簽預(yù)測(cè)手術(shù)療效，共包含7 個(gè)影像學(xué)特征，通過多因素Logistic回歸分析選擇最有意義的臨床特征，最終構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型包含影像學(xué)標(biāo)簽和文本特征；結(jié)果顯示：在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集上的AUC 值分別為0.834 和0.808，影像組學(xué)標(biāo)簽和最終的影像組學(xué)模型對(duì)侵襲性功能性垂體腺瘤預(yù)后的預(yù)測(cè)效果均優(yōu)于臨床模型［16］。

2.對(duì)垂體腺瘤藥物反應(yīng)性或放射治療反應(yīng)性的預(yù)測(cè) Kocak 等［17］采用高維定量質(zhì)地分析的機(jī)器學(xué)習(xí)方法預(yù)測(cè)47 例肢端肥大癥患者術(shù)前對(duì)生長(zhǎng)抑素類似物治療的反應(yīng)性，結(jié)果顯示：24 例患者對(duì)生長(zhǎng)抑素類似物有反應(yīng)、23 例無反應(yīng)，所構(gòu)建模型對(duì)生長(zhǎng)抑素類似物反應(yīng)性的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率為85.1%、AUC值為0.847，明顯優(yōu)于其他模型（準(zhǔn)確率57.4% ～70.2%、AUC 值0.575 ～0.704），且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。該項(xiàng)研究還同時(shí)對(duì)47 例肢端肥大癥患者的術(shù)前冠狀位T2WI 進(jìn)行定量質(zhì)地分析，在T2WI的828 個(gè)質(zhì)地特征中，535 個(gè)呈較好的再現(xiàn)性。Fan等［18］2019 年報(bào)告的另一項(xiàng)研究，通過影像組學(xué)的方法預(yù)測(cè)肢端肥大癥患者對(duì)放射治療的反應(yīng)性，57 例患者均于術(shù)后接受放射治療，共提取病灶中1561 個(gè)影像組學(xué)特征，通過支持向量機(jī)、留一法交叉驗(yàn)證選取影像組學(xué)特征，最終由6 個(gè)影像組學(xué)特征構(gòu)建影像組學(xué)標(biāo)簽，通過多因素Logistic 回歸分析建立臨床模型，最終選取7 個(gè)臨床特征構(gòu)建臨床模型，再將臨床模型與影像模型結(jié)合，得到最終的影像組學(xué)模型，經(jīng)放射治療后3 年25 例患者（43.86%）達(dá)到臨床緩解、32 例（56.14%）未達(dá)到臨床緩解，其臨床模型預(yù)測(cè)放射治療結(jié)局的AUC 值為0.86、影像學(xué)標(biāo)簽AUC 值0.92，最終將影像學(xué)標(biāo)簽和臨床模型結(jié)合起來的影像組學(xué)模型AUC 值為0.96，提示術(shù)后輔助放射治療的肢端肥大癥患者臨床轉(zhuǎn)歸良好，同時(shí)也表明影像組學(xué)是一種具有良好臨床應(yīng)用前景的預(yù)后判斷方法。

3. 用于垂體腺瘤輔助診斷 Wei 等［19］報(bào)告，通過深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)方法對(duì)814 例庫(kù)欣綜合征患者、1131 例肢端肥大癥患者和12 598 例正常對(duì)照者的人面圖片進(jìn)行模型構(gòu)建，最終得出庫(kù)欣綜合征和肢端肥大癥受試者工作特征（ROC）曲線AUC 值分別為0.9647 和0.9556，提示其診斷效果良好。

結(jié) 論

目前，人工智能技術(shù)在垂體腺瘤領(lǐng)域的應(yīng)用研究中存在的不足，一是，大部分研究為單中心臨床試驗(yàn)，缺乏多中心的參與，因此僅通過機(jī)器學(xué)習(xí)的方法所得結(jié)論之可靠性有待驗(yàn)證；其二，由于影像學(xué)數(shù)據(jù)對(duì)臨床診斷是不可或缺的，因此DICOM 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化的工作也有待各中心的進(jìn)一步完善，甚至需要政府層面推動(dòng)數(shù)據(jù)格式標(biāo)準(zhǔn)化的工作。醫(yī)學(xué)是一個(gè)交叉學(xué)科，自然科學(xué)技術(shù)的發(fā)展對(duì)醫(yī)學(xué)的發(fā)展具有促進(jìn)作用，希望臨床醫(yī)師能夠順應(yīng)人工智能技術(shù)的發(fā)展趨勢(shì)，善用各種人工智能研究方法，在醫(yī)學(xué)研究中權(quán)衡利弊、合理應(yīng)用，從而實(shí)現(xiàn)更好服務(wù)于臨床的目的。

利益沖突無