李海嶸，陳關良，方小麗，蔡興赳，許榮麗，林慕如

(海南省人民醫(yī)院心血管內科，海南省臨床醫(yī)學研究院心血管病研究所，海南 ?？?570311)

21世紀以來，心力衰竭治療領域取得了顯著的進步，但至今心力衰竭患者預后相較于腫瘤并未取得大幅度的改善[1-2]。心臟逆重構的發(fā)現給傳統以糾正神經—體液異常激活為主的心力衰竭治療策略提供了全新的思路，有望改善目前心力衰竭治療現狀[3-4]。已經有許多關于逆向重構的各種可能病理生理機制研究，基本認同逆重構現象根據預后可分為心肌復原和心肌緩解[5-6]，但仍不清楚各部分病理生理機制在整體上是如何相互協調以推動心臟結構和功能恢復，尤其是心肌復原和心肌緩解之間的關聯給研究者帶來巨大的困惑：兩個概念均描述心力衰竭在治療后，心臟結構和功能恢復正?；蜈吔谡?，二者的區(qū)別在于預后是否有心力衰竭事件復發(fā)，這二者是同一種生物學過程的不同階段，還是兩種截然不同的生物學現象，仍不得而知。且目前通過患者預后結局來回顧性判斷心肌復原和心肌緩解的辦法嚴重滯后于臨床治療，不利于在疾病早期開展前瞻性研究。為此，筆者嘗試從一個新的角度出發(fā)，借鑒材料學相關理論，提出假說論述二者關聯，希望能夠開拓思路，解決目前臨床遇到的困惑。

1 材料學之彈性變形和心肌復原

在材料學理論中，材料在一定程度的外力作用下產生變形，當外力去除后，材料變形即可消失并能完全恢復原來形狀的性質稱為彈性。這種可恢復的變形稱為彈性變形。彈性變形的重要特征是其可逆性，即受力作用后產生變形，卸除載荷后，變形消失，為非永久性變形[7]。心肌復原描述的是治療后與心臟重構相關的分子、細胞、心肌和心室?guī)缀巫兓恼；A后不發(fā)生心力衰竭事件。表現形式是心臟結構由原來心臟“變形”擴大，功能減退，在移除血液動力學過載后心臟大小、功能恢復正常，等同正常心臟。據此可以看出，彈性變形和心肌復原存在共通之處：去除“應力”時，“材料”恢復到其原始狀態(tài)。本質上是在一定范圍內去除“應力”，一個是構成材料的原子恢復正常狀態(tài)，另一個是逆重構相關的分子、細胞、心肌恢復正常狀態(tài)。材料彈性變形的“承受外力極限”是可通過數學模型推導的，而心肌復原的代償范圍是未知的，既然二者有平行的共通之處，在臨床上就存在以材料學彈性變形數學模型推導解釋心肌復原的代償范圍的可能性。

2 材料學之塑性變形和心肌緩解

如果在施加應力期間材料的機械性質不可逆地改變，使得當去除應力時，物體將僅返回其原始狀態(tài)的一部分，這被稱為塑性變形。心肌緩解描述的是治療后與心臟重構相關的分子、細胞、心肌和心室?guī)缀巫兓内吔；?，在正常或異常血流動力學情況下可再次發(fā)生心力衰竭事件。表現形式是心臟結構由原來心臟“變形”擴大，功能減退，移除血液動力學過載后心臟大小、功能恢復僅是趨近正常，但只是外在形式視同正常，內在已經發(fā)生不可逆性改變。塑性變形和心肌緩解也存在共通之處：去除“應力”時“材料”僅能恢復到其原始狀態(tài)的一部分。本質上是在超出一定范圍內去除“應力”，一個是構成材料的原子間位錯通過滑移、攀移或孿生的方式發(fā)生的永久性變形，另一個是心臟重構相關的部分分子、細胞、心肌發(fā)生了不可逆的損傷。由此可見，彈性變形和心肌復原以及塑性變形和心肌緩解之間均存在平行關系。

彈性變形和塑性變形是同一材料在不同應力下的應變關系，而當應力達到某一值，材料將不會自行恢復原狀，此一應力值，稱為彈性限度，用kg/cm2[帕]表示。若材料所承受的應力小于彈性限度，則可以自行恢復原狀。因此，筆者認為，心肌復原和心肌緩解屬于同一種生物學過程的不同階段，二者之間也存在“彈性限度”，姑且稱之為“重構限度”，心肌受到的損傷小于重構限度則發(fā)生心肌復原，超過這一限度發(fā)生心肌緩解。那心肌復原和心肌緩解之間的“重構限度”是什么?又該如何表述呢?

3 材料學之彈性限度和“重構限度”

彈性限度反映了彈性變形過渡到塑性變形取決于原子間結合力這一本質現象。原子處于平衡位置時，其原子間距為r，勢能U處于最低位置，相互作用力為0，這是最穩(wěn)定的狀態(tài)。當原子受力后將偏離其平衡位置，原子間距增大時將產生引力；原子間距減小時將產生斥力。這樣，外力去除后，原子都會回到其原來的位置，所產生的變形便會消失，材料形態(tài)恢復原始狀態(tài)，超出原子受力范圍，就不能回復原來位置，材料形態(tài)發(fā)生不可逆變化，發(fā)生的永久性變形。彈性限度本質是力學現象。但人體內逆重構的變化就更為復雜了，目前研究顯示與逆重構相關的變化有：心肌細胞外在形態(tài)改變和內在生物學變化(包括胚胎基因表達改變、β1-腎上腺素能受體下調、興奮-收縮藕聯機制改變、細胞骨架蛋白的改變等)[8-9]，心肌細胞外成分也發(fā)生了許多重要的變化，包括細胞外基質的體積和組成的變化，以及微血管密度的變化(微血管生成增加)等[10]。如果能夠明確其中具體哪一個機制是影響心肌復原和心肌緩解的始動因素，那么這一機制的外在表現形式就是最合理的“重構限度”，并據此可以得出“重構限度”具體數值，超出“重構限度”的人群發(fā)生心肌緩解，反之發(fā)生心肌復原。但恰恰是 “始動因素”認識的缺失才造成了目前心力衰竭逆重構研究和臨床的困惑。對此，基于客觀事物的可分性和統一性的一對哲學范疇：部分只是整體的一個環(huán)節(jié)，離開整體的要素只是特定的他物而不稱其為部分，沒有整體就無所謂部分。所以筆者建議跳出思維桎梏，不再一味糾纏于探尋具體逆重構“始動因素”病理生理機制這一部分環(huán)節(jié)，而從尋找一個外在整體形式觀察指標描述“重構限度”。

逆重構通常表述為心肌內心肌細胞成分和非細胞成分發(fā)生有益的變化，代表了心肌細胞和非細胞成分各部分組成之間一系列綜合生物學變化的總和，外在的整體表現形式是解剖學上表現為左室容積和質量趨近于正常，同時左室舒張末容積和壓力縮小，以及左心室結構和組織的改變，伴隨著左室舒張末期壓力—容積關系向正常的轉變[3]。逆重構這一特點符合客觀事物部分和整體的關系。同時，彈性變形和心肌復原以及塑性變形和心肌緩解之間均存在平行關系，并且心肌本質上可以視作多糖、蛋白質、類脂等構成的高聚物材料，其力學性質理論上應符合材料學理論，故筆者建議借鑒材料學理論中彈性限度表述“kg/cm2”(即單位面積內受力大小)，用“左室舒張末期壓力/左室舒張末期容積(mmHg/mL)”，即單位容積內壓力大小，表述“重構限度”。心力衰竭患者心肌重構在“重構限度”內，經治療后發(fā)生心肌復原，超出“重構限度”，則發(fā)生心肌恢復。這并非主觀臆想，相關研究已經證實左室舒張末期壓力、左室舒張末期容積均與心力衰竭逆重構相關[4，11]。值得注意的是，這一描述可能僅適用于非缺血性心力衰竭逆重構，因為缺血性心力衰竭往往伴隨心肌細胞成分和非細胞成分由于損傷而斷裂，往往不能發(fā)生心肌復原(這一點恰恰對應的是材料學上的脆性變形概念，屬永久性變形)。這也和目前研究觀察相符，文獻中大多數心肌復原的臨床實例發(fā)生在短暫損傷(如病毒感染、炎癥，毒性損傷[12])，而不是更長時間的持續(xù)和/或永久性損傷(如心肌梗死、遺傳異常)[13]。

4 結語

綜上所述，逆重構是目前心力衰竭治療領域新的熱點，作為一個新的研究方向，存在許多需要研究探索的地方，其中心肌復原和心肌緩解之間的關聯給研究者帶來巨大的困惑。為此，筆者嘗試從一個新的角度出發(fā)，提出“重構限度”假說論述二者關聯，假說提出符合經典“三段論”演繹推理：①大前提。心肌本質上可以視作多糖、蛋白質、類脂等構成的高聚物材料；②小前提。彈性變形和心肌復原以及塑性變形和心肌緩解之間均存在平行關系；③結論。心肌力學性質描述應符合材料學理論。這一假說具有可驗證性：選擇部分非缺血性心力衰竭患者，觀察一定時間內“重構限度”指標與病程中發(fā)生心力衰竭心肌復原和心肌緩解的相關性，驗證二者相關性后，根據ROC曲線分析“重構限度”預測心肌復原和心肌緩解的效力，如有統計學意義，隨后尚需進一步行前瞻性研究“重構限度”判斷更大人群的心肌復原和心肌緩解的準確性以證明該假說。

這一假說提出，有助于研究者對心肌復原和心肌緩解起點至終點期間的病理生理機制開展研究，對比二者的異同從而找出病理生理機制上的“始動因素”，預測心力衰竭患者預后，研發(fā)藥物作用新靶點。最后，作為醫(yī)務工作者，對于材料學理論理解存在一定局限性，假說存在不成熟之處，例如是否通過高聚物材料學理論闡述更為合理，等等。有待進一步同材料學和數學領域專家深入探討，甚至是作為一門專門的交叉學科深入研究后才能得出。