尹宏偉 王宇翔 李卓群 郭芷含 李環(huán)廷 栗世方 豐育功 李照建

胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤（DNT）是一種較為少見的神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，該病由Daumas?Duport 等［1］于1988 年首次提出并定義。2016 年WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類第四版修訂版將其歸類為神經(jīng)元和混合性神經(jīng)元?神經(jīng)膠質(zhì)起源腫瘤，屬WHOⅠ級良性腫瘤［2］。該病好發(fā)于兒童或青少年，男性多發(fā)，其最常見的起病形式是難治性癲發(fā)作［3］。早期手術(shù)治療一般可獲得良好預(yù)后［4?5］。目前關(guān)于該病的研究多集中于疾病的手術(shù)方式以及病理分型與癲預(yù)后的關(guān)系，但尚缺乏關(guān)于其影像學(xué)分型與癲 預(yù)后關(guān)系的研究?；诖?，青島大學(xué)附屬醫(yī)院收集14 例胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤患者的臨床資料及長期的隨訪資料，進(jìn)一步分析其MRI 分型與術(shù)后癲預(yù)后的關(guān)系，以增加對胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤的認(rèn)識。

臨床資料

一、病例選擇

1.診斷標(biāo)準(zhǔn) 1999 年，Daumas?Duport 等［6］提出胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)，即除術(shù)后病理組織發(fā)現(xiàn)“特異性膠質(zhì)神經(jīng)元成分”這一典型病理學(xué)特點(diǎn)外，還需符合以下條件：（1）臨床表現(xiàn)為癲部分性發(fā)作，繼發(fā)或不伴全面性強(qiáng)直?陣攣發(fā)作，發(fā)病年齡＜20 歲。（2）無進(jìn)行性神經(jīng)功能缺損或先天缺陷。（3）頭部MRI 顯示大腦皮質(zhì)清晰。（4）影像學(xué)檢查無占位效應(yīng)，伴局部皮質(zhì)發(fā)育不良。

3.一般資料 收集2012 年1 月至2019 年7 月經(jīng)青島大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科手術(shù)治療并經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤患者14 例，其中男性10 例，女性4 例，男∶女比例為2.50 ∶1；發(fā)病年齡5 ～33 歲，平均15 歲；病程為17 天至10 年，平均765.86 天。本組14 例患者均以癲發(fā)作起病，根據(jù)最新國際抗癲聯(lián)盟（ILAE）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類［7］，其中全面性運(yùn)動性發(fā)作9 例，失神發(fā)作2 例，局灶性運(yùn)動性發(fā)作3 例。此外，癲合并頭痛1 例，癲合并肢體麻木1 例（表1）。

二、影像學(xué)檢查

本組14 例患者均進(jìn)行MRI 平掃檢查，主要包括T1WI、T2WI、FLAIR 和DWI 序 列，有10 例 患 者進(jìn) 行MRI 增 強(qiáng) 檢 查。采 用Chassoux 等［8］于2012 年 提 出的MRI 分型標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ型為囊性變，灰白質(zhì)分界清楚，其中單發(fā)為Ⅰa 型，多發(fā)為Ⅰb 型；Ⅱ型主要表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)樣異常信號改變（T1WI 為等信號、低信號或高信號，T2WI/FLAIR 成像為高信號），灰白質(zhì)分界清楚；Ⅲ型主要表現(xiàn)為異常增生樣，灰白質(zhì)界限模糊，Ⅲa 型為FLAIR 成像病灶范圍與其他序列一致，Ⅲb 型為FLAIR 成像病灶范圍＞其他序列。

MRI 平掃分型Ⅰ型8 例，其中Ⅰa 型7 例，Ⅰb 型1 例（圖1）；Ⅱ型4 例（圖2）；Ⅲ型2 例（圖3）。腫瘤位于額葉5 例，頂葉3 例，額頂葉2 例，顳葉3 例，額顳島葉1 例。12 例患者DWI 序列腫瘤均表現(xiàn)為低信號。10 例增強(qiáng)掃描患者中有5 例呈強(qiáng)化征象，表現(xiàn)為多點(diǎn)狀強(qiáng)化1 例，囊內(nèi)分隔強(qiáng)化2 例，明顯囊壁環(huán)形強(qiáng)化1 例，囊壁輕度強(qiáng)化1 例（表1）。

三、治療與預(yù)后

1.術(shù)后病理結(jié)果 本組14 例患者均進(jìn)行顯微鏡下腫瘤切除術(shù)，均達(dá)腫瘤全切除，術(shù)中除腫瘤切除外，均未行擴(kuò)大切除或癲其他手術(shù)治療。術(shù)后所有患者切除組織均行HE 染色，有13 例患者行免疫組化染色。（1）HE 染色：術(shù)后病理表現(xiàn)均可見典型特異性膠質(zhì)神經(jīng)元成分，即較大的神經(jīng)元漂浮于多微囊樣黏液基質(zhì)中，并有少突膠質(zhì)細(xì)胞樣細(xì)胞散在分布其中。部分患者可見少突膠質(zhì)細(xì)胞樣細(xì)胞核周空暈和病變內(nèi)毛細(xì)血管，可出現(xiàn)少突膠質(zhì)細(xì)胞樣細(xì)胞圍繞血管周圍形成“玫瑰花”樣改變。腫瘤細(xì)胞在實(shí)性密集區(qū)可呈“蜂窩”狀排列，在疏松區(qū)呈“條帶”樣排列（圖4）。（2）免疫組化染色：13 例突觸素（Syn）、少突膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子2（Olig?2）和神經(jīng)元核抗原（NeuN）陽性，6 例X 連鎖α地中海貧血伴精神發(fā)育遲滯綜合征蛋白（ATRX）陽性，11 例膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）陽性，5 例S?100 蛋白（S?100）陽性，2 例波形蛋白（Vim）陽性，2 例P53 陽性，1 例異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）部分陽性。本組患者住院時間9 ～19 天，平均11.71 天；隨訪6 ～84 個月，平均為35.21 個月。患者頭痛、肢體麻木等伴隨癥狀在術(shù)后均消失，1 例（例5）術(shù)后出現(xiàn)不完全失語，1 例（例13）隨訪期間腫瘤復(fù)發(fā)，無死亡病例。

表1 14 例胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤患者的臨床資料Table 1. The clinical data of 14 patients with DNT

討 論

胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤好發(fā)于男性，發(fā)病年齡高峰在10 ～14 歲，其最常見發(fā)病位置為顳葉皮質(zhì)［3，8］，也可見少數(shù)位于枕葉、小腦或者皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)［10?12］。本組患 者發(fā)病年 齡5 ～33 歲，平均15 歲，最常見部位為額頂葉，有4 例患者腫瘤與腦中線結(jié)構(gòu)關(guān)系密切。胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤多以藥物無效的難治性癲發(fā)作起病，也有少數(shù)患者可合并頭痛、惡心等癥狀。本組患者中最為常見的癲發(fā)作類型為全面性運(yùn)動性發(fā)作，可能與腫瘤多位于額頂葉有關(guān)。鄭重等［5］研究認(rèn)為，癲發(fā)作類型可能與病灶位置有關(guān)，而胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤難治性癲發(fā)作的原因也可能與合并皮質(zhì)發(fā)育不良有關(guān)［13?14］。

胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤典型的MRI 征象為腫瘤呈“三角征”，多囊、分葉狀或瘤內(nèi)分隔等。結(jié)合本組患者實(shí)際，我們選擇Chassoux 等［8］總結(jié)的胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤MRI 分型。本組患者Ⅰ型相對于Ⅱ型和Ⅲ型更為常見。MRI 平掃可見部分患者FLAIR 成像呈環(huán)形高信號影，但并非水腫而可能是周圍神經(jīng)元成分疏松導(dǎo)致［4］。本組患者DWI 序列腫瘤均呈低信號，并未見明顯特異性。MRI 增強(qiáng)掃描部分患者腫瘤呈線樣、網(wǎng)格樣或環(huán)形強(qiáng)化等特點(diǎn)。有研究認(rèn)為，胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤瘤內(nèi)分隔強(qiáng)化是垂直于腦表面的毛細(xì)血管所致［15］，但本研究影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)線樣強(qiáng)化多位于腦溝處，術(shù)中也并未發(fā)現(xiàn)病變內(nèi)有明顯血管，所以更像是軟腦膜強(qiáng)化。此外，本組患者中1 例（例3）出現(xiàn)病灶內(nèi)多點(diǎn)狀強(qiáng)化，其具體原因尚待進(jìn)一步研究。雖然該病影像學(xué)多表現(xiàn)為囊性信號，但實(shí)際上為一種假囊性變，術(shù)中均未見明顯囊壁和囊液，多為一些灰白色或者灰黃色髓樣物質(zhì)，部分為膠凍樣物質(zhì)。

圖1 例10 患兒頭部MRI 檢查所見 1a 橫斷面T1WI 顯示左側(cè)額葉大腦鐮旁單發(fā)囊性低信號改變，病變內(nèi)可見等信號分隔（箭頭所示） 1b 橫斷面T2WI 顯示病變呈高信號，病變內(nèi)可見等信號分隔（箭頭所示） 1c 橫斷面FLAIR 成像顯示病變周圍呈環(huán)形高信號（箭頭所示），病變內(nèi)表現(xiàn)為等信號，病變區(qū)域灰白質(zhì)分界尚清楚Figure 1 Head MRI findings of Case 10 Axial T1WI showed single cystic?like hypointensity with a isointensity septum inside located in left frontal lobe beside cerebral falx (arrow indicates, Panel 1a). Axial T2WI showed cystic?like hyperintensity within a isointensity septum (arrow indicates, Panel 1b). Axial FLAIR showed ring hyperintensity around the isointensity tumor(arrow indicates), and there is a clear gray?white boundary within the tumor (Panel 1c).

圖2 例2 患兒頭部MRI 檢查所見 2a 橫斷面T1WI 顯示左側(cè)額葉結(jié)節(jié)樣低信號影（箭頭所示） 2b 橫斷面T2WI 顯示病變?yōu)楦咝盘枺^所示） 2c 橫斷面FLAIR 成像顯示病變及附近腦組織呈高信號（箭頭所示）Figure 2 Head MRI findings of Case 2 Axial T1WI showed hypointensity nodule in right frontal lobe (arrow indicates, Panel 2a). Axial T2WI showed hyperintensity of the nodule (arrow indicates, Panel 2b). Axial FLAIR showed hyperintensity of the nodule and the peripheral brain tissue (arrow indicates, Panel 2c).

圖3 例4 患兒頭部MRI 檢查所見 3a 橫斷面T1WI 顯示右側(cè)額顳島葉低信號影（箭頭所示） 3b 橫斷面T2WI 顯示病變呈高信號（箭頭所示），且灰白質(zhì)分界不清 3c 橫斷面FLAIR 成像顯示病變呈中心低、周圍高信號（箭頭所示）Figure 3 Head MRI findings of Case 4 Axial T1WI showed abnormal hypointensity hyperplasia lesion covering frontal,temporal and insular lobes (arrow indicates, Panel 3a). Axial T2WI showed hyperintensity of the lesion, and the gray?white boundary was unclear (arrow indicates, Panel 3b). Axial FLAIR showed central low and surrounding high signal of the lesion(arrow indicates, Panel 3c).

圖4 光學(xué)顯微鏡觀察所見 HE 染色 4a 可見特異性膠質(zhì)神經(jīng)元成分，即大微囊性基質(zhì)中漂浮著較大的神經(jīng)元細(xì)胞和較小的少突膠質(zhì)細(xì)胞樣細(xì)胞 ×400 4b 少突膠質(zhì)細(xì)胞樣細(xì)胞可見核周空暈，環(huán)繞于小血管周圍，形似“玫瑰花”樣改變（箭頭所示），此外腫瘤組織密集實(shí)性區(qū)腫瘤細(xì)胞呈“蜂窩”狀排列 ×200 4c 腫瘤組織疏松區(qū)腫瘤細(xì)胞呈“條帶”樣分布 ×100Figure 4 Optical microscopy findings HE staining"Specific glial neuron components", that were, large neurons floating in the surrounding matrix with small oligodendrocyte?like cells could be seen (Panel 4a). × 400 Oligodendrocyte?like cells could be seen in perinuclear halo, arounded the small blood vessels of the cells, shaped like "rose" (arrow indicates),tumor cells could be seen in "honeycomb" arrangement in the dense solid areas of tumor (Panel 4b). × 200 Tumor cells were "striped" in loose areas of tumor tissue (Panel 4c). ×100

胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤的病理可見典型特異性膠質(zhì)神經(jīng)元成分，即多微囊樣黏液基質(zhì)中漂浮著較大的神經(jīng)元成分和少突膠質(zhì)細(xì)胞樣細(xì)胞成分。少突膠質(zhì)細(xì)胞樣細(xì)胞是主要的腫瘤細(xì)胞成分，胞核呈圓形，缺乏胞質(zhì)，常常聚集存在于神經(jīng)元周圍，具有較開放的染色質(zhì)和細(xì)膩的核仁，是一種不成熟的神經(jīng)元表型［16］。Daumas?Duport 等［1］將該病病理進(jìn)行了組織學(xué)亞型分型，分為單純型、復(fù)雜型和非特殊型，但非特殊型缺乏特征性膠質(zhì)神經(jīng)元成分及膠質(zhì)結(jié)節(jié)，與其他膠質(zhì)瘤難以區(qū)分，該亞型尚存爭議，有時可能需要結(jié)合免疫組化染色進(jìn)行診斷［15］。Lee 等［17］研 究 發(fā) 現(xiàn)，該 病的 原 癌 基因BRAF V600E 突變率可達(dá)50%，而Kakkar 等［18］發(fā)現(xiàn)，胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤中BRAF V600E 突變率非常低，約為3.7%。本組患者中有6 例行BRAF V600E 突變檢測，均為陰性，雖然樣本量相對較小，但更傾向于后者的研究結(jié)果。有研究顯示，胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤CD34 陽性率約為61%，可能與該病癲發(fā)作有關(guān)，且多見于非特殊型，而NeuN 陽性率僅11.4%，GFAP 陽性率約為21%［16，19］，這與本研究的病理結(jié)果存在差異，9 例行CD34 檢查者均為陰性，13 例NeuN、Syn、Olig?2 均為陽性，6 例ATRX 亦均為陽性，但因本研究樣本量相對較少，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。此外，本研究中GFAP、S?100陽性率也相對較高，神經(jīng)元成分NeuN 和Syn 均陽性，提示其符合成熟神經(jīng)元的免疫表型。胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤除特異性膠質(zhì)神經(jīng)元成分外還可存在少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞等多種細(xì)胞成分［1，16］。Olig?2 在星形 膠 質(zhì) 細(xì) 胞 和 少突膠質(zhì) 細(xì)胞胞核中均有表達(dá)，所以在胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤的免疫組化染色中一般呈彌漫性強(qiáng)陽性。GFAP 一般是在腫瘤中含有星形細(xì)胞瘤成分時表現(xiàn)為陽性。胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤一般不會出現(xiàn)IDH1 和P53 陽性［20］，而本組有2 例患者出現(xiàn)了P53 部分陽性，且其中有1 例MRI 分型Ⅲ型患者（例13）術(shù)后出現(xiàn)了腫瘤復(fù)發(fā)，且該例患者IDH1 和P53均呈部分陽性，ATRX 為陽性，Ki?67 抗原標(biāo)記指數(shù)為8%，最終根據(jù)病理組織中特異性神經(jīng)元成分的形態(tài)學(xué)特征并結(jié)合臨床與影像學(xué)特征明確診斷。2011 年，英國一項單中心研究發(fā)現(xiàn)，101 例胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤患者中3 例IDH1 陽性的病例，提示IDH1 陽性是一種少見但是可以存在的現(xiàn)象，所以通過IDH1 陽性不能完全排除胚胎發(fā)育不良性神 經(jīng) 上 皮 腫 瘤［15?16］。而IDH1 和P53 突 變 現(xiàn) 象 常 見于彌漫性星形細(xì)胞瘤，因此需要與之進(jìn)行鑒別。病理組織HE 染色中特異性神經(jīng)元成分的形態(tài)學(xué)特征一般可明確胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤的診斷，但非特殊型胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮細(xì)胞瘤中缺乏特異性神經(jīng)元成分鑒別極其困難，可能還需結(jié)合典型的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征及其他免疫學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行鑒別。當(dāng)青年患者出現(xiàn)難治性癲發(fā)作，無腫瘤相關(guān)神經(jīng)功能障礙，且腫瘤發(fā)生于大腦皮質(zhì)時，需考慮胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤的可能［15］。此外，彌漫性星形細(xì)胞瘤一般具有ATRX 表達(dá)丟失，因此本研究中ATRX 陽性也具有一定的鑒別診斷意義［21］。既往報道亦有關(guān)于該病發(fā)生惡變或復(fù)發(fā)的情況［22?23］，提示當(dāng)胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤IDH1 和P53 陽性時，術(shù)后復(fù)查至關(guān)重要。

胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤為良性腫瘤，治療主要以手術(shù)切除為主，既往研究報道，約81.8%的患者可以獲得良好的癲預(yù)后［4］。術(shù)后腫瘤殘留和腫瘤部位被認(rèn)為是影響術(shù)后癲發(fā)作的兩個最重要因素［14］。但對于腫瘤全切除后癲預(yù)后的研究，結(jié)果則存在差異［3，14］。目前尚缺乏腫瘤MRI 分型與術(shù)后癲預(yù)后的相關(guān)研究。本組14 例患者均于顯微鏡下全切除腫瘤，但未進(jìn)一步行術(shù)中頭皮電極的監(jiān)測和擴(kuò)大切除，術(shù)后癲 發(fā)作控制的隨訪結(jié)果顯示，8 例MRI 分型Ⅰ型患者術(shù)后癲發(fā) 作均消失；2 例MRI 分型Ⅱ型患者術(shù)后癲發(fā)作消失，另2 例Ⅱ型患者癲發(fā)作頻率明顯減少，但仍需口服抗癲藥物才能完全控制；2 例MRI 分型Ⅲ型患者術(shù)后癲發(fā)作頻率也有所減輕，均達(dá)到EngelⅡ級，仍需口服抗 癲藥 物 治 療。Chassoux 等［8］通 過 對9 例MRI 分型Ⅰ型患者、15 例Ⅱ型患者和9 例Ⅲ型患者進(jìn)行立體腦電圖檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，9 例MRI 分型Ⅰ型患者致灶均未超過腫瘤本身，而8 例Ⅱ型患者和8 例Ⅲ型患者的致灶超出腫瘤本身。由此可以解釋本研究中單純腫瘤切除術(shù)后MRI 分型Ⅱ型和Ⅲ型患者癲預(yù)后差于Ⅰ型患者的現(xiàn)象。Isler 等［4］分別對10 例MRI 分型Ⅰ型、7 例Ⅱ型和4 例Ⅲ型的胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤患者癲預(yù)后進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，其中有8 例Ⅰ型、5 例Ⅱ型和4 例Ⅲ型可達(dá)到EngelⅠ級，與本研究中Ⅲ型患者癲預(yù)后最差的結(jié)果恰好相反?？紤]可能是Isler 等［4］對部分患者行擴(kuò)大切除或術(shù)中應(yīng)用腦電監(jiān)測，從而改善MRI 分型Ⅱ型和Ⅲ型患者癲預(yù)后所致。此外，Yang 等［24］通過數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后癲持續(xù)存在也可能與病灶周圍衛(wèi)星灶未能切除有關(guān)，并推薦使用頭皮電極指導(dǎo)下進(jìn)行切除。雖然對于MRI 分型Ⅱ型和Ⅲ型患者腫瘤全切除后癲持續(xù)存在的原因仍值得研究，但這也提示我們MRI 分型Ⅱ型和Ⅲ型患者單純切除腫瘤很可能會殘留致灶，可能還需要在頭皮電極指導(dǎo)下切除可能的致灶。

結(jié) 論

胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤是一種好發(fā)于額頂葉，多見于男性兒童或青少年并常以難治性癲發(fā)作起病的良性疾病。典型病理特點(diǎn)為可見特異性膠質(zhì)神經(jīng)元成分，其中，Syn、Olig?2、NeuN 陽性可對該病的免疫組化診斷有指導(dǎo)意義。MRI 分型Ⅰ型和部分Ⅱ型患者全切除腫瘤后癲預(yù)后良好，部分Ⅱ型和Ⅲ型患者即使腫瘤全切除也可能遺留癲發(fā)作，提示可能需在術(shù)中頭皮電極指導(dǎo)下切除腫瘤。

利益沖突無