吳 旸， 包大鵬， 劉富征， 劉 也， 王志峰， 侯成杰

(1. 北京體育大學(xué)運(yùn)動人體科學(xué)學(xué)院， 2. 北京體育大學(xué)中國運(yùn)動與健康研究院， 北京 100084)

睡眠是機(jī)體最基本的生理需求，人的一生約有1/3的時間是在睡眠中度過的。人體的睡眠結(jié)構(gòu)是由快速眼動(rapid eyes movement, REM)期睡眠和非快速眼動(non-rapid eyes movement, NREM)期睡眠構(gòu)成的，其中NREM又可以分為淺睡眠(N1、N2期睡眠)和深睡眠(N3期睡眠)，深睡眠又因為其睡眠過程中腦電圖呈現(xiàn)同步化的慢波而被稱為慢波睡眠(slow-wave sleep, SWS)。睡眠對于人類的生理過程、認(rèn)知、學(xué)習(xí)和記憶都具有十分重要的生物學(xué)意義[1-2]。其中REM期睡眠有助于機(jī)體記憶的存儲、情緒的調(diào)節(jié)，而深睡眠則對于機(jī)體的恢復(fù)和生長發(fā)育至關(guān)重要。

長時間的睡眠不足將會損害白天的認(rèn)知表現(xiàn)和情緒[3]。機(jī)體的睡眠會受到外周不同環(huán)境的影響。近年來越來越多的人開始進(jìn)入高海拔地區(qū)進(jìn)行觀光和工作，世居平原的人在初登高海拔地區(qū)時常常面臨一些急性高原反應(yīng)，其中睡眠障礙便是其中的一種[4]。以往研究表明，高海拔低氧環(huán)境會使人體睡眠結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，碎片化睡眠[5～8]、呼吸暫停及低通氣的次數(shù)增加[9]。阻塞型呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnoea, OSA)是由睡眠期間上呼吸道重復(fù)性塌陷引起的睡眠綜合征，表現(xiàn)為血氧飽和度下降和睡眠中斷相關(guān)的呼吸暫?；蚝粑蛔愕萚10]。OSA患者會出現(xiàn)心功能受損，且在睡眠過程中常出現(xiàn)睡眠碎片化、間歇性覺醒等癥狀[9，11]。

缺氧將在一定程度上影響機(jī)體的睡眠，但對于海拔高度上升引起的外源性低氧和OSA引起的內(nèi)源性缺氧對機(jī)體睡眠影響的區(qū)別尚不清楚。因此本研究試圖通過對是否存在OSA的受試者在平原、模擬海拔2 000 m、4 000 m環(huán)境下的睡眠進(jìn)行監(jiān)控和分析，探討內(nèi)源性攝取受限與外源性環(huán)境缺氧兩種不同因素引起的機(jī)體不同程度缺氧對人體睡眠結(jié)構(gòu)的影響。為低氧環(huán)境下的睡眠研究和針對OSA患者的睡眠研究提供一定的理論依據(jù)，為OSA患者前往高海拔地區(qū)工作、觀光提供一定的參考價值。

1 對象與方法

1.1 受試對象

選取46名高校在校大學(xué)生，均為世居平原人群，并通過匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表篩選出評分低于15分(無明顯睡眠障礙)的受試者23名。隨后對受試者進(jìn)行平原環(huán)境下的多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(polysomnography, PSG)，確定其睡眠過程中的AHI，根據(jù)AHI評分篩選出16名受試者。受試者的基本信息如表1所示。

Tab. 1 Subject basic information n=16)

NOR： Normal group; OSA: Obstructive sleep apnoea

1.2 試驗分組

在平原環(huán)境下的第一次試驗中測得每名受試者睡眠過程中的AHI，根據(jù)美國睡眠醫(yī)學(xué)會(AASM)對于阻塞性呼吸暫停綜合征的判定標(biāo)準(zhǔn)：0

1.3 試驗方案

本研究采用吸入低O2混合氣的方法模擬不同海拔高度，每位受試者在每次測試當(dāng)天的22:00進(jìn)入低氧艙，并被要求在24:00之前將燈關(guān)閉并嘗試自然睡眠，次日早上8:00完成睡眠測試，在此過程中，受試者需要連續(xù)吸入10 h O2混合氣以進(jìn)行模擬高海拔環(huán)境下的睡眠測試。在每次測試的當(dāng)天，要求受試者避免過量或過少的進(jìn)食，并至少在12 h內(nèi)不攝入咖啡、酒精或吸煙。

本研究的所有測試均由同一實驗人員在同一低氧艙中進(jìn)行，低氧艙的溫度恒定為(25±1)℃。每位受試者的第一次測試均為平原環(huán)境下的睡眠測試。在平原環(huán)境下測試的一周后在O2濃度為16.3%(模擬海拔2 000 m)的常壓低氧環(huán)境下進(jìn)行睡眠測試，兩周后在O2濃度為12.7%(模擬海拔4 000 m)的常壓低氧環(huán)境下進(jìn)行睡眠測試。在睡眠測試過程中，受試者佩戴SOMNO公司的PSG多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀進(jìn)行整個睡眠過程的監(jiān)控。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 不同海拔高度睡眠參數(shù)的變化

表2給出的是不同人群在不同海拔高度下各睡眠變量差異情況的比較結(jié)果。由表2可知，隨著海拔高度從平原上升至2 000 m、4 000 m，研究對象睡眠過程中的HR和AHI均出現(xiàn)增加(P<0.05)，REM期睡眠占比和SPO2則呈現(xiàn)下降趨勢(P<0.01)，且OSA組SPO2下降的幅度小于NOR組(P<0.01)。此外，NOR組的深睡眠占比及睡眠效率均高于OSA組(P<0.05)，而NOR組的REM期睡眠占比低于OSA組(P<0.05)。

Tab. 2 Sleep parameters at different altitudes n=16)

REM: Rapid eyes movement; SWS: Slow wave sleep; AHI: Apnoea hypopnoea index; SPO2: Percutaneous oxygen saturation

*P<0.05,**P<0.01vsNOR;#P<0.05,##P<0.01vsthe plain

2.2 不同人群睡眠結(jié)構(gòu)隨海拔上升的變化

由表3可以看出，平原睡眠過程中NOR組的REM期占比低于OSA組，深睡眠占比高于OSA組，淺睡眠無明顯區(qū)別。當(dāng)海拔達(dá)到2 000 m時，兩組受試者REM期占比均出現(xiàn)顯著性下降，但NOR組仍低于OSA組。此時，NOR組的深睡眠占比高于OSA組，而淺睡眠則無明顯區(qū)別。海拔4 000 m時，REM期睡眠占比進(jìn)一步下降，但NOR組仍低于OSA患者，而NOR組的深睡眠占比高于OSA組，但差距隨著海拔高度的上升逐漸減少。

GroupAltitudeREMStages 1 and 2SWSNORThe plain9.1±3.045.6±13.629.3±12.32000 m8.0±4.341.4±6.632.1±6.64000 m5.6±3.945.4±11.929.4±12.0OSAThe plain14.6±5.844.9±9.411.9±8.12000 m10.5±4.439.0±15.721.0±8.44000 m8.5±5.535.6±11.024.5±9.8

3 討論

研究表明，OSA的嚴(yán)重程度會受到年齡的影響[12]，且因為女性睡眠會受到生理周期的影響，所以本研究采用青年男性受試者作為研究對象。

本研究發(fā)現(xiàn)隨著海拔高度的上升，外界環(huán)境缺氧加重，受試者表現(xiàn)為睡眠過程中REM期減少、AHI升高，同時生理反應(yīng)為SPO2降低、心率增加。世居平原的人群在初登高海拔地區(qū)時，常出現(xiàn)一些急性的高原反應(yīng)，睡眠障礙便是其中較為常見的一種。在以往的研究中，雖然低氧暴露的劑量不同，但也發(fā)現(xiàn)了這樣的情況[1，2]。

持續(xù)的缺氧會引起交感神經(jīng)的興奮和副交感神經(jīng)的抑制，導(dǎo)致睡眠過程中心率提高[8]。此外，一些研究表明高海拔低氧環(huán)境會使得O2分解曲線下降，導(dǎo)致動脈血液中的CO2濃度降低。低氧血癥伴隨著低碳酸血癥被認(rèn)為會引起睡眠結(jié)構(gòu)的改變[1，2]。

在本研究中，持續(xù)缺氧使得機(jī)體睡眠過程中出現(xiàn)周期性呼吸的現(xiàn)象，這是一種類似于陳-施呼吸的極其不穩(wěn)定的異常性呼吸[9]。且隨著海拔高度的上升進(jìn)一步加重。在以往研究中也出現(xiàn)了相同的報道[8，13]。呼吸模式的紊亂也被認(rèn)為是影響睡眠結(jié)構(gòu)的重要原因，異常的呼吸模式帶來的過度換氣會引起低碳酸血癥。與此同時，控制缺氧的負(fù)反饋系統(tǒng)會與其綜合作用抑制呼吸[14]，從而引起呼吸暫停。由缺氧引起的呼吸暫停將會加重低氧血癥、刺激通氣、引發(fā)喚醒，使得睡眠發(fā)生碎片化[15]，從而導(dǎo)致睡眠模式的惡性循環(huán)，REM期占比減少[16]。

本研究受試者睡眠過程中的深睡眠占比并沒有隨著海拔高度的上升而出現(xiàn)下降。這可能是因為當(dāng)受試者面臨急性高原低氧暴露時(時長1晚)，神經(jīng)行為表現(xiàn)和睡眠不會受到顯著影響[17]。此外，由于本試驗是在模擬常壓低氧環(huán)境下進(jìn)行的，該環(huán)境對機(jī)體的刺激與自然低壓低氧環(huán)境相比較小[18]，進(jìn)而導(dǎo)致該環(huán)境對睡眠的影響程度較小。

本研究還發(fā)現(xiàn)，在相同條件下OSA組睡眠過程中的REM期占比高于NOR組，而深睡眠占比低于NOR組。同時隨著海拔高度的上升，OSA組SPO2下降的幅度明顯小于NOR組。OSA組通常具有較高的覺醒指數(shù)，入睡后清醒期(WASO)占比增加，N3期睡眠減少[15]。

有研究表明，REM期睡眠的阻塞性呼吸事件最長，動脈血氧飽和度下降最為明顯，甚至很多患者只在REM睡眠期發(fā)生阻塞性呼吸事件[19]。OSA患者的REM睡眠會出現(xiàn)覺醒延遲[10]。這可能是導(dǎo)致OSA患者REM期較長的一個原因。此外，因為OSA所引起的低氧血癥和機(jī)體呼吸模式的紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致患者睡眠過程中深睡眠占比與正常人群相比大大降低。OSA患者因為上氣道的感知功能受損，導(dǎo)致上氣道敏感性降低[15]，同時上氣道肌肉的活動性較弱，不能在呼吸暫停事件發(fā)生時完成短暫而幅度較小的活動，從而無法打開上氣道，進(jìn)而引起呼吸努力程度的增加而導(dǎo)致頻繁覺醒[20]。

但在本研究中，當(dāng)海拔高度上升至4 000 m時，OSA組和NOR組的深睡眠占比并沒有顯著性差別。與之伴隨的是OSA組的SPO2顯著性高于NOR組。這種情況的發(fā)生可能與低氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)有關(guān)。HIF-1α普遍存在于人和哺乳動物細(xì)胞內(nèi)，在缺氧條件下調(diào)控各組織內(nèi)氧循環(huán)穩(wěn)態(tài)的低氧誘導(dǎo)結(jié)合蛋白。雖然其在正常環(huán)境下也有表達(dá)，但合成的HIF-1α蛋白很快就被細(xì)胞內(nèi)氧依賴性泛素蛋白酶降解途徑所降解，只有在缺氧條件下HIF-1α才可穩(wěn)定表達(dá)[21]。陳忠余[22]等人研究發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)治療的OSA患者血清中HIF-1α高于正常水平，且與OSA的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。OSA患者由于缺氧脯氨酰羥化酶被抑制， HIF-1α不能被羥基化、泛素化，HIF-1α不能經(jīng)該途徑降解，致使HIF-1α表達(dá)水平增加，加速HIF-1α核易位，之后與HIF-1β形成穩(wěn)定的二聚體并進(jìn)入細(xì)胞核。然后，HIF-1二聚體在靶基因中與低氧反應(yīng)元件(hypoxia responsive element, HRE)結(jié)合，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄，使得下游的EPO、VEGF、iNOS等增加，從而參與器官或組織的缺氧缺血性損傷的修復(fù)過程，進(jìn)而幫助機(jī)體適應(yīng)缺氧環(huán)境。

除此之外，本研究發(fā)現(xiàn)OSA組睡眠過程中的頻繁清醒現(xiàn)象會導(dǎo)致睡眠效率顯著性低于正常人群。這是因為呼吸暫停會刺激通氣，當(dāng)通氣量到達(dá)覺醒閾時，就會引起覺醒[15]。

綜上所述，兩種模式的缺氧均會造成睡眠障礙，但OSA導(dǎo)致的內(nèi)源性缺氧還將影響青年男性睡眠過程中的深睡眠和睡眠效率。此外，在低氧暴露的情況下內(nèi)源性缺氧人群在睡眠中表現(xiàn)出更強(qiáng)的低氧耐受性。