王正航 李彥豪 陳米芬 王晰程 沈琳 李健

2019年，雖然結(jié)直腸癌在治療領(lǐng)域并沒(méi)有太多的突破，但是我們同樣能夠看到基于臨床問(wèn)題的不斷探索。這些探索和成果主要集中于圍手術(shù)期的治療模式以及姑息治療的方案研究。本文根據(jù)各大國(guó)際會(huì)議的報(bào)道和高質(zhì)量文獻(xiàn)的檢索，對(duì)2019年結(jié)直腸癌治療領(lǐng)域的臨床進(jìn)展進(jìn)行梳理，希望能夠?yàn)橹袊?guó)結(jié)直腸癌醫(yī)生帶來(lái)簡(jiǎn)明扼要的年度總結(jié)與展望。

一、圍手術(shù)期

1. 新輔助治療

對(duì)于無(wú)梗阻的局部晚期結(jié)腸癌（cT3-4N0-2M0）患者，F(xiàn)OxTROT研究將患者按照1:2隨機(jī)分為輔助治療組（n=364，術(shù)后氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑［OxFP］共24周）和新輔助治療組（n=698，術(shù)前根據(jù)KRAS狀態(tài)予以O(shè)xFP±帕尼單抗共6周，術(shù)后OxFP共18周），主要研究終點(diǎn)2年復(fù)發(fā)率在新輔助治療組和輔助治療組分別為17.2%和13.6%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［1］。新輔助治療顯著降低了非R0切除率（4.8%vs.11.1%，P=0.001），其圍手術(shù)期并發(fā)癥反而有減少的趨勢(shì)。有趣的是，在新輔助治療組，針對(duì)腫瘤退縮分級(jí)（tumor regression grade，TRG）的分析提示，錯(cuò)配修復(fù)功能正常（pro ficiency of mismatch repair，pMMR）的患者TRG2-TRG4的比例為22.6%，遠(yuǎn)高于錯(cuò)配修復(fù)功能缺失（de ficiency of mismatch repair，dMMR）的患者（4.7%）。

FOxTROT研究在主要研究終點(diǎn)方面沒(méi)有得到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此目前局部晚期結(jié)腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療仍為術(shù)后輔助化療，新輔助治療可以作為一種治療選擇及今后的探索方向。dMMR患者對(duì)于聯(lián)合化療的反應(yīng)較差，這似乎提示dMMR患者（無(wú)論Ⅱ期還是Ⅲ期）無(wú)法從聯(lián)合化療中獲益，而免疫檢查點(diǎn)抑制劑似乎對(duì)這一人群是可行的。

2. 輔助治療

對(duì)于高危的II期結(jié)直腸癌，IDEA研究共納入了3 273例患者，1:1隨機(jī)分組至3月化療組（n=1 639）和6月化療組（n=1 634）［2］。主要研究終點(diǎn)5年無(wú)病生存（disease free survival，DFS）在3月組和6月組分別為80.7%和83.9%，沒(méi)有得出非劣效性的結(jié)論。對(duì)于使用CAPOX方案（卡培他濱+奧沙利鉑）的患者（n=2 019），3月組和6月組的5年DFS分別為81.7%和82.0%（得出非劣效結(jié)論）；對(duì)于使用FOLFOX方案（5-FU/亞葉酸鈣＋奧沙利鉑）的患者（n=1 254），3月組和6月組的5年DFS分別為79.2%和86.5%（沒(méi)有得出非劣效結(jié)論）。

對(duì)于IDEA研究中的子研究——來(lái)自日本的ACHIEVE2研究，卻未能得到上述結(jié)論。該研究發(fā)現(xiàn)，3月組（n=255）和6月組（n=259）分別有84%和84%的患者接受CAPOX，兩組的3年DFS分別為88.2%和87.9%，未得到非劣效性的結(jié)論；無(wú)論是CAPOX還是FOLFOX方案，均未得到3月組的非劣效結(jié)論［3］。

總體而言，對(duì)于高危Ⅱ期的結(jié)直腸癌，考慮到其良好的預(yù)后，故可以推薦3個(gè)月的CAPOX或6個(gè)月的FOLFOX。但是，傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素在決定輔助治療方面是否具有相同的權(quán)重？不同的基因狀態(tài)（如微衛(wèi)星狀態(tài)是否穩(wěn)定）是否對(duì)于治療具有影響？液體活檢對(duì)于輔助治療決策的影響如何？這些都需要進(jìn)一步的探索和分析。

事實(shí)上，對(duì)于輔助治療而言，循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）已經(jīng)逐漸成為了一項(xiàng)重要的考量因素。2019年，JAMA Oncology發(fā)表的三篇研究，證實(shí)ctDNA為根治術(shù)后患者的一項(xiàng)重要預(yù)后指標(biāo)［4-6］，但是其能否作為一項(xiàng)決定輔助治療的指標(biāo)尚缺乏足夠的證據(jù)。

IDEA-FRANCE研究前瞻性地留取了法國(guó)參與IDEA研究的患者的血液標(biāo)本，探索了ctDNA對(duì)于輔助治療時(shí)長(zhǎng)的預(yù)測(cè)作用。該研究共有805位患者進(jìn)行了ctDNA檢測(cè)（另有1 205位未檢測(cè)）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)于高危III期（T4或N2）而言（n=333），無(wú)論ctDNA狀態(tài)如何，似乎使用3個(gè)月的治療效果均不如6個(gè)月的輔助化療。而對(duì)于低危III期（T3N1）的患者（n=472），若ctDNA為陽(yáng)性，6個(gè)月的輔助治療（n=29）數(shù)值上優(yōu)于3個(gè)月（n=30）；而對(duì)于ctDNA為陰性者，6個(gè)月（n=191）和3個(gè)月（n=222）的輔助治療效果相似［7］。但該結(jié)果僅僅為ESMO 2019會(huì)議報(bào)道，缺乏更加詳實(shí)的數(shù)據(jù)，以及無(wú)法明確ctDNA的作用在不同治療方案中是否一樣。因而，后續(xù)的研究應(yīng)該更加注重于ctDNA狀態(tài)對(duì)于臨床輔助治療的指導(dǎo)作用，而非預(yù)后作用。

二、姑息治療

（一）免疫治療

1. MSI人群

KEYNOTE-164研究探索了pembrolizumab在微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（microsatellite instability-high，MSI-H）/dMMR患者中的療效。根據(jù)既往治療線數(shù)納入兩個(gè)隊(duì)列：A隊(duì)列為既往接受≥2線治療的患者（n=61），B隊(duì)列為既往接受≥1線治療的患者（n=63）。主要研究終點(diǎn)客觀緩解率（objective response rate，ORR）在A隊(duì)列和B隊(duì)列分別為33%和33%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）分別為2.3個(gè)月和4.1個(gè)月，中位總生存期（overall survival，OS）分別為31.4個(gè)月和未達(dá)到。治療相關(guān)的3～4級(jí)不良反應(yīng)分別為16%和13%。本研究對(duì)于目前的臨床實(shí)踐改變較小；但有趣的是，既往接受過(guò)≥2線治療的患者比例在A隊(duì)列和B隊(duì)列分別為90%和62%，似乎PFS在B組中更優(yōu)［8］。

值得注意的是，該研究中疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）者在A隊(duì)列和B隊(duì)列中分別達(dá)到了46%和40%。這充分提示了在MSI-H/dMMR人群中進(jìn)一步篩選獲益人群的必要性。

一項(xiàng)小樣本研究共收集了使用PD-1/L1抑制劑治療的22位MSI-H/dMMR患者的資料，發(fā)現(xiàn)腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden，TMB）較高者ORR、PFS和OS均明顯優(yōu)于TMB低者［9］：使用log-rank檢驗(yàn)，TMB的最佳閾值為37～41突變/百萬(wàn)個(gè)堿基（Mb）。13例高TMB的患者均對(duì)治療有反應(yīng)，而9例低TMB患者中，6例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。高TMB患者的中位PFS尚未達(dá)到（中位隨訪時(shí)間超過(guò)18個(gè)月），而低TMB患者的中位PFS僅為2個(gè)月。最佳的TMB閾值為37.4個(gè)突變/Mb，對(duì)應(yīng)于MSI-H的mCRC患者數(shù)據(jù)庫(kù)（821/18 140；4.5%）TMB的第35百分位數(shù)。除此之外，目前并未發(fā)現(xiàn)其他特定的基因狀態(tài)與MSI-H人群的免疫治療效果存在相關(guān)性［10］。

2. 微衛(wèi)星穩(wěn)定（microsatellite stable，MSS）人群

IMPALA研究在一線治療達(dá)到完全緩解（complete response，CR）或部分 患者（partial response，PR）后將患者隨機(jī)分組為L(zhǎng)e fitolimod維持組（TLR9激動(dòng)劑，可激動(dòng)先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)）和標(biāo)準(zhǔn)治療組（原方案維持、減藥維持或不維持），主要研究終點(diǎn)OS和次要研究終點(diǎn)PFS在Le fitolimod維持組和標(biāo)準(zhǔn)治療組中分別為22.0個(gè)月vs.21.9個(gè)月和11.5個(gè)月vs.14.6個(gè)月，差異均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［11］。

REGONIVO研究在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的人群中使用瑞戈非尼+nivolumab（n=25），其中1例MSI-H，24例MSS?？?cè)巳旱腜FS達(dá)6.3個(gè)月、ORR達(dá)36%，MSS人群的ORR達(dá)33%。這可能和瑞戈非尼的靶向CSF-1R作用有關(guān)［12］。但是，自從研究結(jié)果公布至今，小范圍的臨床實(shí)踐似乎并未取得相似的療效。

CCTG CO.26研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的MSS人群，在血液TMB≥28突變/Mb的患者中，末線使用雙藥免疫治療（抗PD-1和抗CTLA4）較安慰劑存在明顯的OS優(yōu)勢(shì)，而在TMB＜28突變/Mb的患者中不存在優(yōu)勢(shì)［13］。

（二）一線三藥化療+BEV

一項(xiàng)隨機(jī)III期對(duì)照研究VISNU1在基線≥3個(gè)循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cell，CTC）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，對(duì)比了一線使用FOLFOXIRI（5-FU/亞葉酸鈣＋奧沙利鉑＋伊立替康）＋BEV（貝伐珠單抗）和FOLFOX＋BEV的療效［14］。基線≥3個(gè)CTC的人群占總篩選人群的40.5%（487/1 202）。主要研究終點(diǎn)為PFS，三藥＋BEV組（n=172）的顯著優(yōu)于兩藥＋BEV組（n=177）：12.4個(gè)月vs.9.3個(gè)月，次要終點(diǎn)OS在三藥＋BEV組中有延長(zhǎng)趨勢(shì)：22.3個(gè)月vs.17.6個(gè)月（P=0.1407），次要終點(diǎn)ORR在可評(píng)估人群中三藥+BEV組顯著較高：69%vs.57%（P=0.0381）。PFS的亞組分析顯示，左半及RAS/BRAF野生的患者更能從三藥＋BEV中獲益，而右半或RAS/BRAF/PI3K突變患者無(wú)法獲益。

既往的TRIBE和TRIBE2研究均對(duì)比FOLFOXIRI＋ BEV 與 FOLFIRI（5-FU/亞 葉 酸鈣＋伊立替康）＋BEV的療效差異，本研究首次證實(shí)了在預(yù)后較差人群（CTC≥3個(gè)）中FOLFOXIRI＋BEV同樣優(yōu)于FOLFOX＋BEV。但令人困惑的是，TRIBE2研究顯示，右半和/或RAS/RAF突變以及ECOG 0級(jí)的患者亞組（n=470）似乎更能從一線FOLFOXIRI＋BEV治療中獲益（1st-PFS和PFS2的HR分別為0.69和0.68），而對(duì)于左半且RAS/BRAF野生型和/或ECOG 1-2級(jí)的患者（n=186），其獲益較?。?st-PFS和PFS2的HR分別為0.90和0.87）［15］。這一結(jié)果與VISNU1研究結(jié)論存在矛盾。

（三）BRAF V600E人群

BEACON CRC研究是一項(xiàng)隨機(jī)、三臂、Ⅲ期臨床研究，在665例BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中評(píng)估了三靶向（BRAF抑制劑-Encorafenib，MEK抑制劑-Binimetinib，抗EGFR單抗-西妥昔單抗；n=224）或雙靶向（Encorafenib聯(lián)合西妥昔單抗；n=220）對(duì)比研究者選擇的伊立替康或FOLFIRI＋西妥昔單抗（對(duì)照組；n=221）的療效［16-17］。中期分析顯示，三靶向和雙靶向組的OS和PFS分別為9.0個(gè)月和8.4個(gè)月、4.3個(gè)月和4.2個(gè)月，均顯著優(yōu)于對(duì)照組的5.4個(gè)月和1.5個(gè)月；三靶向和雙靶向組的ORR分別為26%和20%，均顯著優(yōu)于對(duì)照組的2%。三靶向和雙靶向組的≥3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為58%和50%；因AE停藥的概率兩組類似，分別為7%和8%。

有趣的是，此次中期分析的結(jié)果提示，三靶向和的OS、PFS和ORR和雙靶向組差異并不顯著，且與SWOG 1406的VIC方案（BRAF抑制劑-威羅菲尼，西妥昔單抗，伊立替康）的數(shù)據(jù)相似（PFS 4.3個(gè)月，ORR 16%）。三靶向?qū)Ρ入p靶向的數(shù)據(jù)尚不成熟，今后臨床上應(yīng)首選三靶向治療還是雙靶向±化療，仍是需要探索的方向。

（四）抗EGFR治療的超選擇

對(duì)于抗EGFR合適人群的選擇始終都在探索之中。隨著腫瘤異質(zhì)性的出現(xiàn)以及檢測(cè)手段的多樣化，我們產(chǎn)生了新的困惑。既往研究提示當(dāng)RAS突變的界值應(yīng)選為1%［18］，然而今年的研究卻對(duì)這一結(jié)論提出的質(zhì)疑。

在傳統(tǒng)手段檢出的72名KRAS和NRAS野生型患者中，Santos等［19］使用數(shù)字PCR法可以篩出23位（32%）患者存在RAS突變、25位（35%）患者存在RAS/BRAF突變，并探索了究竟該選取何種界值（0%、0.1%、1%、2%、3%、4%和5%）才能夠真正篩選出從抗EGFR單抗獲益的人群。結(jié)果發(fā)現(xiàn)5%的界值區(qū)分效果最佳，RAS/BRAF野生患者和突變患者的ORR、PFS和OS分別為51.7%vs.14.3% （P=0.076）、8.8個(gè)月vs.4.0個(gè)月（P＜0.001）和16.2個(gè)月vs.7.4個(gè)月（P=0.012），RAS的分析結(jié)果也提示5%的界值最為合適。Vidal等［20］也發(fā)現(xiàn)使用二代測(cè)序（next generation sequencing，NGS）方法檢測(cè)出的1%并未能在5%的基礎(chǔ)上進(jìn)一步區(qū)分獲益人群。

對(duì)于組織RAS野生型者，當(dāng)使用ctDNA檢測(cè)RAS時(shí)，無(wú)論選取的界值為1%、0.1%還是0.02%，突變型和野生型患者中帕尼單抗的療效均類似［21］。

除了以上單獨(dú)對(duì)RAS突變豐度與抗EGFR療效之間的探討外，也有研究探討了包括低豐度RAS突變?cè)趦?nèi)的多平臺(tái)panel檢測(cè)（包括免疫組化、原位雜交、RNA測(cè)序、NGS測(cè)序以及多重PCR）與抗EGFR療效的關(guān)系（基于帕尼單抗維持治療-Valentino研究的探索性分析）［22］，但該panel距離臨床實(shí)踐還有很大的距離。

（五）RAS突變?nèi)巳?/h3>

一項(xiàng)單中心隨機(jī)對(duì)照研究BECOME納入RAS突變的僅有同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者，1:1隨機(jī)分組至FOLFOX+BEV組（n=121）和FOLFOX組（n=120），主要研究終點(diǎn)肝轉(zhuǎn)移灶的轉(zhuǎn)化切除率［23］。在意向治療人群中，經(jīng)多學(xué)科綜合評(píng)估的理論R0切除率在BEV組和對(duì)照組分別為23.1%和6.7%（P＜0.001），實(shí)際R0切除率分別為22.3%和5.8%（P＜0.001）。兩組的ORR、PFS和 OS分 別 為 54.5%vs.36.7%（P＜ 0.001）、9.5 mvs.5.6 m（P＜ 0.001）和 25.7 mvs.20.5 m（P=0.031）。無(wú)論原發(fā)灶位于左半還是右半，均存在上述差異。

本研究為BEV在轉(zhuǎn)化治療中增添了證據(jù)。但是，考慮到初始不可切除的RAS突變患者的最佳治療選擇為雙藥化療＋BEV，因此本研究并不能改變當(dāng)前的臨床實(shí)踐。既往的OLIVA研究、TRIBE研究和TRIBE2研究雖然對(duì)比了三藥化療＋BEV和兩藥化療＋BEV的療效，但納入的人群還包括RAS/BRAF野生患者，因而對(duì)于RAS/BRAF突變的患者，三藥＋BEV是否在轉(zhuǎn)化治療方面優(yōu)于兩藥＋BEV，仍需更多的臨床數(shù)據(jù)。

KRAS突變既往被認(rèn)為是不可被靶向的靶點(diǎn)，在今年我們卻看到了一些突破。AMG510及MRTX849都是針對(duì)KRAS G12C突變的藥物。在12例接受AMG510 960 mg qd劑量治療的結(jié)直腸癌患者中，1例療效為PD，1例PR，10例疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），ORR 為 8%（1/12），疾病控制率為 92%（10/12）［24］。MRTX849的Ⅰ期試驗(yàn)納入了4例結(jié)直腸癌患者，1例達(dá)到了PR，腫瘤退縮達(dá)47%，3例為SD［25］。

一系列喜人的數(shù)據(jù)讓我們看到了RAS突變患者治療的曙光。但是目前僅有KRAS G12C位點(diǎn)研制出了相應(yīng)的藥物，該位點(diǎn)突變僅占所有KRAS突變的約5%［26］，且不同KRAS突變的生物學(xué)行為也不盡相同［27］，因而針對(duì)RAS突變的治療仍需要更多的研究和實(shí)踐。

（六）腸道菌群

除了腫瘤部位、分子分型對(duì)于結(jié)直腸癌的治療的影響，腸道菌群也逐漸被學(xué)者重視。研究顯示右半結(jié)腸癌中梭桿菌（Fusobacterium）和脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）的豐度高于左側(cè)腫瘤，而微單胞菌（Parvimonas micra）的豐度則低于左半腫瘤［28］。

另有研究報(bào)道使用抗生素后，結(jié)直腸癌小鼠模型的菌群多樣性和組成均受影響，5-FU的作用也會(huì)相應(yīng)漸弱［29］。但目前，關(guān)于結(jié)直腸癌和腸道菌群的研究距離臨床還有很長(zhǎng)的路要走［30］。

對(duì)于圍手術(shù)期治療而言，結(jié)腸癌的新輔助化療并未能在生存獲益方面優(yōu)于輔助治療，術(shù)后輔助治療仍然為標(biāo)準(zhǔn)治療模式。對(duì)于高危Ⅱ期的結(jié)腸癌患者，可以考慮使用3個(gè)月的CAPOX或6個(gè)月的FOLFOX（類似于Ⅲ期）；ctDNA已經(jīng)成為根治術(shù)后患者的預(yù)后因素，但是未來(lái)能否根據(jù)其狀態(tài)決定輔助化療時(shí)長(zhǎng)仍需要更多的探索。

對(duì)于姑息治療而言，免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)于MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌的療效已經(jīng)確定，但仍有相當(dāng)一部分患者原發(fā)性耐藥，除了TMB顯示出與療效一定的關(guān)聯(lián)外，目前尚無(wú)篩選有效人群的可靠標(biāo)志。MSS/pMMR人群的免疫治療仍無(wú)明顯突破，高TMB人群也許能夠獲益于抗PD1單抗聯(lián)合抗CTLA4單抗。三藥聯(lián)合靶向治療逐漸嶄露頭角，但鑒于其不良反應(yīng)較大，故亟需明確最可能獲益的人群，但VISNU1研究與TRIBE2研究的亞組分析結(jié)果卻未能找到一致的最大獲益人群。對(duì)于BRAF V600突變的患者，后線使用抗EGFR＋抗BRAF±抗MEK治療效果顯著，但仍需探討雙靶向與三靶向之間在生存、不良反應(yīng)、生活質(zhì)量、經(jīng)濟(jì)效應(yīng)成本等方面的優(yōu)劣。對(duì)于RAS野生患者，基于數(shù)字PCR、NGS也許能夠進(jìn)一步篩選抗EGFR的有效人群。對(duì)于KRAS突變患者，靶向G12C取得了良好的安全性與療效，我們期待Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)的進(jìn)行。腸道菌群對(duì)于結(jié)直腸癌發(fā)生與發(fā)展乃至治療的影響才剛剛起步。

2019年結(jié)直腸癌治療領(lǐng)域雖然沒(méi)有重大突破，但也在圍手術(shù)期治療和姑息治療方面有所進(jìn)步。除了治療模式和方案的創(chuàng)新外，在精準(zhǔn)治療的背景下，更加精確地篩選有效人群是也是今后的一個(gè)重要研究方向。