馬曉龍, 王錫山

闌尾的惡性腫瘤包括黏液性上皮腫瘤,神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(典型類癌)、杯狀/前杯狀細胞或復(fù)合類癌、淋巴瘤、腺癌、淋巴或間質(zhì)肉瘤。從組織學(xué)角度來講, 65%的闌尾腫瘤是神經(jīng)內(nèi)分泌起源的,而腺癌(包括黏液性,印戒或非黏液性)約占20%[1-2]。闌尾黏液性腫瘤(appendiceal mucinous neoplasms,AMNs)是一種罕見的異質(zhì)性腫瘤,其惡性潛能因不同的分類方法而有所差異。早期AMNs通常在因懷疑闌尾炎行手術(shù)切除時被偶然發(fā)現(xiàn),相關(guān)文獻表明闌尾切除標本中AMNs的發(fā)生率為0.2%～0.3%[2]。晚期AMNs多表現(xiàn)為腹脹,其與腹腔內(nèi)黏液蛋白的積聚有關(guān)。目前，關(guān)于AMNs的分類仍有爭議。而治療方面,國內(nèi)尚無指南及共識,也無前瞻性的隨機對照研究指導(dǎo)臨床實踐。本文從其診斷和治療角度進行綜述如下。

1 闌尾黏液性腫瘤的流行病學(xué)特征

在美國,AMNs占所有胃腸道惡性腫瘤的0.4%～1.0%,每年大約有1 500例新發(fā)病例[1]。其發(fā)病率從1973年的0.6例/100萬增加到2011年的2.8例/100萬,年均增長3.1%[2]。此外,診斷時年齡也呈逐年下降趨勢[3]。荷蘭的一項注冊登記研究(1980年至2010年)也發(fā)現(xiàn)類似的發(fā)病率上升和發(fā)病年齡下降的趨勢[4]。在我國尚無發(fā)病率方面的大樣本數(shù)據(jù)。在性別方面,女性闌尾腫瘤的患者占50%～55%[3,5]。

2 闌尾黏液性腫瘤的診斷

2.1 臨床表現(xiàn) AMNs臨床表現(xiàn)多為非特異性。AMNs早期病變的臨床表現(xiàn)多為類似于急性闌尾炎發(fā)作時的右下腹痛,其原因往往是繼發(fā)于腫瘤分泌黏液導(dǎo)致的闌尾管腔擴張[6]。若腫瘤阻塞闌尾管腔,可能會出現(xiàn)闌尾炎或者闌尾穿孔的臨床表現(xiàn)。相關(guān)文獻報道32%的AMNs患者術(shù)前被診斷為闌尾炎,而23%的AMNs是偶然診斷的[7]。AMNs晚期多表現(xiàn)為腹腔內(nèi)黏液性腹水蓄積而導(dǎo)致的腹圍增加,其他臨床表現(xiàn)包括慢性腹痛、體重下降、貧血、不育和新發(fā)臍疝或腹股溝疝,少數(shù)患者最初表現(xiàn)為腸梗阻癥狀[8-10]。

2.2 病理分類與分期 目前AMNs的分類仍有爭議。統(tǒng)一的病理診斷及分類有助于疾病的規(guī)范化治療及其預(yù)后的預(yù)測。世界衛(wèi)生組織將AMNs分為低級別腫瘤和高級別腫瘤[11]。腹膜表面腫瘤國際協(xié)作組(the Peritoneal Surface Oncology Group International,PSOGI)認識到AMNs缺乏統(tǒng)一的診斷術(shù)語，于2016年由PSOGI召集外科病理學(xué)家、外科腫瘤學(xué)家和醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)家國際工作組通過了關(guān)于AMNs診斷術(shù)語的共識,并擴展了WHO的診斷術(shù)語[12]。PSOGI將AMNs分為三大類:第一類主要是癌前病變,包括鋸齒狀息肉、管狀、絨毛狀和絨毛管狀腺瘤。第二類為具有惡性潛能的腫瘤,包括低級別闌尾黏液性腫瘤(low-grade appendiceal mucinous neoplasms,LAMNs)和高級別闌尾黏液性腫瘤(high-grade appendiceal mucinous neoplasms,HAMNs)。他們雖然具有腺瘤的一些組織學(xué)特征,但同時也具備向闌尾壁外侵襲的惡性潛能。第三類為惡性腫瘤,包括具有或不具有印戒細胞成分的黏液腺癌和印戒細胞癌。美國癌癥聯(lián)合委員會AJCC第八版[13]針對LAMNs創(chuàng)建了一個新的T分期。分為LAMN pTis(在對整個闌尾進行組織學(xué)檢查后,LAMN局限于固有肌層，黏蛋白或黏液上皮可侵達固有肌層)、LAMN pT3(LAMN伴無細胞黏液或腫瘤性黏液上皮，侵達漿膜下或闌尾系膜,但在對整個闌尾進行組織學(xué)檢查后未累及臟層腹膜)、由無細胞黏液沉積而導(dǎo)致的LAMN pT4a(對整個闌尾進行組織學(xué)檢查后,臟層腹膜表面有無細胞黏液沉積物的LAMN)、由細胞黏液沉積導(dǎo)致LAMN pT4a(LAMN在臟層腹膜表面有黏液沉積物,內(nèi)含低級別的黏液性腫瘤上皮)。此外AJCC第八版將AMNs分為3級(低級別腫瘤為G1級,高級別腫瘤分為G2級或G3級)。同時使用分化好、中等分化、分化差的術(shù)語分別對應(yīng)G1,G2,G3。

在PSOGI分類中癌前病變不具備引起腹膜假黏液瘤(pseudomyxoma peritonei,PMP)的潛能,而具有惡性潛能的腫瘤和闌尾惡性腫瘤具備這種潛能。研究表明AMNs是PMP的主要原因[14]。Overman等[5]利用美國SEER數(shù)據(jù)庫對1 375例Ⅳ期AMNs患者進行回顧性生存分析發(fā)現(xiàn)，組織學(xué)分級(分化好、中等分化、分化差)是Ⅳ期患者生存預(yù)后的最強獨立預(yù)測因子。Asare等[15]利用美國癌癥數(shù)據(jù)庫(National Cancer Database,NCDB)對5 971例Ⅳ期AMNs患者進行回顧性生存分析也得出類似結(jié)論。這兩項研究都使用了龐大的人口數(shù)據(jù)庫,但這些數(shù)據(jù)庫無法對闌尾腫瘤和相關(guān)的腹膜病變進行組織學(xué)復(fù)檢,并且未明確討論分級的標準。Davison等[16]和Shetty等[17]進行的兩項Ⅳ期AMNs的回顧性研究均進行了組織學(xué)復(fù)檢,也認為3級腫瘤組織學(xué)分級評估是患者生存的最重要的獨立預(yù)測指標。PSOGI和AJCC第八版均推薦使用Davison等[16]和Shetty等[17]提出的組織學(xué)修改標準對AMNs進行3層分級。其具體組織學(xué)類型包括:無細胞PMP(腹膜腔內(nèi)的黏蛋白無腫瘤上皮細胞)、低級別PMP、高級別PMP、含印戒細胞成分的高級別PMP。AJCC第八版對M分期也做了更新。其中M1a定義為在彌散性腹膜無細胞黏液沉積物中沒有可識別的腫瘤細胞；M1b定義為腹膜內(nèi)轉(zhuǎn)移；而M1c是指轉(zhuǎn)移至腹膜以外的部位。大多數(shù)Ⅳ期腫瘤分類為M1b。

2.3 免疫組化和分子改變 AMNs的診斷很大程度上取決于病理檢查中是否存在黏蛋白。但病理取材的局限性可能會導(dǎo)致對于疾病嚴重程度評估的不足。免疫組化及分子標志物的檢測有助于更加全面地評估疾病狀態(tài)，同時增加臨床醫(yī)生對疾病發(fā)生發(fā)展的過程認識,有助于其特異性分子標志物的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用。AMNs的CK20彌漫性陽性(100%),而CK7往往是陰性(71%)。此外,AMNs通常對MUC5AC(86%)和DPC4(100%)呈陽性[18]。關(guān)于AMNs的分子標志物的研究相對較少。Szych等[19]發(fā)現(xiàn)在16例腹膜受累的AMN樣本中,闌尾腫瘤中 KRAS突變率100%,而在16例來自無腹膜受累的患者中,也有11例患者存在KRAS突變。該結(jié)果可能表明,KRAS突變是AMNs腫瘤發(fā)生中的早期事件,但不足以促使腫瘤向腹膜擴散。Kabbani等[20]檢測并比較了闌尾腺癌的基因改變。在該研究中,20個腫瘤樣本中11個(55%)檢測到KRAS突變;但TP53過表達在30個AMN樣本中僅有1個(3%)。Raghav等[21]報道了單中心149例患者的分子水平研究,發(fā)現(xiàn)COX-2表達、KRAS、PI3K和BRAF突變率分別為61%、55%、17%和4%。此外,KRAS突變與分化好的或中等分化的組織學(xué)密切相關(guān)。Goldstein等[22]對11個AMN樣本使用二代基因測序技術(shù)進行全基因組測序。在所有樣本中,73%的樣本存在KRAS突變,64%的樣本中存在TP53突變。此外MYC、SMAD4、APC 突變率分別為36%、27%和27%。LaFramboise等[23]對10例存在腹膜轉(zhuǎn)移的LAMN和HAMN患者進行基因測序,發(fā)現(xiàn)HAMN患者相比于LAMN患者存在更多的致病性突變。兩組患者中均存在KRAS和GTPase 突變,而GNAS突變僅在LAMN患者中出現(xiàn)。這些突變主要影響經(jīng)典途徑中的轉(zhuǎn)錄因子、激酶和干細胞信號分子,包括上皮到間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、干細胞多能性、p53、PTEN和NF-κB信號途徑。HAMN患者中出現(xiàn)MYC、bHLH轉(zhuǎn)錄因子(MYC)和死亡域相關(guān)蛋白(DAXX)擴增及TP53突變,這些突變可能跟侵襲性增強有關(guān)。在轉(zhuǎn)移腹膜中均檢測到WNT通路調(diào)節(jié)劑(APC基因)的缺失,提示與腫瘤的侵襲性相關(guān)。該研究表明KRAS突變后,WNT和(或)NOTCH信號途徑會使腫瘤細胞傾向于分泌型表型。MYC和DAXX激活和TP53失活突變與高級別細胞表型相符。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)換信號網(wǎng)絡(luò)(WNT、NOTCH、RAS/ERK/PI3K、PTEN、NF-κB)內(nèi)其他變化驅(qū)動細胞去分化、增殖和遷移,從而產(chǎn)生了侵襲性的高級別腫瘤表型。

3 闌尾黏液性腫瘤的治療

3.1 外科治療 文獻報道分化好的局限性闌尾腫瘤,其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率<2%,因此僅行闌尾切除術(shù)即可[24]。而對于闌尾切除術(shù)后切緣陽性、闌尾腫瘤直徑>2 cm、高級別腫瘤、腫瘤侵犯固有肌層應(yīng)考慮行右半結(jié)腸切除術(shù)[25]。Pahlavan等[26]也提出了類似的右半結(jié)腸切除標準:①未分化腫瘤細胞;②有絲分裂活性增加;③闌尾基底部受累;④淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;⑤腫瘤直徑>2 cm。對于闌尾穿孔、組織學(xué)表現(xiàn)為高級別或分化差的闌尾腫瘤也應(yīng)考慮行右半結(jié)腸切除。

對于LAMN pT4a的外科治療目前仍有爭議，若僅行闌尾切除術(shù)或右半結(jié)腸切除術(shù),可能會進展為廣泛的腹膜種植轉(zhuǎn)移。因此基于人口學(xué)和病理學(xué)的一系列研究[26-28],推薦對較早期病變出現(xiàn)局部腹膜受累者行腫瘤細胞減滅術(shù)(cytoreductive surgery,CRS)。

對于闌尾起源出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移的治療多是基于回顧性的研究。從一開始的黏液性腹水反復(fù)引流到一系列的減瘤手術(shù)。20世紀80年代,Spratt等[29]發(fā)現(xiàn)在減瘤手術(shù)基礎(chǔ)上加用腹腔內(nèi)化療可以提高疾病控制時間。在此之后,Sugarbaker[30]提出細胞減滅術(shù)(cytoreductive surgery,CRS)+腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal peroperative chemotherapy, HIPEC)概念。在接受完全的腫瘤CRS聯(lián)合HIPEC治療的患者中,播散性腹膜腺黏液蛋白病(disseminated peritoneal adenomucinosis,DPAM)和腹膜黏液癌(peritoneal mucinous carcinomatosis,PMCA)的5年生存率分別是86%和50%。而對于行不完全腫瘤CRS的患者其5年生存率只有20%[31]。Gough等[32]報道LAMNs行減瘤手術(shù)后10年的生存率為32%。盡管目前對于闌尾腫瘤仍無前瞻性隨機對照研究,但第五屆國際腹膜惡性腫瘤研討會中,專家共識基于對闌尾黏液性腫瘤的歷史對照,認為患者可從完全的腫瘤CRS中實現(xiàn)生存獲益[33]。Chua等[34]對來自16個中心的2 298例接受CRS伴或不伴HIPEC治療的AMNS伴腹膜受累的患者進行分析，結(jié)果顯示:與治療相關(guān)的病死率為2%；主要手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率為24%；中位OS為16.3年,中位PFS為8.2年；10年和15年生存率分別為63%和59%；不完全的CRS是不良預(yù)后的獨立預(yù)測因子；多因素分析顯示最佳的CRS是腹膜轉(zhuǎn)移性AMNs長期生存的最強預(yù)測指標；HIPEC與PFS顯著相關(guān),但與OS無關(guān)；高PCI指數(shù)是重要的預(yù)后指標。Solomon等[35]對156例接受CRS聯(lián)合HIPEC治療的LAMN患者進行回顧性分析發(fā)現(xiàn),在隨訪期間(中位數(shù)為45個月; IQR1-3為23～76個月),有23例患者(14.7%)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，所有復(fù)發(fā)均為腹膜復(fù)發(fā)并于5年內(nèi)發(fā)生；1年、3年和5年無病生存率(DFS)分別為95.5%,83.4%和78.3%；單因素Cox回歸分析顯示,較高的PCI評分(P<0.001),不完全CRS(P=0.005)和術(shù)前較高的CEA(P=0.012)和CA-125(P=0.032)與較短的DFS相關(guān)；較高的PCI評分是早期復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因素(P<0.001)。同時該研究推薦對于接受CRS聯(lián)合HIPEC治療的低級別PMP患者,在前3年內(nèi)每3～6個月進行腫瘤標志物和影像學(xué)的復(fù)查,此后每年進行復(fù)查,并在5年后進行隨訪評估[35]。

3.2 化學(xué)治療 對于局限性的AMNs切除術(shù)后是否行輔助化療尚無前瞻性研究。通常在具有如分化差的腫瘤(印戒細胞)伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或闌尾穿孔等高危因素時,建議行5-FU為基礎(chǔ)的輔助化療。不推薦對低級別分化好的AMNs行輔助化療。相關(guān)回顧性文獻報道伴腹膜轉(zhuǎn)移的AMNs患者在CRS術(shù)前行新輔助化療具有更差的OS和PFS[34,36-37]。在1項納入34例闌尾腺癌的前瞻性研究中,患者術(shù)前接受5-FU和奧沙利鉑(FOLFOX)方案化療,術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)50%的患者出現(xiàn)了疾病進展,僅有29%的患者化療有效[38]。Lu等[39]對639例低級別PMP患者進行回顧性研究,其中208例患者未行全身化療,431例患者行全身化療,其5年生存率分別52.9%和61.3%。統(tǒng)計學(xué)分析顯示是否接受全身化療與OS無關(guān)。該研究還發(fā)現(xiàn)手術(shù)治療和女性患者具有較高的OS。Carlos等[40]的研究同樣證實對于高級別PMP患者無法從新輔助化療中獲得生存獲益。以上研究表明對于可手術(shù)切除的PMP患者,CRS聯(lián)合HIPEC是更佳的治療策略。對于低級別PMP患者,圍手術(shù)期化療并無生存獲益。而對于高級別PMP患者，術(shù)后輔助化療或可取得一定的生存獲益。

對于無法行CRS聯(lián)合HIPEC治療或者復(fù)發(fā)的PMP-HAMN患者可考慮姑息性全身治療[41-42]。治療多采用結(jié)直腸癌的化療方案,例如以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的方案,以氟尿嘧啶/卡培他濱單藥或以奧沙利鉑或伊立替康為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療。

4 結(jié)論

AMNs是一組異質(zhì)性腫瘤疾病的總稱。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進步,其發(fā)病率也在逐年升高。盡管目前AMNs分類和治療仍有爭議,但PSOGI和第八版AJCC指南對于AMNs的病理診斷及分類做出了詳細的定義,并被大部分國外臨床醫(yī)師接受。而且其治療手段主要取決于病理組織學(xué)類型和疾病進展程度。相關(guān)的免疫組化和分子水平研究對于疾病的進展及監(jiān)測提供了潛在的靶點。治療方面,低級別腫瘤,在疾病早期階段可對原發(fā)病灶行根治性切除。對于可手術(shù)切除的PMP患者,CRS聯(lián)合HIPEC是更佳的治療策略。對于低級別PMP患者,圍手術(shù)期化療并無生存獲益;而對于高級別PMP患者術(shù)后輔助化療或可取得一定的生存獲益。姑息性化療可提高高級別PMP患者的PFS和OS,但低級別PMP患者并未從中獲益。使用抗VEGF治療也可提高各種病理類型的PMP患者的OS和PFS,尤其是對于高級別PMP患者。但目前研究多是基于回顧性的,仍缺乏前瞻性臨床試驗驗證。需要推出國內(nèi)的相關(guān)指南、共識為臨床治療的規(guī)范化、病理診斷的統(tǒng)一性提供幫助,從而更好地指導(dǎo)這類疾病的診斷和治療。