楊中華

最近，基于MRI指導(dǎo)的醒后卒中患者靜脈溶栓的有效性和安全性試驗(yàn)（Efficacy and Safety of MRI-Based Thrombolysis in Wake-Up Stroke，WAKE-UP）顯示，對(duì)于發(fā)病時(shí)間不明的急性缺血性卒中，如果存在DWI和FLAIR序列不匹配，0.9 mg/kg阿替普酶是有效和安全的。在日本，基于單臂試驗(yàn)、觀察性研究的證據(jù)及指南建議，急性缺血性卒中患者采用了更低劑量（0.6 mg/kg）的阿替普酶靜脈溶栓。急性卒中靜脈溶栓及強(qiáng)化降壓研究（Enhanced Control of Hypertension and Thrombolysis Stroke Study，ENCHANTED）顯示，盡管該試驗(yàn)未達(dá)到非劣性的主要終點(diǎn)，但0.9 mg/kg和0.6 mg/kg阿替普酶的療效差異很小，平衡有效性和安全性后總體結(jié)果類(lèi)似。

2020年5月，來(lái)自日本的Koga等在Stroke雜志上公布了發(fā)病時(shí)間不明確的急性醒后卒中靜脈溶栓試驗(yàn)（THrombolysis for Acute Wake-up and Unclear-onset Strokes，THAWS）研究結(jié)果，該研究目的在于評(píng)價(jià)0.6 mg/kg阿替普酶對(duì)不明發(fā)病時(shí)間且FLAIR序列陰性的急性卒中患者的有效性和安全性。

THAWS試驗(yàn)是研究者發(fā)起的多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、盲法終點(diǎn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。納入了從最后看起來(lái)正常＞4.5 h以及發(fā)現(xiàn)癥狀不足4.5 h的醒后或不明發(fā)病時(shí)間的急性缺血性卒中患者。2014年5月，研究者將最后看起來(lái)正常的時(shí)間限制在12 h，2015年8月修改為沒(méi)有時(shí)間限制（與WAKE-UP試驗(yàn)相匹配）。NIHSS評(píng)分＜5分的輕型卒中（2015年8月改為＜2分）或嚴(yán)重卒中（NIHSS評(píng)分＞25分）被排除在試驗(yàn)以外，這一條標(biāo)準(zhǔn)與WAKE-UP試驗(yàn)不同（無(wú)NIHSS評(píng)分限制）。此外，患者必須完全符合標(biāo)準(zhǔn)阿替普酶溶栓的指征。

研究者將存在DWI-FLAIR不匹配（DWI發(fā)現(xiàn)異常信號(hào)而FLAIR無(wú)明顯信號(hào)改變）患者按照1∶1的比例隨機(jī)分為0.6 mg/kg阿替普酶靜脈溶栓治療組和標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療組（不進(jìn)行靜脈溶栓）。主要終點(diǎn)為90 d良好預(yù)后（mRS評(píng)分0～1分）。

隨著WAKE-UP試驗(yàn)的陽(yáng)性結(jié)果，該試驗(yàn)納入了131例患者后被提前終止（計(jì)劃300例），其中女性55例，平均年齡74.4歲。阿替普酶組（32/68，47.1%）和對(duì)照組（28/58，48.3%）良好預(yù)后的比例相當(dāng)（RR0.97，95%CI0.68～1.41，P=0.892）。22～36 h出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率分別為1/71和0/60（RR無(wú)窮大，95%CI0.06～無(wú)窮大，P＞0.999）。90 d死亡率分別為2/71和2/60（RR0.85，95%CI0.06～12.58，P＞0.999）。

最終作者認(rèn)為，對(duì)于發(fā)病時(shí)間不明的缺血性卒中患者，阿替普酶組和對(duì)照組良好預(yù)后的比例沒(méi)有差異。0.6 mg/kg阿替普酶與標(biāo)準(zhǔn)治療的安全性相當(dāng)。早期終止試驗(yàn)妨礙了得出結(jié)論性結(jié)果。