李春麗 董巧云 侯 麗 伊生勇 尚翠萍 謝 歡

肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是一種惡性腫瘤，多由慢性乙型肝炎引起，手術(shù)切除是HCC最常用的治療方式，早期HCC行手術(shù)切除后5年生存率可達(dá)60%以上，但其復(fù)發(fā)率高達(dá)70%，因此需要對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)性HCC的治療加以重視。對(duì)于復(fù)發(fā)性HCC的治療，臨床多采用二次切除手術(shù)，但其術(shù)后有肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，且二次手術(shù)難度明顯增加，限制其臨床應(yīng)用。經(jīng)皮射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)已廣泛應(yīng)用于臨床肝臟腫瘤的治療，隨著穿刺治療技術(shù)的精進(jìn)和消融設(shè)備的改良，其逐步突破消融范圍不足的局限性，用于術(shù)后復(fù)發(fā)性HCC的治療，尤其是無(wú)法耐受二次手術(shù)或二次手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大的患者。RFA治療術(shù)后復(fù)發(fā)性HCC的5年生存率在40%以上，其安全性相比于二次手術(shù)更高[1]。本研究回顧性探討復(fù)發(fā)性HCC采用二次切除手術(shù)及RFA治療的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年2月至2012年2月巴彥淖爾市醫(yī)院接收的68例復(fù)發(fā)性HCC患者，所有患者按照首次復(fù)發(fā)后采取的治療措施分為消融組和二次手術(shù)組，每組34例。消融組中女性16例，男性18例；年齡26～81歲，平均年齡(56.8±6.3)歲；復(fù)發(fā)腫瘤數(shù)量中單發(fā)24例，多發(fā)10例(1～5枚)，平均數(shù)量(1.7±0.3)枚；直徑1.0～8.0 cm，平均直徑(2.8±0.4)cm；初發(fā)腫瘤包膜情況中完整18例，不完整16例；術(shù)后復(fù)發(fā)間隔時(shí)間，其中≤12個(gè)月8例，＞12個(gè)月26例。二次手術(shù)組中女性15例，男性19例；年齡25～80歲，平均年齡(56.5±6.8)歲；復(fù)發(fā)腫瘤數(shù)量中單發(fā)25例，多發(fā)9例(1～4枚)，平均數(shù)量(1.6±0.5)枚，直徑1.0～7.0 cm，平均直徑(2.6±0.6)cm；初發(fā)腫瘤包膜情況中完整19例，不完整15例；術(shù)后復(fù)發(fā)間隔時(shí)間，其中≤12個(gè)月9例，＞12個(gè)月25例。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究均經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn):①術(shù)后病理確診為肝細(xì)胞癌，首次治療為切除手術(shù)；②良好的心臟、肺和腎臟功能；③無(wú)門靜脈侵犯；④無(wú)黃疸，無(wú)腹水或廣泛肝外轉(zhuǎn)移。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①患有嚴(yán)重的心臟、肺和腎臟疾??；②嚴(yán)重骨髓抑制；③侵犯門靜脈主干。

1.3 儀器設(shè)備

采用Valleylab Tyco Cool-Tip型射頻系統(tǒng)(美國(guó)Valleylab公司)。

1.4 治療方法

(1)消融組:采用Valleylab Tyco Cool-Tip射頻系統(tǒng)進(jìn)行射頻治療，結(jié)合術(shù)前計(jì)算機(jī)斷層掃描、核磁共振成像資料進(jìn)行超聲定位，選擇穿刺點(diǎn)，切口為5 mm，在超聲引導(dǎo)下于腫瘤最大截面的中央部位用RFA針穿刺，直徑＞2 cm使用射頻天線2根并置于瘤體內(nèi)，直徑≤2 cm腫瘤使用射頻天線1根。根據(jù)腫瘤直徑、位置對(duì)治療時(shí)間進(jìn)行設(shè)定。開啟射頻儀器，選取自動(dòng)模式。治療過(guò)程為多點(diǎn)位分層消融。B超下見(jiàn)強(qiáng)回聲完全覆蓋瘤體后停止作用，將射頻電極緩慢拔出至肝包膜，熱凝針道5～10 s，將射頻電極拔出。

(2)二次手術(shù)組:二次切除手術(shù)患者均予以全麻，患者取平臥位，手術(shù)皮膚常規(guī)消毒。解剖性肝切除:左半肝腫瘤切除時(shí)，采用雙側(cè)肋緣下“人”字形切口，患者取平臥位，右半肝腫瘤切除時(shí)應(yīng)用右側(cè)肋緣下切口，切開皮膚，切口長(zhǎng)約20～30 cm，沿切口逐層進(jìn)腹。探查肝臟及周圍相關(guān)解剖臟器，結(jié)合術(shù)中B超及術(shù)前影像學(xué)資料確定腫瘤個(gè)數(shù)、大小及其與周圍血管的關(guān)系。游離切斷肝結(jié)腸韌帶、右三角韌帶、肝腎韌帶及右冠狀韌帶，游離切斷部分鐮狀韌帶、肝圓韌帶、左冠狀韌帶及左三角韌帶，充分游離肝臟。根據(jù)腫瘤特征采用第一肝門阻斷法進(jìn)行肝血流阻斷，或采用選擇性半肝血流阻斷法。行解剖性肝切術(shù)者將腫瘤所在的肝段或肝葉完整切除。行腫瘤局部切除術(shù)者，沿腫瘤邊界距腫瘤＞1 cm處將肝包膜、淺層肝實(shí)質(zhì)切開，由淺至深分離、離斷及結(jié)扎所遇管道。對(duì)于包膜完整且直徑≤5 cm的腫瘤，需保證切緣距腫瘤邊緣＞0.5 cm；對(duì)于包膜不完整或無(wú)包膜的直徑≤5 cm的腫瘤患者，需保證切緣距腫瘤邊緣＞1.0 cm；對(duì)于直徑＞5 cm的腫瘤，需將腫瘤完整切除。腫瘤切除后留置腹腔單腔引流管，查無(wú)活動(dòng)性出血，逐層關(guān)腹。

(3)隨訪:通過(guò)電話和患者定期門診復(fù)查進(jìn)行隨訪，1年內(nèi)患者需每2個(gè)月來(lái)院復(fù)查肝功和測(cè)定甲胎蛋白含量，同時(shí)行肝臟MRI或增強(qiáng)CT掃描檢查；1～3年內(nèi)每3個(gè)月來(lái)院進(jìn)行復(fù)查；3年以上要求每4個(gè)月進(jìn)行復(fù)查；所有患者均獲臨床隨訪，隨訪截止日期2018年2月，隨訪時(shí)間為5年，二次手術(shù)組中位隨訪時(shí)間53個(gè)月(0～60個(gè)月)，消融組中位隨訪時(shí)間52個(gè)月(3～60個(gè)月)，兩組隨訪時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.5 觀察與評(píng)價(jià)指標(biāo)

(1)觀察指標(biāo):觀察兩組術(shù)后住院時(shí)間、嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率(包括大量腹腔積液、肝膿腫、梗阻性黃疸及出血等)、復(fù)發(fā)率、局部腫瘤進(jìn)展(原治療灶相連處出現(xiàn)新病灶)、總體生存時(shí)間(治療日期至隨訪截止日期)和術(shù)后1年無(wú)瘤生存率。

(2)局部療效評(píng)價(jià)[2]:二次手術(shù)切除以術(shù)后病理殘留腫瘤分級(jí)評(píng)價(jià)，分為R0、R1、R23個(gè)等級(jí)，其中以R0為技術(shù)成功。RFA治療術(shù)后4～6周復(fù)查增強(qiáng)CT:①完全消融，腫瘤區(qū)域無(wú)動(dòng)脈期增強(qiáng)；②局部殘余，腫瘤區(qū)域出現(xiàn)靜脈期減退和動(dòng)脈強(qiáng)化的表現(xiàn)[3]。局部殘余患者接受二次RFA治療，所有完成治療后達(dá)到完全消融為技術(shù)成功。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0軟件分析及處理數(shù)據(jù)，以百分比(%)表示計(jì)數(shù)資料，組間比較以卡方檢驗(yàn)，以表示計(jì)量資料，當(dāng)兩組數(shù)據(jù)均呈正態(tài)且方差齊性時(shí)采用t檢驗(yàn)，采用Cox多因素回歸模型進(jìn)行預(yù)后因素分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較

二次手術(shù)組34例患者共切除50枚腫瘤，其中接受解剖性肝切除術(shù)者5例，腫瘤局部切除29例。術(shù)中失血量50～2200 ml，平均失血量(371.0±25.61)ml，住院天數(shù)3～9 d，平均時(shí)間(5.5±1.5)d；消融組34例患者共治療48枚腫瘤，住院3～18 d，平均時(shí)間(5.5±1.5)d。消融組患者住院時(shí)間顯著短于二次手術(shù)組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=14.354，P＜0.05)，兩組總體生存時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.414，P＞0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組復(fù)發(fā)性HCC患者住院時(shí)間及總體生存時(shí)間比較(d，±s)

表1 兩組復(fù)發(fā)性HCC患者住院時(shí)間及總體生存時(shí)間比較(d，±s)

二次手術(shù)組34例患者術(shù)后切緣病理檢查皆達(dá)R0切除，1例術(shù)后2周內(nèi)出現(xiàn)肝衰而死亡，技術(shù)成功率為97.1%(33/34)。RFA組患者腫瘤首次RFA治療后達(dá)到完全消融32例，局部殘留的2例患者經(jīng)二次RFA達(dá)完全消融，技術(shù)成功率為100%(34/34)，兩組技術(shù)成功率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 兩組并發(fā)癥發(fā)生率及復(fù)發(fā)率比較

消融組并發(fā)癥發(fā)生率較二次切除組顯著要低(x2=4.66，P＜0.05)，但其術(shù)后1年局部腫瘤進(jìn)展率高于二次切除組(x2=4.836，P＜0.05)，截止隨訪結(jié)束，兩組患者復(fù)發(fā)率比較無(wú)明顯差異(x2=1.878，P＞0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 兩組總體生存率和無(wú)瘤生存率比較

隨訪患者時(shí)間最短8個(gè)月，最長(zhǎng)63個(gè)月，在此期間，RFA組失訪4例，二次手術(shù)組失訪5例。二次手術(shù)組術(shù)后平均總體生存時(shí)間為33個(gè)月，1年、3年和5年總體生存率分別為94.12%，38.24%和11.76%；RFA組術(shù)后平均總體生存時(shí)間為27個(gè)月，1年、3年和5年總體生存率分別為91.18%，35.29%和8.82%，兩組總體生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=3.163，P=0.075)。二次手術(shù)術(shù)后平均無(wú)瘤生存時(shí)間為33個(gè)月，1年、3年無(wú)瘤生存率分別為85.29%，35.29%；RFA組術(shù)后平均無(wú)瘤生存時(shí)間為23.55個(gè)月，1年、3年無(wú)瘤生存率分別為76.47%，14.71%，二次手術(shù)組無(wú)瘤生存率較RFA組高，兩組無(wú)瘤生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=8.779，P=0.003)，二次手術(shù)組術(shù)后無(wú)瘤生存率較RFA組高?？傮w生存率曲線和無(wú)瘤生存率曲線見(jiàn)圖1。

圖1 兩組復(fù)發(fā)性HCC患者總體生存率及無(wú)瘤生存率比較生存曲線圖

2.4 兩組總體生存率和無(wú)瘤生存率預(yù)后影響因素分析

(1)二次手術(shù)組:復(fù)發(fā)腫瘤直徑(≤3 cm、3～5 cm、＞5 cm)(95CI:1.122～1.945，P=0.005)、復(fù)發(fā)距首次手術(shù)時(shí)間間隔(早期、晚期)(95%CI:1.119～1.942，P=0.004)、復(fù)發(fā)包膜完整性(完整、不完整)(95%CI:1.132～2.435，P=0.008)以及術(shù)后局部腫瘤進(jìn)展(有、無(wú))(95%CI:1.936～6.263，P=0.000)是總體生存率的影響因素；而初發(fā)腫瘤包膜完整性(95%CI:1.085～2.154，P=0.014)以及術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間間隔(95%CI:1.061～2.513，P=0.023)、復(fù)發(fā)腫瘤直徑(95%CI:1.140～1.802，P=0.001)、復(fù)發(fā)包膜完整性(95%CI:1.036～2.029，P=0.025)是無(wú)瘤生存率的影響因素。

表2 兩組復(fù)發(fā)性HCC患者并發(fā)癥發(fā)生率及復(fù)發(fā)率等比較

(2)消融組:術(shù)后局部腫瘤進(jìn)展(95%C I:3.732～12.075，P=0.000)、復(fù)發(fā)距首次手術(shù)時(shí)間間隔(95%CI:1.156～3.526，P=0.007)是總體生存率的影響因素；而肝硬化表現(xiàn)(95%CI:1.045～2.951，P=0.028)、復(fù)發(fā)腫瘤直徑(95%CI:1.128～2.554，P=0.009)是無(wú)瘤生存率的影響因素。

3 討論

HCC手術(shù)切除是臨床治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)70%，因此，對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)性HCC的治療越來(lái)越受到臨床的關(guān)注。部分HCC患者肝內(nèi)復(fù)發(fā)范圍廣泛，甚至出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移，這部分患者生存期短，已進(jìn)入病程終末期，根治性治療一般難以將腫瘤完全移除或滅活，因此不予以推薦[4-5]。對(duì)腫瘤進(jìn)展僅局限于肝臟且直徑和數(shù)量可完全消融或完整切除者，采用RFA和二次手術(shù)治療有利于改善長(zhǎng)期預(yù)后。

剩余肝臟儲(chǔ)備功能和剩余肝體積是權(quán)衡治療方式的一項(xiàng)重要指標(biāo)。肝臟體積在首次手術(shù)后不同程度減少，術(shù)后代償性增生使肝臟儲(chǔ)備功能不足得以彌補(bǔ)，但多數(shù)患者由于肝炎后肝硬化，術(shù)后代稱性增生不足，二次治療后因肝臟儲(chǔ)備功能或肝臟體積不足導(dǎo)致的肝功能衰竭等可能性增加[6-8]。因此，二次切除術(shù)前應(yīng)對(duì)肝功能儲(chǔ)備進(jìn)行評(píng)價(jià)并測(cè)算剩余肝體積，以避免肝功衰竭的發(fā)生，但術(shù)中術(shù)者的切除手法往往不能完全達(dá)到預(yù)估值，從而導(dǎo)致肝衰的風(fēng)險(xiǎn)仍存在。此外，二次手術(shù)切除可使患者的生存時(shí)間有效延長(zhǎng)，但由于首次手術(shù)后可出現(xiàn)腹腔內(nèi)粘連，導(dǎo)致二次手術(shù)難度明顯增加。經(jīng)皮RFA治療復(fù)發(fā)性HCC具有特殊優(yōu)勢(shì)[9-10]:①RFA不會(huì)明顯減少剩余肝體積，幾乎可避免因肝體積不足導(dǎo)致肝功衰竭的發(fā)生；②RFA創(chuàng)傷較小，對(duì)于已患基礎(chǔ)疾病且難以耐受常規(guī)全麻、高齡的患者，RFA是唯一治愈腫瘤的方式；③RFA的安全性高，術(shù)后較少發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。但RFA也存在一定的局限性，即消融范圍難以將腫瘤完全覆蓋，且其操作過(guò)程依賴于影像學(xué)引導(dǎo)，并且實(shí)體腫瘤具有三維立體結(jié)構(gòu)，而超聲影像僅反映腫瘤的某個(gè)層面，治療較大腫瘤時(shí)即使采用多根天線，亦難以達(dá)到足夠的消融體積將腫瘤完全覆蓋[11]。

兩種治療方式各有優(yōu)勢(shì)和缺陷，本研究中通過(guò)臨床資料的回顧性分析，對(duì)其有效性及安全性進(jìn)行綜合對(duì)比其結(jié)果顯示，消融組嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率較二次手術(shù)組顯著要低，可見(jiàn)RFA的安全性較二次手術(shù)高；兩組技術(shù)成功率、復(fù)發(fā)率比較無(wú)明顯差異性，但消融組術(shù)后局部腫瘤進(jìn)展率較二次手術(shù)組顯著要高，可能的原因是腫瘤周圍的微小子灶和微血管侵犯在術(shù)前影像學(xué)檢查中未清晰顯示，消融范圍未覆蓋癌旁風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域所致，同時(shí)腫瘤直徑也是影響腫瘤進(jìn)展率的重要因素，腫瘤直徑越大，周圍出現(xiàn)微血管侵犯和子灶的可能性越大，RFA越難以覆蓋癌旁的風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域，因此對(duì)于腫瘤直徑＞5 cm時(shí)，RFA即使采用多根天線，多個(gè)位點(diǎn)同時(shí)作用亦難以達(dá)到足夠的消融體積覆蓋腫瘤，因此無(wú)法達(dá)到完全消融，治療時(shí)應(yīng)首選二次手術(shù)[12]。兩組術(shù)后總體生存時(shí)間比較無(wú)明顯差異，原因在于經(jīng)皮RFA使腫瘤達(dá)到完全消融，使其滅瘤效果與手術(shù)相當(dāng)，因此二者生存時(shí)間相似。但在無(wú)瘤生存率上，二次手術(shù)組高于消融組，原因在于消融范圍不能將癌周圍血管侵犯和微小子灶完全滅活，發(fā)生微血管侵犯的患者可迅速出現(xiàn)遠(yuǎn)處的血性轉(zhuǎn)移和局部腫瘤進(jìn)展。二次手術(shù)組復(fù)發(fā)腫瘤直徑、復(fù)發(fā)距首次手術(shù)時(shí)間間隔、復(fù)發(fā)包膜完整性、術(shù)后局部腫瘤進(jìn)展是總體生存率的影響因素；而初發(fā)腫瘤包膜完整性以及術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間間隔、復(fù)發(fā)腫瘤直徑以及復(fù)發(fā)包膜完整性是無(wú)瘤生存率的影響因素。而在消融組，術(shù)后局部腫瘤進(jìn)展、復(fù)發(fā)距首次手術(shù)時(shí)間間隔是總體生存率的影響因素；而肝硬化表現(xiàn)、復(fù)發(fā)腫瘤直徑是無(wú)瘤生存率的影響因素。RFA和二次切除手術(shù)均是復(fù)發(fā)性HCC的有效治療方式，與后者比較，前者安全性更高，總體生存時(shí)間相當(dāng)，但對(duì)于直徑較大的復(fù)發(fā)性HCC，術(shù)后局部腫瘤進(jìn)展率高，應(yīng)選擇二次手術(shù)作為首選治療。