張 春 廖偉民 呂桂芳 林 楓 張代場(chǎng) 李典蓮

（福建醫(yī)科大學(xué)附屬閩東醫(yī)院普通外科，福建 福安 355000）

中國(guó)是乙型肝炎大國(guó)，乙型肝炎后肝硬化、肝癌發(fā)病率相對(duì)較高，其中肝細(xì)胞癌新發(fā)病例數(shù)約占世界肝細(xì)胞癌新發(fā)病例總數(shù)50%，是全世界肝癌高發(fā)病率的國(guó)家之一[1]。原發(fā)性肝癌自發(fā)破裂出血是原發(fā)性肝癌的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，大多數(shù)患者因突發(fā)腹痛、休克才就診，其起病急、病情重、病死率高。在充分評(píng)估的前提下，對(duì)于一期規(guī)則性肝葉切除或肝段區(qū)域切除，是最佳首選治療手段也是唯一可能根治的手段。但即便手術(shù)切除，術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)率、腹腔種植轉(zhuǎn)移率仍較高，影響手術(shù)療效[2]。隨著介入技術(shù)的發(fā)展，為肝癌破裂術(shù)后預(yù)防性治療提供了有效手段，其中，經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是應(yīng)用較廣泛且療效較好的一種方法。而術(shù)后腹腔熱灌注化療可有效清除腹腔內(nèi)游離脫落的癌細(xì)胞和微小的轉(zhuǎn)移病灶，對(duì)肝癌破裂出血等腹腔惡性腫瘤的腹膜種植轉(zhuǎn)移有獨(dú)特的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料：回顧性分析2010年3月至2016年7月我院收治21例原發(fā)性肝癌自發(fā)破裂出血的患者，單純手術(shù)治療組（指急診或延期根治性切除術(shù)后未行其他治療）8例和聯(lián)合治療組（根治性手術(shù)切除+TACE+腹腔熱灌注化療）13例。所有病例術(shù)前均行胸腹部CT增強(qiáng)檢查，肝臟腫瘤局限于一葉或一段，全身無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。兩組患者術(shù)前肝功能Child-Pugh分級(jí)均為A級(jí)。兩組患者年齡、性別、HBsAg、AFP、肝硬化、腫瘤直徑、血管侵犯、病灶個(gè)數(shù)和術(shù)中輸血情況等臨床病理資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 根治性腫瘤切除術(shù)：術(shù)前根據(jù)CT影像及肝功能結(jié)果等評(píng)估，擬定手術(shù)方案，術(shù)中根據(jù)具體腫瘤位置、大小、肝硬化程度，是否伴有轉(zhuǎn)移灶等，選擇規(guī)則性肝葉切除或肝段切除。手術(shù)中盡量避免擠壓腫瘤組織，常規(guī)清除腹腔內(nèi)積血及血塊，溫鹽水浸泡沖洗腹腔。聯(lián)合治療組手術(shù)切除后預(yù)留放置灌注管，腫瘤附近（肝斷面或肝腎隱窩）放置灌注流入管，遠(yuǎn)離腫瘤區(qū)域（盆腔最低位）放置流出管。

1.2.2 術(shù)后腹腔熱灌注化療：聯(lián)合治療組術(shù)后48 h內(nèi)行第1次腹腔熱灌注化療，以后每間隔48小時(shí)行腹腔熱灌注化療1次，共治療3次。腹腔灌注液為生理鹽水加5-FU的混合液，一般使用生理鹽水2000～3000 mL，需保持腹腔內(nèi)充盈和循環(huán)暢通，5-FU化療藥物劑量按患者體表面積計(jì)算（500 mg/m2）；治療溫度一般設(shè)定為45 ℃，治療時(shí)間為30～60 min；循環(huán)流速一般為200 mL/min。

1.2.3 TACE術(shù)：采用Seldinger技術(shù)，在局部麻醉下行股動(dòng)脈穿刺，置入相應(yīng)導(dǎo)管后先行肝動(dòng)脈血管造影術(shù)，了解肝臟是否有殘余腫瘤，觀察有無對(duì)比劑外溢，有無動(dòng)靜脈瘺，然后將導(dǎo)管超選插入對(duì)應(yīng)靶血管，并注入化療及栓塞藥物，特別注意肝段面及腫瘤切除周圍。聯(lián)合治療組患者術(shù)后1月行第1次預(yù)防性TACE術(shù)，根據(jù)患者個(gè)體化情況，以后6～8周行預(yù)防性TACE術(shù)1次，共治療3次。

1.2.4 術(shù)后隨訪：術(shù)后3個(gè)月開始定期隨訪，隨訪內(nèi)容包括術(shù)后并發(fā)癥、患者生活質(zhì)量、血常規(guī)、肝功能、AFP、乙型肝炎DNA、肝膽彩超、胸腹部增強(qiáng)CT或肝臟MRI增強(qiáng)等，隨訪間隔3個(gè)月1次，明確是否出現(xiàn)腹腔種植轉(zhuǎn)移、肝內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等情況。定期門診或電話隨訪評(píng)估患者生存及疾病進(jìn)展情況。如隨訪過程中出現(xiàn)患者死亡情況，應(yīng)明確死亡時(shí)間，做好記錄，則隨訪終止。并對(duì)相關(guān)檢查結(jié)果、隨訪資料數(shù)據(jù)進(jìn)行收集整理。

1.2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 18.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，根據(jù)資料類型（分為計(jì)數(shù)資料及計(jì)量資料），分別采用t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)及Fisher 確切概率法，當(dāng)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

比較研究?jī)山M患者術(shù)后3年定期隨訪情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單純手術(shù)治療組（8例），肝內(nèi)復(fù)發(fā)6例、腹膜種植轉(zhuǎn)移4例，肝內(nèi)復(fù)發(fā)合并腹膜種植3例，3年總生存率為37.5%；聯(lián)合治療組（13例）、肝內(nèi)復(fù)發(fā)5例、腹膜種植轉(zhuǎn)移1例，肝內(nèi)復(fù)發(fā)合并腹膜種植0例，3年總生存率為53.8%。聯(lián)合治療組肝內(nèi)復(fù)發(fā)及腹膜種植轉(zhuǎn)移率明顯低于單純手術(shù)治療組，而3年總生存率優(yōu)于單純手術(shù)治療組，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者肝內(nèi)復(fù)發(fā)、腹腔種植轉(zhuǎn)移、3年總生存率比較對(duì)比[n（%）]

3 討 論

原發(fā)性肝癌破裂出血起病較急，常伴有腹腔大出血、失血性休克等危重癥，如不積極救治，多數(shù)患者容易導(dǎo)致死亡。治療關(guān)鍵在于：急性期的止血、腫瘤本身的治療、腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的預(yù)防[3]。目前對(duì)于能急診或延遲手術(shù)切除的患者，根治性手術(shù)切除仍是首選。Yeh等[4]研究表明，肝切除術(shù)是控制破裂后出血和治療原發(fā)性腫瘤最有效的方法。因此對(duì)于肝臟腫瘤局限于一個(gè)肝段或肝葉，肝功能Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)，腫瘤直徑在10 cm以內(nèi)，全身無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，心肺功能良好，術(shù)前評(píng)估能耐受手術(shù)或麻醉者，可急診或延期行肝葉切除或肝段切除術(shù)治療肝癌破裂出血[5]。

但也有相關(guān)研究表明肝癌破裂出血患者在行根治性肝腫瘤切除術(shù)后，即使術(shù)中進(jìn)行腹腔積血及血塊清理，溫鹽水浸泡、腹腔沖洗等處理，術(shù)后腹腔種植轉(zhuǎn)移及肝內(nèi)復(fù)發(fā)的發(fā)生率仍較高，影響根治性手術(shù)的長(zhǎng)期療效[6]。Rossetto等[7]認(rèn)為，肝癌破裂術(shù)后患者是否能延長(zhǎng)期存期同腫瘤臨床分期及術(shù)后腹腔種植轉(zhuǎn)移、肝臟內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)率等密切相關(guān)。因此，術(shù)后如何采取有效措施，預(yù)防肝內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)及腹腔種植轉(zhuǎn)移成為臨床治療難點(diǎn)，至今沒有統(tǒng)一治療標(biāo)準(zhǔn)或推薦的指南。本研究回顧性分析比較表明，聯(lián)合治療組（根治性手術(shù)切除+TACE+腹腔熱灌注化療）肝內(nèi)復(fù)發(fā)及腹膜種植轉(zhuǎn)移率明顯低于單純手術(shù)治療組，而3年總生存率優(yōu)于單純手術(shù)治療組，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)意義（P＜0.05）。腹腔熱灌注化療能有效清除腫瘤脫落細(xì)胞或微小病灶，腹腔熱灌注治療是結(jié)合了熱療和化療聯(lián)合應(yīng)用，二者具有顯著的協(xié)同作用[8]。另外研究表明腹腔內(nèi)化療能在腹腔內(nèi)產(chǎn)生較靜脈給藥高200～400倍的化療藥物濃度[9]。同時(shí)化療藥物經(jīng)腹腔大網(wǎng)膜吸收，經(jīng)門靜脈、淋巴管吸收入肝臟，可以有效滅活肝內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶及預(yù)防門靜脈癌栓形成。預(yù)防性TACE 能有效抑制肝臟可能殘余的腫瘤組織或難以發(fā)現(xiàn)的微小病灶，有效遏制肝內(nèi)腫瘤多中心子灶的生長(zhǎng)，減少其繼發(fā)轉(zhuǎn)移的概率，降低肝癌切除術(shù)后的復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)遠(yuǎn)期生存時(shí)間，有效提高療效[10]。

綜上所述，對(duì)于原發(fā)性肝癌破裂出血的患者，能急診或延遲手術(shù)切除的病例，一期根治性手術(shù)切除仍是治療的首選手段。本研究表明肝腫瘤切除術(shù)后預(yù)防性TACE聯(lián)合腹腔熱灌注化療是一項(xiàng)可行、安全有效的輔助治療措施，能有效減少肝內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)及腹腔種植轉(zhuǎn)移的同時(shí)，還能有效延長(zhǎng)患者的總體生存率。但由于入組分析病例數(shù)有限，未來還需要跟多臨床病例積累、分析、總結(jié)評(píng)估療效。但肝癌的治療是一項(xiàng)綜合性的治療，采取的治療手段還包括射頻消融、靶向藥物、免疫抑制劑、中醫(yī)中藥等的綜合干預(yù)；如何有效預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移仍是原發(fā)性肝癌術(shù)后的難題，值得廣大科研人員和臨床醫(yī)師長(zhǎng)期去探索總結(jié)。