李楠 呂瑛

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院消化內(nèi)科，南京 210008

【提要】 胰腺癌的早期診斷極為困難，多數(shù)患者在確診時(shí)已屬晚期，病死率較高。腫瘤最大徑與手術(shù)成功率和預(yù)后直接相關(guān)，小胰腺癌經(jīng)手術(shù)成功切除后5年生存率可達(dá)30%～60%，因此早期檢出、早期診治尤為重要。小胰腺癌病灶小，目前體表超聲、CT、MRI等常用檢查手段對(duì)小胰腺癌的檢出存在一定局限性，較易漏診。近年來(lái)內(nèi)鏡超聲(EUS)診斷技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用彌補(bǔ)了多種影像學(xué)檢查的不足，使小胰腺癌的檢出率明顯提高，被認(rèn)為是目前檢測(cè)小胰腺癌的最敏感方式，尤其是EUS引導(dǎo)的細(xì)針穿刺(EUS-FNA)、對(duì)比增強(qiáng)諧波成像技術(shù)(CE-EUS)、EUS彈性成像技術(shù)等新興技術(shù)的應(yīng)用進(jìn)一步提高了小胰腺癌的診斷能力。

胰腺屬于腹膜后位器官，位置深，以至于胰腺癌患者初期無(wú)明顯癥狀或無(wú)特異性癥狀，診斷較困難。手術(shù)切除仍是胰腺癌患者的重要治療方法[1]。然而只有10%～20%的患者有成功切除的機(jī)會(huì)，即使成功切除，患者的5年生存率也僅為20%，中位生存時(shí)間為25～30個(gè)月[2]。研究結(jié)果顯示胰腺腫瘤最大徑與手術(shù)結(jié)果直接相關(guān)，病灶最大徑>20 mm是預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[3]。切除≤10 mm的胰腺癌病灶可將5年生存率提高到80%[4]。所以早期檢出可疑小病灶、早期診治可有效改善胰腺癌患者預(yù)后。

美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)第8版胰腺癌患者分期系統(tǒng)將小胰腺癌定義為腫瘤最大徑≤20 mm且無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的1A階段(T1N0M0)。胰腺癌1A期(T1N0M0)患者總體生存中位數(shù)為38個(gè)月，1B期(T2N0M0)為24個(gè)月，2期(T3N0M0/T1-T3N1M0)為18個(gè)月，3期(TxN2M0/T4NxMx)為14個(gè)月[5]，所以早期胰腺癌病灶經(jīng)手術(shù)成功切除后可顯著延長(zhǎng)患者生存期。由于小胰腺癌病灶較小，目前多數(shù)影像學(xué)檢查方法易漏診、錯(cuò)診，導(dǎo)致診斷困難。內(nèi)鏡超聲(EUS)利用其放置在胃和十二指腸中的高頻超聲探頭，可以很好地顯示胰腺結(jié)構(gòu)并產(chǎn)生高分辨率圖像，其精確的靈敏度可以檢測(cè)小至5 mm的腫瘤并且可以識(shí)別壺腹周?chē)[瘤[6]，因此被認(rèn)為是檢測(cè)小胰腺癌的最精確方法之一。

一、常規(guī)EUS對(duì)小胰腺癌的診斷價(jià)值

2009年Sakamoto等[7]報(bào)道6例腫瘤最大徑<10 mm的小胰腺癌患者的EUS的檢出率為100%，而經(jīng)腹超聲為17%，增強(qiáng)CT為33%。美國(guó)一項(xiàng)前瞻性研究應(yīng)用CT、MRI/MRCP和EUS篩查了216例成人無(wú)癥狀高危胰腺癌病例[8]，共檢測(cè)到283個(gè)囊性或?qū)嵭圆∽?。CT、MRI/MRCP和EUS分別檢測(cè)到病灶39個(gè)(14%)、218個(gè)(77%)、229個(gè)(79%)，檢出率分別為11%、33%、43%，且EUS對(duì)腫瘤最大徑≤10 mm的小胰腺癌敏感性更高，提示EUS對(duì)小胰腺癌的檢出靈敏度明顯優(yōu)于CT和MRI。Aso等[9]對(duì)126例行EUS檢查的<20 mm的胰腺腫瘤患者進(jìn)行回顧性分析，其中75例患者診斷為小胰腺癌，腫瘤邊緣不規(guī)則、主胰管擴(kuò)張和胰頭部占位3個(gè)因素對(duì)小胰腺癌預(yù)測(cè)概率分別為80.0%、92.6%和74.1%，提示EUS診斷小胰腺癌的靈敏度和準(zhǔn)確率很高。2017年的一項(xiàng)薈萃分析收集了206例臨床懷疑有胰腺腫塊但多排螺旋CT(MDCT)陰性的受試者行EUS檢查的資料[10]，其中70%受試者鑒定出胰腺腫塊，最大徑為(21±1.2)mm，且42.2%為小胰腺癌。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)EUS檢查的靈敏度為85%(95%CI0.69～0.94)，特異度為58%(95%CI0.40～0.74)，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為77%(95%CI0.69～0.84)，陰性預(yù)測(cè)值為66%(95%CI0.53～0.77)，準(zhǔn)確率為75%(95%CI0.67～0.82)。Kitano等[11]發(fā)表的一篇綜述提到，EUS和經(jīng)腹超聲檢查檢出胰腺病變的靈敏度分別為94%和67%。上述研究表明，為增加小胰腺癌的檢出率，應(yīng)大力推薦EUS。

胰腺癌在PET/CT通常表現(xiàn)為胰腺內(nèi)的“熱點(diǎn)”[12]，可用來(lái)描述CT難以發(fā)現(xiàn)的小胰腺病變或等密度病變，但其尚存在一些局限性，例如在胰腺癌合并糖尿病患者中可能出現(xiàn)假陰性結(jié)果，在胰腺炎引起的炎癥性腫塊中可能出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果[13]。

二、EUS-FNA對(duì)小胰腺癌的診斷價(jià)值

Gress等[14]研究證實(shí)EUS引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺(EUS-guided fine needle aspiration, EUS-FNA)在CT引導(dǎo)下活檢或ERCP細(xì)胞學(xué)檢查陰性的胰腺癌患者中的診斷陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為93.5%。但EUS-FNA在不同部位、不同大小胰腺癌穿刺時(shí)病理陽(yáng)性率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15]。一項(xiàng)單中心回顧性研究報(bào)道，初次行EUS-FNA的116例患者診斷胰腺腫瘤的靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和準(zhǔn)確率分別為88.0%、95.1%、97.1%和90.5%，重復(fù)行EUS-FNA的靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和準(zhǔn)確率分別為87.3%、98.3%、98.5%和92.1%[16]。但一些研究發(fā)現(xiàn)EUS- FNA對(duì)腫瘤最大徑≤20 mm的小胰腺癌的靈敏度和準(zhǔn)確率顯著下降[9,17]。Siddiqui等[17]的研究結(jié)果顯示EUS-FNA對(duì)腫瘤最大徑<10 mm和10～20 mm的胰腺病變的靈敏度分別為40.0%和75.9%，且靈敏度與腫瘤大小密切相關(guān)(P<0.001)，其原因可能與圍繞并構(gòu)成大多數(shù)小胰腺癌的炎性組織和促纖維母細(xì)胞瘤的存在有關(guān)。目前認(rèn)為EUS-FNA在小胰腺癌中的局限性是缺乏專(zhuān)用針和組織采集的標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)，常需要重復(fù)多次穿刺才能獲得足夠的組織樣本。Fabbri等[18]嘗試使用一種新的帶側(cè)孔的ProCore活檢針(EUS-guided fine needle biopsy，EUS-FNB)對(duì)68例小胰腺癌患者進(jìn)行穿刺取樣，結(jié)果顯示有38例被診斷為小胰腺癌，EUS-FNB確診小胰腺癌的靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值和準(zhǔn)確率分別為80%、100%、100%、40%和82%。側(cè)孔的存在提高了組織取樣的成功率，并有助于固定針道位置防止針道前后移動(dòng)，保證重復(fù)穿刺時(shí)針道仍位于病灶中心。一些其他新的技術(shù)，如扇形技術(shù)、液基細(xì)胞學(xué)等均試圖進(jìn)一步提高EUS-FNA的精確性[19-21]。KRAS突變是胰腺癌最常見(jiàn)和最重要的遺傳改變之一，超過(guò)90%的胰腺癌組織存在KRAS突變[22]。Maluf-Filho等[23]報(bào)道，細(xì)胞病理學(xué)、KRAS突變分析以及細(xì)胞病理學(xué)聯(lián)合KRAS突變分析診斷胰腺癌靈敏度分別為84%、74%和94%，提示EUS-FNA獲得的組織聯(lián)合KRAS突變進(jìn)行分析可提高胰腺癌的確診率。

三、對(duì)比增強(qiáng)內(nèi)鏡超聲對(duì)小胰腺癌的診斷價(jià)值

對(duì)比增強(qiáng)內(nèi)鏡超聲(contrast-enhanced endoscopic ultrasound，CE-EUS)主要是利用超聲造影劑以更好地顯示靶病變的血管分布和灌注。根據(jù)超聲造影劑的基本原理以及使用的不同模式，分為對(duì)比增強(qiáng)多普勒內(nèi)鏡超聲(contrast-enhanced color and power doppler endoscopic ultrasound，CED-EUS)和對(duì)比增強(qiáng)諧波內(nèi)鏡超聲(contrast-enhanced harmonic endoscopic ultrasound，CEH-EUS)。CED-EUS可以增強(qiáng)血管的多普勒信號(hào)，有助于檢測(cè)瘤內(nèi)血管[24-25]。但它對(duì)低血流量血管敏感性較低，因?yàn)榱魉倬徛难茈y以顯影，小血管血流也會(huì)產(chǎn)生“暈狀偽像”，增加評(píng)估腫瘤血管的難度。CEH-EUS可克服CED-EUS的弊端，它可選擇性地檢測(cè)諧波分量來(lái)過(guò)濾源自組織的信號(hào)，從而可以產(chǎn)生慢血管血流圖像且沒(méi)有相關(guān)偽影。CE-EUS通過(guò)微血管和實(shí)質(zhì)器官灌注的可視化提高了小胰腺癌的檢出率。Kitano等[26]前瞻性地評(píng)估了CH-EUS對(duì)277例胰腺實(shí)性病變患者的診斷價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CE-EUS診斷小胰腺癌的靈敏度為91.2%(95%CI0.83～0.95)，特異度為94.4%(95%CI0.86～0.98)，顯著優(yōu)于MDCT(P<0.05)。最近的一項(xiàng)薈萃分析顯示CE-EUS診斷胰腺癌總體靈敏度為91%(95%CI0.89～0.93)，特異度為86%(95%CI0.83～0.89)[27]。所以CE-EUS可能在小胰腺癌的檢出中發(fā)揮重要的作用。雖然CE-EUS曾因定性而遭到質(zhì)疑，但目前已經(jīng)提出了定量方法來(lái)提高其診斷可靠性[28]。

四、EUS彈性成像對(duì)小胰腺癌的診斷價(jià)值

EUS彈性成像是一種新型的非侵入性技術(shù)，可用于區(qū)分良性和惡性胰腺腫塊。它主要通過(guò)定性或定量方法測(cè)量組織彈性率反映組織硬度，被認(rèn)為是EUS-FNA的一種有價(jià)值的補(bǔ)充方法[29]。 EUS彈性成像分定性和定量?jī)煞N，定性彈性成像是通過(guò)基于不同應(yīng)變而顯示不同顏色的彈性圖來(lái)衡量組織硬度。定量彈性成像有兩種選擇，即顏色直方圖和應(yīng)變率測(cè)定。一項(xiàng)納入19項(xiàng)研究的薈萃分析評(píng)估了EUS彈性成像對(duì)于良惡性胰腺腫塊的鑒別能力，結(jié)果顯示通過(guò)定性EUS彈性成像診斷惡性胰腺腫塊的總體靈敏度和特異度分別為98%(95%CI0.96～0.99)和63%(95%CI0.58～0.69)，定量 EUS彈性成像診斷的總體靈敏度和特異度分別為95%(95%CI0.93～0.97)和61%(95%CI0.56～0.66)，定量與定性EUS彈性成像的診斷靈敏度和特異度相似[30]。但定性檢測(cè)方法高度依賴(lài)于操作者，不能提供足夠客觀的診斷，而定量方法評(píng)估病變可以最小化操作員的偏差以進(jìn)行客觀評(píng)估。EUS彈性成像的高靈敏度可用于檢測(cè)小的胰腺腫塊，以提高EUS-FNA對(duì)小胰腺癌的陰性預(yù)測(cè)值，可作為EUS-FNA診斷陰性時(shí)的輔助手段。既往研究和薈萃分析已證實(shí)彈性成像技術(shù)相對(duì)無(wú)創(chuàng)，操作簡(jiǎn)單，并發(fā)癥少，是EUS-FNA有價(jià)值的補(bǔ)充方法[31-32]。彈性成像技術(shù)能夠識(shí)別EUS-FNA可能無(wú)法檢測(cè)到的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，進(jìn)一步提高了小胰腺癌等惡性病變的檢出。雖然目前尚未有系統(tǒng)研究證實(shí)其在小胰腺癌中的診斷價(jià)值，但是隨著技術(shù)的不斷改善，相信未來(lái)它在小胰腺癌診斷方面會(huì)有更多優(yōu)勢(shì)。

五、內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下的共聚焦激光顯微內(nèi)鏡技術(shù)

內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下的共聚焦激光顯微內(nèi)鏡技術(shù)(needle based confocal laser endomicroscopy，nCLE)是EUS引導(dǎo)下診斷胰腺病變的新方式。目前為止，EUS-nCLE診斷胰腺囊性病變的研究比較多，診斷胰腺實(shí)性病變的研究有限。近年的兩項(xiàng)研究報(bào)道nCLE檢測(cè)惡性腫瘤的準(zhǔn)確率分別為85.0%和90.9%[32-33]。 對(duì)于臨床懷疑小胰腺癌的患者，如果EUS-FNA結(jié)果為陰性，nCLE可能是診斷小胰腺癌的另一種方法。雖然目前尚未有研究證實(shí)nCLE對(duì)小胰腺癌的診斷準(zhǔn)確性，但是已有研究證實(shí)在腫大淋巴結(jié)中進(jìn)行nCLE是可行和安全的[34]。

綜上所述，EUS是檢出小胰腺癌的重要診斷方法，它憑借較高的靈敏度和準(zhǔn)確率已成為小胰腺癌檢測(cè)最敏感的方式，成功彌補(bǔ)了體表超聲、CT、MR等檢測(cè)小胰腺癌的不足之處。隨著EUS技術(shù)的迅猛發(fā)展和相關(guān)EUS新生技術(shù)的出現(xiàn)，將深入推動(dòng)檢出小胰腺癌的進(jìn)程，以達(dá)到早期診治胰腺癌的目標(biāo)，顯著改善患者預(yù)后。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突