李凡 柳驥戎 鄧治平 歐雪梅

肺毛霉菌病(Plumonary mucormycosis)是由毛霉菌目真菌類的接合菌引起的一種嚴(yán)重的肺部機(jī)會(huì)性真菌感染。有文獻(xiàn)報(bào)道肺毛霉菌的發(fā)病率在所有毛霉菌病例中高達(dá)24% ；在真菌感染中，毛霉菌發(fā)病率占8.3%～13%，僅次于假絲酵母菌和曲霉菌，位居第3位。我國(guó)一項(xiàng)474例肺真菌病患者的調(diào)查顯示，肺毛霉菌病占2.1%，但近年來(lái)，毛霉病在高危人群的發(fā)病率有所上升，在免疫缺陷患者常見深部真菌感染中占第二位，在惡性腫瘤及器官移植者中發(fā)病率約1%[1]。毛霉菌為條件致病菌，存在于人的鼻咽部，當(dāng)機(jī)體免疫力低下時(shí)，通過(guò)鼻腔和口腔進(jìn)入上呼吸道、支氣管和肺泡，由于免疫低下導(dǎo)致吞噬細(xì)胞無(wú)法吞噬病原體，使毛霉菌寄植于肺部，引起炎癥。本病起病急驟，進(jìn)展快，大多在3～30天內(nèi)死亡，病死率高達(dá)50%以上。因該病的確診有賴于患者受累部位的組織學(xué)檢查和/或微生物培養(yǎng),其早期診斷困難，故該病的早期診斷和治療尤為重要?，F(xiàn)將2例肺毛霉菌病的診治報(bào)道如下。

臨床資料

例1：患者，女，66歲，因“咳嗽、咯痰、間斷咯血1月”于2014年7月31日入院。入院前1月患者受涼后出現(xiàn)咳嗽，咯少許白色泡沫痰，活動(dòng)后咯血，為鮮血，量少，伴背部持續(xù)性牽拉樣疼痛，無(wú)發(fā)熱、盜汗、消廋、呼吸困難等。門診行胸部CT(2014年7月9日)提示“右肺上葉后段病灶，性質(zhì)待定(圖1)”，口服“阿莫西林+克林霉素”(劑量及療程不詳)后咳嗽、咯痰好轉(zhuǎn)。入院前2天再次咯血，為鮮血，量少，仍有咳嗽、咯痰、背部疼痛不適，無(wú)發(fā)熱、盜汗、氣促等不適。既往史：否認(rèn)糖尿病病史及長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素病史。入院查體：T 36℃，P 74次/分，R 22次/分，BP 125/75mmHg，神清，氣管居中，胸廓對(duì)稱，叩呈清音，右肺聞及少量濕啰音。心界不大，心率74次/分，節(jié)律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹平軟，無(wú)壓痛。雙下肢無(wú)水腫。病理反射未引出。輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.59x10^9/L,中性粒細(xì)胞絕對(duì)值正常范圍內(nèi);SR 38mm/h;CRP 6.8mg/L;腫瘤標(biāo)志物：神經(jīng)元特異性烯醇化酶18.70ng/mL，CEA、CA125、CA199、細(xì)胞角蛋白19片段均正常。肝腎功能、血常規(guī)、甲功、心肌酶譜、血清IgE正常，ANCA陰性。痰查抗酸桿菌陰性。EB病毒-IgM抗體定性陰性；胸部增強(qiáng)CT(2014年8月2日)提示右肺上葉后段見最大徑約4.2cm團(tuán)塊狀密度增高影，邊界欠規(guī)則，與鄰近胸膜相連，與前胸片(2014年7月9日)對(duì)比有所吸收，縱隔淋巴結(jié)顯示，部分稍大(圖2)。2014年8月4日行支氣管鏡檢查，管腔未見異常表現(xiàn)，右上葉后段取4塊組織送病理學(xué)檢查。2014年8月5日病檢結(jié)果提示(右肺上葉)送檢肺組織顯示炎癥改變，其內(nèi)見霉菌團(tuán)生長(zhǎng)，傾向于毛霉菌。結(jié)合病史及相關(guān)輔查，確診為肺毛霉菌病，排除腫瘤性病變，擬行手術(shù)治療，患者拒絕。出院后于上級(jí)醫(yī)院行胸部CT(2014年8月12日)提示右肺上葉后段腫塊及周圍滲出性病變。纖維支氣管鏡(2014年8月12日)示：管腔未見異常，于右肺上葉后段取組織送病理學(xué)檢查，病檢結(jié)果回示(2014年8月15)：六胺銀及PAS染色(+)，見較多銳角分支之真菌及少量橫斷面較大之真菌，符合曲霉及毛霉菌混合感染。同時(shí)患者在上級(jí)醫(yī)院住院期間明確診斷為2型糖尿病。給予兩性霉素B 40mg qd靜脈泵入治療1周后復(fù)查CT提示病灶有所吸收?；禺?dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)兩性霉素B治療。后因患者出現(xiàn)肝功能損害，調(diào)整兩性霉素B為25mg靜脈泵入qd，同時(shí)加用多烯磷脂膽堿注射液聯(lián)合還原性谷胱甘肽鈉聯(lián)合保肝治療。于2014年9月23日復(fù)查肝功正常。兩性霉素B累計(jì)劑量達(dá)1135mg時(shí)復(fù)查胸部CT(2014年9月28日)，提示右肺上葉病灶與前片比較明顯增多。內(nèi)科治療效果差，轉(zhuǎn)入外科手術(shù)治療。于2014年10月12日行右肺上葉切除術(shù)，術(shù)后病檢示：《右肺上葉結(jié)節(jié)》炎性病變，具體組織學(xué)類型難以確定，建議遠(yuǎn)程病理會(huì)診明確診斷(家屬拒絕，未再請(qǐng)遠(yuǎn)程病理會(huì)診)。術(shù)后繼續(xù)予兩性霉素B治療，兩性霉素B累計(jì)劑量達(dá)1500mg時(shí)停藥。術(shù)后2周復(fù)查胸部CT(圖3)示右胸部分肋骨呈術(shù)后改變，術(shù)區(qū)可見線條狀高密度影，右側(cè)胸腔少量積液，部分包裹，右側(cè)胸膜增厚。患者病情好轉(zhuǎn)，于10月27好轉(zhuǎn)出院。

圖1 右肺上葉后段團(tuán)塊影，可見偏心空洞

圖2 右肺上葉后段可見一大小約4.2cm的團(tuán)塊狀密度增高影，邊界不規(guī)則，與胸膜相連

圖3 術(shù)后2周改變

例2：患者，女，66歲，因“咯血1周”于2017年7月11日入院。入院前1周患者無(wú)誘因出現(xiàn)咳嗽、咯痰，咯少許白色泡沫痰，痰不易咯出，痰中偶帶有鮮紅色血絲，稍感氣促，無(wú)畏寒、發(fā)熱、潮熱、盜汗、胸悶、胸痛、關(guān)節(jié)腫脹疼痛、消瘦等。既往史：否認(rèn)糖尿病病史；有兩次“帶狀皰疹”病史。入院查體：T 36.4℃，P 70次/分，R 20次/分，BP 111/67mmHg，神清，口唇無(wú)發(fā)紺，氣管居中，胸廓無(wú)畸形，叩診清音，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音。心律齊，心臟各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹平軟，無(wú)壓痛，雙下肢無(wú)水腫。神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)陽(yáng)性體征。輔助檢查：血常規(guī)、腎功、血脂、SR、免疫球蛋白IgE、血糖、CEA、CA125、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、細(xì)胞角蛋白19片段、胃泌素釋放前體、凝血常規(guī)、心肌酶譜均在正常范圍內(nèi)。HIV抗體陰性。CRP 5.4mg/L，鉀3.28mol/L，D-二聚體3.01mg/L。肝功示：總蛋白64.60g/L，白蛋白36.2g/L。甲功：TSH 6.41iu/L。2017年7月11日肺CT示：右肺下葉團(tuán)塊占位，性質(zhì)？疑腫瘤性病變可能(圖4)。2017年7月13日支氣管鏡檢查示：右肺下葉內(nèi)基底段可見白色粘痰痰栓(圖5)，予吸引后可見白色新生物阻塞管腔，予鉗取組織送病理活檢。2017年7月14日病檢示：右肺下葉基底段送檢組織為炎性改變，另見部分霉菌團(tuán)塊。為明確診斷，進(jìn)一步排除腫瘤，再次復(fù)查支氣管鏡及病理活檢，于2017年7月17日再次行支氣管鏡檢查示右肺下葉內(nèi)基底段可見新生物阻塞管腔，于該處再次取組織行病理活檢。病檢結(jié)果示：右肺下葉內(nèi)基底段送檢組織，顯示急性化膿性炎癥改變，另見部分霉菌團(tuán)。結(jié)合病史、癥狀體征及相關(guān)輔查，臨床診斷為肺毛霉菌病，腫瘤性病變可能性小。擬行全身靜脈使用兩性霉素B脂質(zhì)體治療，但患者及家屬表示費(fèi)用昂貴且副作用大，拒絕使用。于7月20日、7月24日、7月27日分別經(jīng)支氣管鏡下于右肺下葉內(nèi)基底段注入兩性霉素脂質(zhì)體10mg治療。8月10日復(fù)查胸部CT提示右肺下葉軟組織團(tuán)塊影減少，于8月10日、8月23日再次經(jīng)支氣管鏡下于右肺下葉內(nèi)基底段注入兩性霉素脂質(zhì)體10mg治療。9月25日再次復(fù)查胸部CT示右肺下葉厚軟組織團(tuán)塊影基本吸收(圖6)。

圖4 右肺下葉團(tuán)塊影改變

圖5 右肺下葉內(nèi)基底段可見白色痰栓

圖6 右肺下葉團(tuán)塊影完全吸收

討 論

肺毛霉菌病的發(fā)病率占毛霉菌病的25%，僅次于鼻腦型，其病死率高達(dá)50%以上[2]，好發(fā)于免疫功能降低和伴有基礎(chǔ)疾病的患者，多見于長(zhǎng)期使用廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制藥物、糖尿病或合并酮癥酸中毒、中性粒細(xì)胞減少、器官移植、惡性腫瘤、肺結(jié)核、HIV感染、營(yíng)養(yǎng)不良等患者。本文例1患者有糖尿病基礎(chǔ)疾病，例2患者既往有2次帶狀皰疹病史，提示其免疫功能降低，均為肺毛霉菌病的好發(fā)人群。

肺毛霉菌病病情在一般情況下進(jìn)展快，也有亞急性起病，臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性，常見的表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、胸痛、呼吸困難，因容易侵襲血管常導(dǎo)致咯血[3]。本文中例1患者有咳嗽、咯痰、咯血、背痛表現(xiàn)；例2患者有咳嗽、咯痰、咯血、氣促；均符合肺毛霉菌病的臨床表現(xiàn)。其影像學(xué)表現(xiàn)包括浸潤(rùn)、滲出、實(shí)變、空洞和結(jié)節(jié)等[4]，也可有腫塊影、楔形梗死樣陰影、暈征、反暈征、肺氣囊、胸腔積液和縱隔淋巴結(jié)腫大等，其表現(xiàn)缺乏特異性，難以和其他的侵襲性肺部真菌感染相鑒別。本文中例1患者亞急性起病，影像學(xué)以肺腫塊影為主要表現(xiàn)，例2患者為急性起病，影像學(xué)仍以肺腫塊影為主要表現(xiàn)，支氣管鏡下表現(xiàn)為腔內(nèi)白色新生物，均極易誤診為腫瘤，臨床應(yīng)予以高度警惕，文中兩例患者多次經(jīng)支氣管鏡取病理活檢，活檢結(jié)果均不支持。

由于肺毛霉菌病的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)均缺乏特異性，故其早期診斷困難。目前肺毛霉菌病的診斷金標(biāo)準(zhǔn)為通過(guò)支氣管鏡肺活組織檢查、經(jīng)胸壁針吸肺活組織檢查或開胸探查等發(fā)現(xiàn)特征性菌絲和病理改變。常用的方法是支氣管鏡及 經(jīng)皮肺穿刺檢查。痰液直接涂片、痰培養(yǎng)亦是一種比較簡(jiǎn)便的初步診斷方法，但敏感性不高易產(chǎn)生假陽(yáng)性[5]。本文中兩例患者均通過(guò)支氣管鏡取活體組織行病理檢查，發(fā)現(xiàn)特征性菌絲和病理改變從而明確診斷。

肺毛霉菌病治療的關(guān)鍵在于早期診斷、去除危險(xiǎn)因素和治療基礎(chǔ)疾病，及早使用安全有效的抗真菌藥物[6]。ESCMID/ECMM聯(lián)合發(fā)布的2013毛霉菌病臨床診療指南中提出毛霉菌的一線治療為手術(shù)清創(chuàng)(推薦等級(jí)A-Ⅱu)、兩性霉素B脂質(zhì)體(推薦等級(jí)A-Ⅱu)、泊沙康唑(推薦級(jí)別B-Ⅱu，推薦劑量為200mg，每天4次或400mg，每天兩次)。臨床研究表明，手術(shù)治療是毛霉菌病具有良好治療結(jié)果的獨(dú)立預(yù)后因素，大樣本回顧性研究提示，肺毛霉菌病手術(shù)清創(chuàng)可使病死率從62%下降至11%[7]；而Choi H等[8]研究顯示手術(shù)治療的存活率為82%。近年來(lái)有研究顯示手術(shù)與藥物聯(lián)合治療有較高的存活率，賈練等[6]的18例肺毛霉菌病的臨床特征與診治分析中，3例手術(shù)聯(lián)合靜脈使用兩性霉素B治療的患者均存活。本文中例1患者采取的治療方式為手術(shù)聯(lián)合藥物治療，最終患者痊愈出院。關(guān)于肺毛霉菌病的藥物治療，兩性霉素B為治療該病的首選藥物，推薦劑量為 0.5～1.5 mg·kg-1·d-1[9]，持續(xù)用藥6周以上，累計(jì)劑量達(dá)30mg/kg或總量達(dá)2000mg。但其副作用大，可發(fā)生肝腎功能損害、低鉀血癥、貧血、心律失常、過(guò)敏等嚴(yán)重的副作用。文中例1患者在靜脈使用兩性霉素B治療過(guò)程中出現(xiàn)肝功損害，經(jīng)調(diào)整兩性霉素B劑量及保肝治療后患者治療得以完成。因兩性霉素副作用大，目前已被毒副作用較小的兩性霉素B脂質(zhì)體代替。兩性霉素B脂質(zhì)體具有靶向釋藥的特性，主要靶細(xì)胞為吞噬細(xì)胞，因肺、脾、肝等臟器富含吞噬細(xì)胞，故兩性霉素B脂質(zhì)體給藥后多分布在肺、脾、肝等器官；該藥與兩性霉素B比較有趨真菌感染灶的特性，在感染灶局部濃度較高，故殺菌作用強(qiáng)。該藥患者耐受性更好，起始劑量一般為5mg·kg-1·d-1，持續(xù)用藥6周以上，但其住院時(shí)間長(zhǎng)，經(jīng)濟(jì)花費(fèi)巨大。經(jīng)濟(jì)有效的治療肺毛霉菌的方式應(yīng)運(yùn)而生，Mihara等[10]對(duì)小鼠進(jìn)行霧化吸入兩性霉素B脂質(zhì)體的研究結(jié)果表明，該途徑對(duì)感染肺毛霉菌病的小鼠可起到提高生存率及降低真菌負(fù)荷的效果。本文中例2患者未行手術(shù)治療，也未靜脈用藥治療，采用經(jīng)支氣管鏡下反復(fù)多次注入兩性霉素B脂質(zhì)體局部治療，最終患者痊愈，為患者大大的減少了痛苦，節(jié)約了大量的經(jīng)濟(jì)花費(fèi)。而文中例1患者采用靜脈給藥兩性霉素B聯(lián)合手術(shù)治療的方式，雖最終患者好轉(zhuǎn)出院，但其住院時(shí)間長(zhǎng)達(dá)3月，且承受了手術(shù)的痛苦，經(jīng)濟(jì)花費(fèi)巨大。因此，文中例2患者采取的支氣管鏡下注入兩性霉素B脂質(zhì)體治療肺毛霉菌病是一種較好的治療方式，可供廣大臨床醫(yī)師參考選擇。