何慶維 李棟才 邱書奇 劉智獻(xiàn) 程保輝

變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是臨床上常見的鼻腔黏膜變應(yīng)性疾病，基于2005-2011 年過敏性鼻炎流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)，我國兒童變應(yīng)性鼻炎的患病率高達(dá)10%以上，并呈現(xiàn)連年升高趨勢[1-2]。變應(yīng)性鼻炎病情得不到有效控制，易導(dǎo)致哮喘、鼻竇炎、鼻息肉、分泌性中耳炎及阻塞性呼吸睡眠障礙等疾病，嚴(yán)重影響兒童身心健康，同時給家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)[3]。

塵螨作為兒童變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病變應(yīng)原在變應(yīng)原皮膚點刺試驗陽性率高達(dá)70%以上[4]。粉塵螨滴劑舌下含服治療（sublingual immunotherapy，SLIT）是目前臨床唯一一種針對AR 病因并有確切療效的治療措施，但是該療法存在療程長、患者依從性差的問題，嚴(yán)重影響了SLIT 的臨床療效[5]。鼻用糠酸莫米松可以顯著改善兒童過敏性鼻炎癥狀和生活質(zhì)量，是中重度持續(xù)性過敏性鼻炎治療的首選藥物之一[6-7]。鼻用糠酸莫米松聯(lián)合SLIT 應(yīng)用對塵螨變應(yīng)性鼻炎臨床治療效果和患者生活質(zhì)量影響仍有待進(jìn)一步探討[8]，闡明鼻用糠酸莫米松聯(lián)合SLIT 應(yīng)用對兒童塵螨變應(yīng)性鼻炎的有效治療具有重要的臨床意義。本研究探討粉塵螨滴劑舌下含服輔助糠酸莫米松鼻噴霧劑治療兒童變應(yīng)性鼻炎的臨床療效、預(yù)后及安全性?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014 年6 月-2016 年6 月就診于本院耳鼻咽喉頭頸外科門診變態(tài)反應(yīng)治療室AR 患兒，其中男96 例，女64 例；年齡4～14 歲，平均（7.73±1.35）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：入選AR 患者均符合中-重度AR 的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療原則（2015 年，天津）；癥狀持續(xù)時間超過4 d/周且連續(xù)超過4 周；治療前均進(jìn)行皮膚點刺試驗，粉塵螨和/或屋塵螨皮膚試驗結(jié)果≥（++），患者臨床癥狀、病史及體征與塵螨密切相關(guān)。排除標(biāo)準(zhǔn)：鼻腔解剖結(jié)構(gòu)異常、藥物性鼻炎、接受已知誘導(dǎo)鼻塞的藥物、先前接受過鼻腔鼻竇手術(shù)、鼻息肉鼻竇炎；嚴(yán)重心腦血管疾??；認(rèn)知功能障礙、精神疾??；嚴(yán)重免疫性疾??；惡性腫瘤。將160 例患者隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組80 例。該研究已經(jīng)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)（醫(yī)學(xué)倫理委員會審批件編號：龍耳醫(yī)人倫[2014]第0101號），患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 對照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予粉塵螨滴劑舌下含服治療，觀察組應(yīng)用粉塵螨滴劑舌下含服治療2 年，同時結(jié)合臨床癥狀表現(xiàn)輔助予以鼻用糠酸莫米松治療。對照組給予粉塵螨滴劑舌下免疫治療+海鹽水沖洗鼻腔，粉塵螨滴劑（生產(chǎn)廠家：浙江我武生物科技股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20060012），使用方法：滴于舌下，含1～3 min 后吞服，1 次/d，每天固定時間用藥，1～3 周為用藥遞增劑量，第1 周使用1 號（總蛋白濃度1 mg/L），第2 周使用2 號（總蛋白濃度10 mg/L），第3 周使用3 號（總蛋白濃度100 mg/L），每周1～7 d依次含服1、2、3、4、6、8、10 滴；第4 周至治療結(jié)束服用4 號（總蛋白濃度333 mg/L），每次含服3 滴，為維持劑量，治療過程中給予海鹽水沖洗鼻腔。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上輔助鼻內(nèi)糠酸莫米松鼻噴霧劑[生產(chǎn)廠家：Schering-Plough Labo N.V，批準(zhǔn)文號：進(jìn)口藥品注冊證號H20130182，規(guī)格：60 撳/每瓶，每撳含糠酸莫米松50 μg，藥物濃度為0.05%（g/g）]治療，每側(cè)鼻腔1 噴（相當(dāng)于100 μg），1 次/d，連續(xù)用藥2～4 周。在2 年治療期間，患者需接受電話跟蹤隨訪并按照ARIA 的階梯治療方案進(jìn)行升級或降級治療。

1.3 觀察指標(biāo)與評定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 鼻部癥狀療效評估 采用視覺量表（visual analogue score，VAS）進(jìn)行評分[5]，主要評價指標(biāo)包括Multi-VAS 4 個鼻部癥狀（鼻癢、噴嚏、流清涕、鼻塞），評價各臨床癥狀的嚴(yán)重程度，0 分代表無癥狀，10 分為最重。采用鼻-結(jié)膜炎生命質(zhì)量問卷（rhino-conjunctivitis quality of life questionnaire，RQLQ）對患者生活質(zhì)量進(jìn)行評估[6]。評估項目包括活動、睡眠、非鼻眼癥狀、實際問題、鼻部癥狀、情感等七個維度，共28 項提問，每一項分別按0 分=無困擾，1 分=幾乎無困擾，2 分=有些困擾，3 分=中等程度困擾，4 分=十分困擾，5 分=很困擾，6 分=極度困擾進(jìn)行評分。各項分值均為0～6 分，其中0 分表示沒有受到鼻眼癥狀影響，1 分表示幾乎不受影響，2 分表示有點影響，3 分表示輕度影響，4 分表示中度影響，5 分表示重度影響，6 分表示極重度影響。基于上述指標(biāo)評分，綜合評價臨床效果，治療后生活質(zhì)量評分0～1 分為顯效、2～3 分為有效、4～6 分為無效?？傆行?顯效+有效。

1.3.2 安全性評估 SLIT 操作相對簡便、安全性和耐受性良好，可以通過醫(yī)生的指導(dǎo)由患者（監(jiān)護(hù)人）在家中自行使用變應(yīng)原疫苗[9-10]。SLIT 的局部反應(yīng)主要為舌下瘙癢、紅腫等，還可因變應(yīng)原疫苗吞咽后發(fā)生腹痛、腹瀉等胃腸道反應(yīng)。局部不良反應(yīng)一般24 h 內(nèi)自行消退，不影響治療。如果局部反應(yīng)連續(xù)發(fā)生，提示治療劑量過大，需要考慮減量并予以局部對癥處理。SLIT 的全身不良反應(yīng)發(fā)生率較輕，包括哮喘發(fā)作、腹痛/嘔吐、懸雍垂水腫、蕁麻疹等。SLIT 臨床應(yīng)用至今，國內(nèi)外尚無導(dǎo)致死亡病例報告。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 23.0 軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，正態(tài)分布計量資料用（）表示，組間比較采用t 檢驗，組內(nèi)比較采用配對t 檢驗，非正態(tài)分布計量資料采用M（P25，P75）表示；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組80 例，男38 例，女42 例，年齡6（4，8）歲，平均病程（2.73±0.73）年。對照組80 例，男39 例，女41 例，年齡6（4，9）歲，平均病程（2.91±0.82）年。兩組性別、年齡、病程等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組療效比較 觀察組總有效率顯著高于對照組（χ2=2.209，P=0.028），見表1。

表1 兩組療效比較 例（%）

2.3 兩組治療前后各鼻部癥狀評分比較 兩組治療前各鼻部癥狀評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；經(jīng)過2 年治療后，兩組各鼻部癥狀評分均明顯下降，且觀察組均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后RQLQ 評分比較 兩組治療前后RQLQ 各維度得分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表2 兩組治療前后各鼻部癥狀評分比較[分，（）]

表2 兩組治療前后各鼻部癥狀評分比較[分，（）]

*與本組治療前比較，P＜0.01；#與對照組治療后比較，P＜0.05。

表3 兩組治療前后RQLQ評分比較[分，M（P25，P75）]

表3（續(xù)）

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 160 例SLIT 患者，共13 例出現(xiàn)局部及全身不良反應(yīng)。對照組2 例出現(xiàn)舌下麻木，1 例出現(xiàn)鼻塞和眼部癥狀加重，1 例出現(xiàn)手臂及頸部斑疹瘙癢，均經(jīng)調(diào)整劑量和使用適量抗組胺藥后癥狀消失；3 例出現(xiàn)輕度腹瀉，均于24 h 內(nèi)無特殊處理后消失；1 例出現(xiàn)輕度頭暈不適。觀察組1 例出現(xiàn)舌下麻木，1 例出現(xiàn)鼻塞和眼部癥狀加重，1 例出現(xiàn)手臂及頸部斑疹瘙癢，均經(jīng)調(diào)整劑量和使用適量抗組胺藥后癥狀消失；2 例出現(xiàn)輕度腹瀉，均于24 h 內(nèi)無特殊處理后消失。

3 討論

AR 已成為主要的呼吸道慢性炎性疾病，給患者生活質(zhì)量和社會經(jīng)濟(jì)帶來嚴(yán)重影響，是一個世界性的健康問題。AR 患兒常表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的陣發(fā)性噴嚏、大量清鼻涕、鼻癢、鼻塞等癥狀，病情嚴(yán)重影響患兒生活質(zhì)量。針對塵螨導(dǎo)致的AR，變應(yīng)原特異性免疫治療（allergen specific immunotherapy，ASIT）又稱脫敏治療，已被認(rèn)為是唯一針對AR 病因并有確切療效的治療措施，是目前可能改變過敏性疾病自然進(jìn)程的唯一治療方法，其目的是讓患者從低劑量開始接觸變應(yīng)原，劑量逐漸增加，達(dá)到維持量后持續(xù)足夠療程，以刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫耐受，當(dāng)患者再次接觸變應(yīng)原時，過敏癥狀明顯減輕或不再產(chǎn)生過敏癥狀[11]。皮下特異性免疫治療曾是變應(yīng)原特異性免疫治療的主要治療方式，近年來舌下含服免疫治療大量應(yīng)用于臨床，并取得滿意的臨床療效，明顯提高了患者的生活質(zhì)量[12]。與皮下特異性免疫治療相比，SLIT 的全身不良反應(yīng)發(fā)生率低，嚴(yán)重程度較輕。據(jù)報道，接受變應(yīng)原舌下免疫治療的患者中0.056%出現(xiàn)全身反應(yīng)。Meta 分析研究中報道：每100 000 次舌下投藥僅出現(xiàn)1.4次嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括哮喘發(fā)作、腹痛/嘔吐、懸雍垂水腫、蕁麻疹持續(xù)48 h 等；舌下含服免疫治療可作為早期治療性干預(yù)方法應(yīng)用于臨床治療[13]。舌下免疫治療臨床應(yīng)用至今，國內(nèi)外尚無導(dǎo)致死亡的病例報告。Pajno 等[14]在一項的治療選擇，治療停止后的長期療效可以認(rèn)為是AIT 獨有的特征，因此，建議學(xué)齡前兒童可考慮使用。

鼻用糖皮質(zhì)激素是治療AR，特別是中重度持續(xù)性AR 的一線用藥，能明顯改善鼻部癥狀總評分和鼻癢、噴嚏、鼻塞、流清涕各單項癥狀評分[15]。國內(nèi)有多項研究結(jié)果表明，鼻用糠酸莫米松4 周后，對中重度持續(xù)性AR 患者各種鼻部癥狀和生活質(zhì)量均有改善[6-7]?；诒怯每匪崮姿蓪R 良好的控制效果，國內(nèi)多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展了鼻用糠酸莫米松分別聯(lián)合氯雷他定、孟魯司特、鹽酸氮卓斯汀、中成藥等療法對AR 的治療評價，均取得良好的治療效果[16-19]。但是鼻用糠酸莫米松和粉塵螨滴劑舌下含服治療聯(lián)合應(yīng)用對塵螨引起的AR 治療作用仍缺乏系統(tǒng)性的研究。

本研究通過對塵螨變應(yīng)原為主的中重度持續(xù)性AR 患兒給予舌下脫敏，同時結(jié)合其臨床癥狀表現(xiàn)輔助鼻用糠酸莫米松噴霧劑，觀察治療期間表現(xiàn)出不同臨床療效，及AR 患兒日常生活質(zhì)量的改善，均有較明顯的變化，但是日常生活質(zhì)量未見顯著性改善。在臨床工作中時常會發(fā)現(xiàn)相當(dāng)一部分患兒鼻部癥狀反復(fù)發(fā)作，可能與存在的其他因素的影響有關(guān)，如物理或化學(xué)等因素對鼻黏膜刺激。也有研究發(fā)現(xiàn)，干冷空氣可誘發(fā)流涕、鼻塞等鼻部癥狀繼而引發(fā)非特異性鼻高反應(yīng)性，且廣泛存在于AR 和NAR 患者中[20-21]。所以，在臨床工作中需要多方面鑒別流涕、鼻塞等鼻部臨床誘發(fā)因素，對臨床研究會有一定的幫助。

綜上所述，粉塵螨滴劑舌下含服輔助鼻用糠酸莫米松治療兒童變應(yīng)性鼻炎具有較高的臨床療效，能明顯改善臨床癥狀，復(fù)發(fā)率低，安全性較高。