王競(jìng)翊,馬哿,夏添松,王水

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤,約占女性新發(fā)腫瘤病例的30%[1]。隨著診斷技術(shù)的發(fā)展和治療方法的提高,乳腺癌患者的預(yù)后已明顯改善。早期乳腺癌患者5年總生存率超過(guò)90%,而晚期乳腺癌患者5年總生存率急劇下降至26%[2]。乳腺癌發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是治療失敗和死亡的主要原因之一,常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位有骨、肺、肝和腦[3]。肝臟是實(shí)體腫瘤常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位,是乳腺癌第三常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位。乳腺癌肝轉(zhuǎn)移(breast cancer liver metastasis,BCLM)可表現(xiàn)為腹部不適、惡心、厭食等,轉(zhuǎn)移灶壓迫肝臟或肝臟結(jié)構(gòu)被破壞時(shí)可表現(xiàn)為肝區(qū)疼痛、肝腫大、腹水、黃疸等。

關(guān)于惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制,1889年P(guān)aget提出了“種子與土壤”學(xué)說(shuō)[4],該學(xué)說(shuō)提出了“土壤”(即轉(zhuǎn)移靶器官,如骨、肺、肝、腦等)可以為“種子”(即腫瘤細(xì)胞)的轉(zhuǎn)移提供適宜的生長(zhǎng)環(huán)境,強(qiáng)調(diào)了轉(zhuǎn)移是腫瘤細(xì)胞與遠(yuǎn)處靶器官微環(huán)境相互作用的結(jié)果。Kaplan等[5]提出了“轉(zhuǎn)移前微環(huán)境”的概念,指在“種子”定植前,先誘導(dǎo)“土壤”進(jìn)行一系列改變,營(yíng)造一個(gè)適宜轉(zhuǎn)移的微環(huán)境。Semenza等將乳腺癌血行轉(zhuǎn)移過(guò)程分為:乳腺癌細(xì)胞局部浸潤(rùn)、滲入循環(huán)系統(tǒng)、隨循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至靶器官、滲出循環(huán)系統(tǒng)、在靶器官中定植并形成轉(zhuǎn)移灶[6]。對(duì)乳腺癌轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究,主要集中在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移,而對(duì)肝轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制尚未完全闡明。同時(shí),肝組織較肺、骨組織有其結(jié)構(gòu)特點(diǎn),可能是影響乳腺癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的重要因素之一。因此,闡明BCLM發(fā)生發(fā)展的機(jī)制,有助于尋找有效的診斷及治療靶點(diǎn),對(duì)臨床治療具有重要的指導(dǎo)意義?，F(xiàn)對(duì)乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的機(jī)制及治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 乳腺癌肝轉(zhuǎn)移過(guò)程

1.1 在肝組織中形成轉(zhuǎn)移前微環(huán)境 原發(fā)腫瘤在發(fā)生轉(zhuǎn)移前能夠先誘導(dǎo)特定的器官組織部位形成一個(gè)有利于腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的微環(huán)境,即轉(zhuǎn)移前微環(huán)境,其特征包括免疫抑制、炎癥反應(yīng)、血管生成及通透性增強(qiáng)、淋巴管生成、組織重構(gòu)等。由于免疫監(jiān)視的存在,腫瘤發(fā)生發(fā)展的每一步都可能被抑制。CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞和單核細(xì)胞均可在不影響原發(fā)腫瘤生長(zhǎng)的情況下抑制腫瘤轉(zhuǎn)移[7]。在轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成過(guò)程中,多種細(xì)胞參與了抑制抗腫瘤免疫反應(yīng),如骨髓衍生抑制細(xì)胞、M2型巨噬細(xì)胞、Treg細(xì)胞等[8]。因此,對(duì)原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶來(lái)說(shuō),消除免疫抑制至關(guān)重要。乳腺癌細(xì)胞在肝組織定植前,通過(guò)分泌多種因子使表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1的造血干細(xì)胞(vascular endothelial growth factor receptor 1+,VEGFR1+)遷移至肝組織中,形成一個(gè)富集纖維連接蛋白的微環(huán)境,這種微環(huán)境有助于循環(huán)中的乳腺癌細(xì)胞停留在肝組織中。Kaplan等通過(guò)使用抗體或直接移除小鼠骨髓中VEGFR1+細(xì)胞來(lái)抑制VEGFR1+的功能,發(fā)現(xiàn)可以明顯抑制轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成,進(jìn)而抑制轉(zhuǎn)移,而重新給予VEGFR1+細(xì)胞可以促進(jìn)轉(zhuǎn)移[9]。此外,VEGFR1+細(xì)胞表達(dá)VLA-4,腫瘤特異性生長(zhǎng)因子可以上調(diào)成纖維細(xì)胞中VLA-4的配體,進(jìn)而提供一個(gè)有利于乳腺癌細(xì)胞定植的環(huán)境[10]。

外泌體是細(xì)胞間相互溝通的重要載體,多種細(xì)胞在正常狀態(tài)及病理狀態(tài)下均可分泌外泌體。越來(lái)越多的證據(jù)表明,外泌體參與乳腺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,是轉(zhuǎn)移微環(huán)境的重要調(diào)控因子。外泌體中的相關(guān)成分具有選擇富集性,尤其是蛋白和非編碼RNA,呈現(xiàn)出較高的敏感性和特異性。在乳腺癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移前,乳腺癌細(xì)胞分泌的外泌體先在肝組織中聚集,與肝細(xì)胞膜融合,使微環(huán)境發(fā)生趨向性改變,營(yíng)造一個(gè)適于乳腺癌細(xì)胞定植的環(huán)境[11]。已有文獻(xiàn)報(bào)道,腫瘤來(lái)源的外泌體表達(dá)的整合素參與了腫瘤細(xì)胞定植部位的選擇[12]。外泌體的蛋白質(zhì)組學(xué)顯示出獨(dú)特的整合素表達(dá)譜,其中外泌體整合素αvβ5與肝轉(zhuǎn)移有關(guān)。乳腺癌細(xì)胞外泌體表達(dá)的整合素αvβ5通過(guò)結(jié)合肝臟Kupffer細(xì)胞參與轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成,靶向αvβ5可以減少乳腺癌肝轉(zhuǎn)移[12]。

慢性炎癥也參與了乳腺癌肝轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成。既往認(rèn)為中性粒細(xì)胞在腫瘤發(fā)生發(fā)展中是惰性的,而越來(lái)越多的研究表明,其在腫瘤分化的早期階段就能調(diào)控中性粒細(xì)胞,中性粒細(xì)胞具有表型異質(zhì)性,在轉(zhuǎn)移過(guò)程中具有雙重作用,可以促進(jìn)或抑制轉(zhuǎn)移[13]。癌細(xì)胞來(lái)源的粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor,G-CSF)是乳腺癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生發(fā)展中必要因素,但不足以動(dòng)員未成熟的低密度中性粒細(xì)胞(immature low-density neutrophils,iLDNs)促進(jìn)肝轉(zhuǎn)移。相反,成熟的高密度中性粒細(xì)胞可抑制肝轉(zhuǎn)移[14]。通過(guò)對(duì)高、低密度中性粒細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組學(xué)和代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)有許多代謝途徑參與乳腺癌肝轉(zhuǎn)移,特別是iLDNs。iLDNs通過(guò)參與線粒體生成ATP的過(guò)程增加生物學(xué)能力,在缺乏營(yíng)養(yǎng)的條件下仍能執(zhí)行中性粒細(xì)胞促進(jìn)轉(zhuǎn)移的功能,包括中性粒細(xì)胞胞外陷阱形成(neutrophil extracellular traps,NETosis)。NETosis是中性粒細(xì)胞的一個(gè)重要功能,可促進(jìn)乳腺癌肝轉(zhuǎn)移。在沒(méi)有葡萄糖的情況下,iLDNs通過(guò)分解代謝谷氨酸和脯氨酸來(lái)支持線粒體的代謝,并繼續(xù)形成NETosis[15]。轉(zhuǎn)移前中性粒細(xì)胞群體的代謝過(guò)程表現(xiàn)出高度的適應(yīng)性,有助于肝轉(zhuǎn)移的形成。

1.2 在肝組織中定植 肝組織的結(jié)構(gòu)有其特殊性,肝竇內(nèi)皮細(xì)胞為有孔內(nèi)皮,缺乏內(nèi)皮基底膜,有助于腫瘤細(xì)胞從循環(huán)系統(tǒng)外滲入肝組織[16]。此外,竇狀的內(nèi)皮細(xì)胞有助于進(jìn)行血管內(nèi)物質(zhì)交換,進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移。乳腺癌細(xì)胞也可通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入Disse間隙,直接與肝細(xì)胞接觸[17]。肝組織結(jié)構(gòu)的特殊性對(duì)于乳腺癌細(xì)胞的在肝組織的定植有重要作用。

在分子水平上,腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)特定的黏附分子黏附在肝竇內(nèi)皮細(xì)胞上,如鈣黏蛋白-2(cadherin-2)。鈣黏蛋白在乳腺癌的發(fā)生中促進(jìn)上皮細(xì)胞間質(zhì)化,并參與局部浸潤(rùn)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[18]。與正常組織相比,乳腺癌組織中緊密連接蛋白Claudin-2表達(dá)降低,且與乳腺癌分級(jí)呈負(fù)相關(guān),而Claudin-2在乳腺癌肝轉(zhuǎn)移組織中的表達(dá)量比其他組織中轉(zhuǎn)移灶的表達(dá)量高[19]。Tabariès等[20]首先證明了Claudin-2在乳腺癌細(xì)胞與肝細(xì)胞間的相互作用,以及在乳腺癌肝轉(zhuǎn)移中的重要作用。他們發(fā)現(xiàn),Claudin-2可以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞與肝細(xì)胞間的相互作用,促進(jìn)細(xì)胞在肝組織中定植,而乳腺癌細(xì)胞或肝細(xì)胞中Claudin-2表達(dá)水平的降低會(huì)減少細(xì)胞間的相互作用。

活化的肝星狀細(xì)胞介導(dǎo)的肝纖維化也是乳腺癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生的重要機(jī)制[21]。Hu等[22]發(fā)現(xiàn)肝組織中的松弛素(relaxin,RLN)是一種抗纖維化肽,可作為一種天然的調(diào)節(jié)因子,使活化的肝星狀細(xì)胞失活并抑制肝纖維化。他們通過(guò)納米顆粒來(lái)傳遞編碼RLN的質(zhì)粒DNA,優(yōu)先靶向轉(zhuǎn)移灶內(nèi)的乳腺癌細(xì)胞和活化的肝星狀細(xì)胞,RLN表達(dá)量增高的微環(huán)境不利于發(fā)生乳腺癌肝轉(zhuǎn)移。這一結(jié)論在乳腺癌肝轉(zhuǎn)移模型中得到了驗(yàn)證,RLN基因治療顯著抑制乳腺癌肝轉(zhuǎn)移進(jìn)展并延長(zhǎng)了生存期。

1.3 在肝組織中轉(zhuǎn)移灶的形成 腫瘤細(xì)胞在靶器官定植后,脈管系統(tǒng)的形成可促進(jìn)定植的腫瘤細(xì)胞形成轉(zhuǎn)移灶。結(jié)直腸癌是目前研究最多的肝轉(zhuǎn)移模型,其在肝組織中的生長(zhǎng)方式有:纖維型、膨脹型、替代型[23]。在乳腺癌肝轉(zhuǎn)移中,替代型是最常見(jiàn)的生長(zhǎng)模式,表現(xiàn)為一種非血管生成的模式,保留了間質(zhì)。以往替代型生長(zhǎng)模式的早期被認(rèn)為是休眠狀態(tài),而乳腺癌細(xì)胞在晚期獲得了有助于生長(zhǎng)的脈管系統(tǒng)。

除了脈管系統(tǒng)生成外,腫瘤細(xì)胞在形成轉(zhuǎn)移灶的過(guò)程中自身會(huì)出現(xiàn)惡性生物學(xué)行為的衍進(jìn)。E-Cadherin表達(dá)減少是發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)的標(biāo)記之一,常被認(rèn)為侵襲性增強(qiáng)。然而,E-Cadherin表達(dá)增加的乳腺癌細(xì)胞促進(jìn)肝定植,這可能與間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化(mesenchymal-epithelial transition,MET)有關(guān)。其他研究表明,N-鈣粘蛋白(N-Cadherin)[24]、纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(fibroblast growth factor receptor,FGFR)[25]、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)[26]等可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移,抵抗E-Cadherin的抑制作用。EMT也與干細(xì)胞特性有關(guān)[27]。CD44+/CD24low/-的乳腺癌細(xì)胞有較強(qiáng)的干細(xì)胞特性,高表達(dá)CD44的細(xì)胞有較強(qiáng)的黏附性、侵襲性、抑制凋亡、促進(jìn)轉(zhuǎn)移等[28]。Erin等[29]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移到肝組織的乳腺癌細(xì)胞高表達(dá)CD44,提出乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的趨向性可能由腫瘤干細(xì)胞決定。乳腺癌患者,尤其是肝轉(zhuǎn)移患者的血清中可以檢測(cè)到干細(xì)胞標(biāo)志物CD44,主要是CD44 v5和v6,同時(shí),高表達(dá)CD44 v6的乳腺癌患者更可能發(fā)生肝轉(zhuǎn)移[30]。

低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor,HIF)通過(guò)調(diào)節(jié)與乳腺癌轉(zhuǎn)移有關(guān)靶基因的轉(zhuǎn)錄,參與基底膜的重建、代謝、血管生成、細(xì)胞黏附等,在肝臟中形成轉(zhuǎn)移灶[31-32]。HIF可直接激活賴氨酰氧化酶(lysyloxidase,LOX)抑制肝轉(zhuǎn)移,而通過(guò)骨橋蛋白(osteopontin,OPN)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、轉(zhuǎn)錄因子TWIST等促進(jìn)肝轉(zhuǎn)移[33-34]。OPN可以促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞,轉(zhuǎn)移灶內(nèi)成纖維細(xì)胞的表面標(biāo)記物也明顯增多,如α-肌動(dòng)蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)、趨化因子CXCL12等[35-36]。微環(huán)境中的趨化因子與腫瘤細(xì)胞表面的趨化因子受體相互作用,如CXCR4-CXCL12/SDF-1[37],以及間質(zhì)細(xì)胞釋放的CCL5在肝轉(zhuǎn)移的過(guò)程中也發(fā)揮了重要作用[38]。此外,炎癥反應(yīng)也參與了乳腺癌細(xì)胞在肝組織中的定植。乳腺癌細(xì)胞進(jìn)入肝臟后引起炎癥反應(yīng),引起Kupffer細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α),上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附受體選擇素E(E-selectin)的表達(dá)等等,進(jìn)而改變肝臟微血管系統(tǒng),有利于定植的細(xì)胞形成轉(zhuǎn)移灶[39]。

2 乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的動(dòng)物模型

良好的動(dòng)物模型在科學(xué)研究、創(chuàng)新等方面有著不可替代的作用和價(jià)值。研究乳腺癌轉(zhuǎn)移的動(dòng)物模型有很多種,包括自發(fā)性、誘發(fā)性和移植性[40-41],但大部分較難實(shí)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。心內(nèi)注射和脾內(nèi)注射模型易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移,但是這些模型可能因繼發(fā)部位形成轉(zhuǎn)移或因脾臟切除致免疫力降低,難以在注射部位形成腫瘤。為了滿足對(duì)肝轉(zhuǎn)移模型的需求,Goddard等[42]在BALB/c小鼠的門(mén)靜脈直接接種鼠源性乳腺癌細(xì)胞,將腫瘤細(xì)胞富集在肝臟部位,明顯提高了模型的有效性和實(shí)用性。

將來(lái)源于患者的腫瘤組織塊接種到免疫缺陷小鼠或大鼠體內(nèi),即PDX模型(patient-derived xenograft),也被應(yīng)用于乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的研究,這一模型高度模擬、還原了乳腺癌異質(zhì)性、微環(huán)境、病理分型等。Vishnoi等[43]通過(guò)分離三陰性乳腺癌患者血液中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cells,CTCs),注射到免疫缺陷小鼠中,建立CDX模型(cell-line-derived xenograft),并通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)、免疫表型分析、基因組測(cè)序等方法比較CTCs和肝細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)597個(gè)與三陰性乳腺癌肝轉(zhuǎn)移有關(guān)的基因,其中22個(gè)基因可用于預(yù)測(cè)患者預(yù)后的液體活檢標(biāo)志物。建立理想的腫瘤動(dòng)物模型可以提供一個(gè)很好的替代方案,是抗腫瘤研究中很重要的一個(gè)環(huán)節(jié)。

3 乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)、診斷及治療

乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者早期病灶隱匿,隨著病情進(jìn)展,可出現(xiàn)腹部不適、腹脹、腹痛、惡心、厭食、背痛、體重減輕等表現(xiàn)。大部分患者可出現(xiàn)肝臟腫大,肝功能指標(biāo)異常,但較少出現(xiàn)黃疸、腹水。血清白蛋白濃度正常是預(yù)示生存期延長(zhǎng)的最佳因子,而出現(xiàn)腹水則預(yù)示生存期縮短,有腹水的患者更有可能死于肝功能衰竭[44]。

乳腺癌肝轉(zhuǎn)移在影像學(xué)上有多種表現(xiàn)形式。超聲檢查主要表現(xiàn)為低回聲結(jié)節(jié),“牛眼樣”結(jié)構(gòu)。因乳腺癌患者術(shù)后接受內(nèi)分泌治療或化療,部分患者會(huì)出現(xiàn)脂肪肝。在脂肪肝的背景下,轉(zhuǎn)移灶多表現(xiàn)為不均質(zhì)低回聲,轉(zhuǎn)移灶和脂肪肝之間的回聲差異較為明顯。CT和MRI具有較高的分辨率,能充分展示病變的范圍、結(jié)構(gòu)等,更有助于乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的診斷。乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的非典型表現(xiàn),包括脂肪肝樣、富血供型轉(zhuǎn)移、肝硬化性轉(zhuǎn)移、彌漫性肝竇內(nèi)轉(zhuǎn)移、大葉性萎縮、包膜退縮等[45]。

乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者若不進(jìn)行任何治療,生存時(shí)間為4～8個(gè)月,有效的治療可以改善患者的預(yù)后,適當(dāng)延長(zhǎng)生存期[46]。乳腺癌具有很強(qiáng)的異質(zhì)性,不同分子分型的乳腺癌其治療方法和預(yù)后明顯不同。轉(zhuǎn)移性乳腺癌也一樣具有異質(zhì)性,約45%的乳腺癌轉(zhuǎn)移患者出現(xiàn)原發(fā)灶的免疫組化結(jié)果與轉(zhuǎn)移灶的免疫組化結(jié)果不一致[47]。因此,乳腺癌患者發(fā)生轉(zhuǎn)移后需要先檢測(cè)轉(zhuǎn)移部位免疫組化,再根據(jù)結(jié)果選擇內(nèi)分泌治療、化療、靶向治療等。

乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者行肝臟轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)一直有爭(zhēng)議。AGO建議晚期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者,如果肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶可以完全切除,或肝外沒(méi)有轉(zhuǎn)移灶,或Luminal型乳腺癌且對(duì)內(nèi)分泌治療有效,或HER2陽(yáng)性乳腺癌患者年齡< 50歲,轉(zhuǎn)移灶< 5 cm,可考慮行手術(shù)治療[47]。Arena等[48]基于小樣本統(tǒng)計(jì)出,能夠手術(shù)切除的乳腺癌肝轉(zhuǎn)移,無(wú)論選擇哪種手術(shù)方式,如擴(kuò)大切除、肝葉切除或區(qū)段切除術(shù),手術(shù)治療的效果均優(yōu)于非手術(shù)治療。此外,還可選擇局部治療方法,如放療、介入治療。

近年來(lái),免疫治療取得了一定的進(jìn)展。目前治療腫瘤最成功的免疫方法是免疫檢查點(diǎn)阻斷和過(guò)繼性T細(xì)胞療法(adoptive T-cell therapy,ACT)。免疫檢查點(diǎn)阻斷是通過(guò)注射抗體,在患者體內(nèi)激活T細(xì)胞。而ACT是從患者的血液或腫瘤中取T細(xì)胞,在體外培養(yǎng)能識(shí)別腫瘤的T細(xì)胞,隨后回輸至患者體內(nèi)。Zacharakis等[49]在晚期乳腺癌患者應(yīng)用ACT,成功地調(diào)整了1例患者的免疫系統(tǒng)進(jìn)而消除了乳腺癌細(xì)胞。另外,PD-1/PD-L1免疫類(lèi)藥物,如O藥(Opdivo)、K藥(Keytruda)、T藥(Tecentriq)、I 藥(Imfinzi)、B藥(Bavencio),對(duì)表達(dá)PD-L1的晚期乳腺癌患者有一定的治療效果。針對(duì)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的晚期乳腺癌患者,在單藥治療不理想的情況下,可以考慮聯(lián)合治療,如全身治療和局部治療聯(lián)合、化療和免疫治療聯(lián)合等。

4 小結(jié)

乳腺癌肝轉(zhuǎn)移是一個(gè)多步驟、多因素影響的過(guò)程。乳腺癌肝轉(zhuǎn)移過(guò)程主要分為在肝組織中形成轉(zhuǎn)移前微環(huán)境、定植、再形成轉(zhuǎn)移灶,每一過(guò)程有其獨(dú)特的機(jī)制,但亦互相影響。乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的診斷主要根據(jù)臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查,治療以手術(shù)切除為主,可聯(lián)合化療、介入治療等。免疫治療是乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的治療的發(fā)展方向,但還需要更多的研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。