魏佳娜，巫耿純，高 慧，潘 英*

（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東廣州 510260）

鉤體病是一種由致病性鉤端螺旋體（簡(jiǎn)稱鉤體）感染所引起的全球分布的人獸共患傳染病，也是我國重點(diǎn)監(jiān)控和防疫的主要傳染病之一。問號(hào)鉤端螺旋體（Leptospira interrogans）黃疸出血群賴株為我國流行最廣的致病菌。由于經(jīng)濟(jì)發(fā)展及衛(wèi)生環(huán)境改善，近年來鉤端螺旋體感染腦炎型在臨床上極少見，導(dǎo)致肌張力障礙更是鮮見報(bào)道，本文報(bào)道不典型問號(hào)鉤端螺旋體腦病1例，根據(jù)其臨床特點(diǎn)結(jié)合文獻(xiàn)予以回顧性總結(jié)分析。

患者，女性，15歲，漢族。因“不自主眨眼伴頭痛、惡心1周。”于2019年11月至廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診。患者訴1周前無明顯誘因出現(xiàn)雙眼不自主眨動(dòng)，伴有右側(cè)頭頂部及顳部的牽扯痛，持續(xù)2-3小時(shí)，發(fā)作時(shí)可聽到外界聲音變大，經(jīng)休息后可緩解，頭痛發(fā)作時(shí)雙眼視物模糊，頭痛緩解視物模糊可緩解，伴惡心，無嘔吐，雙手有不自主互搓及不自主聳肩動(dòng)作，緊張時(shí)可加重，無伴言語不清，無飲水嗆咳，無視物重影，無肢體抽搐，無肢體麻木無力，無活動(dòng)不靈活，無行走不穩(wěn)，無耳鳴及聽力下降，無大小便障礙。自起病以來精神食欲好，睡眠好，二便正常，體力如常，體重?zé)o下降。既往史：曾有囊蟲病、Graves眼病史，長(zhǎng)期服用抗甲亢藥物。個(gè)人史和家族史無明顯異常。體格檢查：神清，生命體征平穩(wěn)，心肺腹未見明顯異常，言清語利，聲音細(xì)小，對(duì)答切題，計(jì)算力、記憶力、理解力正常，雙眼外突，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3mm，對(duì)光反射正常，各向運(yùn)動(dòng)正常，雙側(cè)眼球有壓痛。四肢肌力5級(jí)，肌張力稍低，可見不自主眨眼、聳肩、搓手動(dòng)作，四肢腱反射對(duì)稱，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)正常，雙下肢直腿抬高試驗(yàn)正常，Romberg征陰性，頸項(xiàng)強(qiáng)直，布氏征、克氏征陰性。入院診斷：1.頭痛查因2.不自主運(yùn)動(dòng)查因3.Graves眼病

住院經(jīng)過：患者突眼，壓痛明顯，即請(qǐng)眼科會(huì)診，檢查示眼壓右眼22.3mmHg，左眼26.1mmHg，視野正常，角膜未見K-F環(huán)。血常規(guī)示 WBC 12.94*109/L，LYMPH 4.04*109/L，MONO 0.71*109/L，EO 2.6*109/L，EOr 20.1%。甲功六項(xiàng)示TSH、FT3、FT4、TSH、A-TG、ATPO正常，A-TSHR 8.16IU/L。頭顱CT平掃示：1.腦部橫斷位未見病變，雙側(cè)上頜竇、篩竇、左側(cè)額竇炎癥。眼眶CT示雙側(cè)眼球突出，雙側(cè)內(nèi)直肌及下直肌增粗。頭顱MRI+DWI+MRA檢查示：1.雙側(cè)半卵圓中心多發(fā)異常信號(hào)，未排除感染性病變可能，建議進(jìn)一步增強(qiáng)檢查（圖1、2）。2.MRA腦內(nèi)血管成像未見明確病變。增強(qiáng)頭顱MR檢查示未見異常強(qiáng)化灶。肌電圖示BAEP、VEP、SSR未見明顯異常。腦電圖示中度異常腦電圖，散在慢波、短程不規(guī)則慢活動(dòng)。甲狀腺彩超示符合甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)聲像。予完善腰穿檢查，腦脊液清亮，壓力200mmH2O；腦脊液常規(guī)示：潘臺(tái)氏試驗(yàn)（+），白細(xì)胞計(jì)數(shù)1*106/L，淋巴細(xì)胞比例50%，未見紅細(xì)胞、異常細(xì)胞及寄生蟲；實(shí)驗(yàn)室提示腦脊液細(xì)胞數(shù)少，細(xì)胞學(xué)為淋巴單核細(xì)胞反應(yīng)型，細(xì)胞形態(tài)大致正常；腦脊液生化示蛋白、糖正常，氯118.1nmol/L；腦脊液抗ADA、PPD-IgG陰性，墨汁染色陰性，涂片未查找細(xì)菌、真菌及抗酸桿菌。由于醫(yī)院檢驗(yàn)科限制，予外送廣州達(dá)安臨床檢驗(yàn)中心，腦脊液微生物感染二代測(cè)序檢查結(jié)果示問號(hào)鉤端螺旋體感染（圖3）；CSF及血清均未出現(xiàn)IgG型寡克隆區(qū)帶；腦脊液寄生蟲抗體、中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病檢測(cè)、自身免疫性腦炎檢測(cè)均陰性。血、尿、便常規(guī)，凝血功能，心肝腎功能，風(fēng)濕免疫、腫瘤指標(biāo)等檢驗(yàn)均未見異常。心臟、肝膽脾胰、雙腎輸尿管膀胱、子宮及雙附件彩超檢查未見異常。MMSE評(píng)分30分；漢密爾頓焦慮量表（HAMAN）28分，漢密爾頓抑郁量表（HAMD）5分。修正診斷為1.鉤端螺旋體腦病2.焦慮狀態(tài)3.Graves眼病。治療：1.“甘露醇”脫水；2.青霉素肌注治療（小劑量開始，首劑5萬u—10萬u—20萬u—40萬u維持）治療*7天，期間予“甲強(qiáng)龍”靜滴，預(yù)防“赫氏反應(yīng)”；3.護(hù)胃、補(bǔ)鉀、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)等對(duì)癥支持治療?；颊呓?jīng)治療后頭痛、不自主運(yùn)動(dòng)均逐漸好轉(zhuǎn)，予出院。

圖1

圖2

圖3

討論

鉤體病是鉤體感染的一種自然疫源性急性傳染性疾病，我國已發(fā)現(xiàn)并分離了75種血清型，18種血清群鉤體，主要屬于問號(hào)鉤端螺旋體屬（L.interrogans）和博氏鉤端螺旋體屬（L.borgpetersenii）[1]。傳統(tǒng)上，鉤端螺旋體可被分成兩個(gè)組：致病性鉤端螺旋體都?xì)w類為問號(hào)鉤端螺旋體（Leptospira interrogans）組的成員，而腐生性鉤端螺旋體（Saprophytic leptospira）被歸類為雙曲鉤端螺旋體（Leptospira biflexa）組，隨著越來越多地用基因組信息為細(xì)菌分類，科學(xué)家對(duì)鉤端螺旋體屬進(jìn)行了重新分組.重新分組后，目前鉤端螺旋體屬有21個(gè)基因種，包括致病性的、介于致病與非致病的中間性的和非致病性的[2]。其菌型復(fù)雜，主要宿主動(dòng)物是嚙齒動(dòng)物一黑線姬鼠、黃胸鼠和褐家鼠，家畜—豬、犬和牛[3]。鉤體在滲透感染的粘膜或破損的皮膚入侵動(dòng)物或人體體內(nèi)。潛伏期（4-20天）后，鉤體會(huì)出現(xiàn)在血液中，7-10天循環(huán)到許多組織，如肝腎肺，生殖系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，并在這些地方復(fù)制。發(fā)生菌血癥及組織定植期間，會(huì)出現(xiàn)鉤體急性癥狀。在感染鉤體病后不久，凝集抗體可以在血清中檢測(cè)到。在某些情況下，嚴(yán)重器官受損可能無法恢復(fù)，急性感染會(huì)發(fā)展為慢性疾病，或?qū)е聶C(jī)體死亡。故鉤體病臨床表現(xiàn)在不同時(shí)期可以多種多樣，其急性期臨床特點(diǎn)為高熱、全身酸痛、乏力、球結(jié)合膜充血、淋巴結(jié)腫大和明顯的腓腸肌疼痛，重者可并發(fā)肺出血[4]，黃疽、腦膜腦炎和腎功能衰竭等[5]。最后為變態(tài)反應(yīng)的后發(fā)癥期。鉤體感染人體引起的神經(jīng)系統(tǒng)損害一般分為兩種類型[6]：①感染急性期神經(jīng)系統(tǒng)損害，主要表現(xiàn)為腦膜炎、腦炎、癲癇、精神異常等；②發(fā)生于鉤體病的隱性或輕型感染，無典型的急性期癥狀，神經(jīng)系統(tǒng)后發(fā)癥成為唯一的臨床表現(xiàn)，包括有腦脈管炎[7]、單神經(jīng)炎、多發(fā)性神經(jīng)炎或神經(jīng)根炎、顱神經(jīng)損害和脊髓損害等。由于感染鉤端螺旋體的型別、毒力、數(shù)量不同以及不同機(jī)體個(gè)體反應(yīng)的差異導(dǎo)致鉤體病的臨床類型及嚴(yán)重程度差別很大。

早期鉤體病的癥狀體征多不典型[8]。該患者屬于早期不典型期，患者頭痛，惡心，不自主運(yùn)動(dòng)起病，考慮患者處于潛伏期向急性期發(fā)展期間，鉤體入侵中樞神經(jīng)系統(tǒng)，致顱高壓及不自主運(yùn)動(dòng)等癥狀，但仍未出現(xiàn)急性全身癥狀；此時(shí)診斷需與肌張力障礙相關(guān)疾病相鑒別[9]，眼科會(huì)診排除K-F環(huán)，患者肝功能正常，暫不考慮肝豆?fàn)詈俗冃?；必要時(shí)還需排除其他遺傳性肌張力障礙疾病，如多巴胺反應(yīng)性肌張力障礙、其他腦炎，還有心因性?；颊哐Ｒ?guī)示嗜酸細(xì)胞高，提示可能存在寄生蟲感染，考慮患者既往囊蟲病史，驅(qū)2次蟲，已計(jì)劃第三次驅(qū)蟲。鉤體感染者白細(xì)胞會(huì)稍高，但以單核升高為主[10]；患者顱內(nèi)多發(fā)脫髓鞘病灶，無明顯增強(qiáng)病灶。需與中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病、自身免疫性腦炎等相關(guān)疾病相鑒別?；颊吣X脊液相關(guān)抗體檢查暫可排除其他免疫性疾病所致脫髓鞘[11]?；颊唢B內(nèi)多發(fā)病灶考慮為感染后相關(guān)免疫所致。患者經(jīng)治療癥狀改善后，抑郁情緒也得到明顯改善。

鉤體病的確診仍有賴于對(duì)鉤體的培養(yǎng)分離和血清學(xué)試驗(yàn)，但時(shí)間長(zhǎng)，而鉤體DNA檢測(cè)可以通過病原體二代測(cè)序獲得[8]，明顯加快了臨床診斷的便捷性及準(zhǔn)確性。2003年，第一株鉤體全基因組測(cè)序發(fā)表，這一突破不僅為我們對(duì)鉤體的了解提供了大量的信息，也在很大程度上加速了人們對(duì)鉤體的研究[12]。因此，近10年伴隨著基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)及轉(zhuǎn)錄組學(xué)的廣泛開展，促使了鉤體研究領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展，也為進(jìn)一步揭示其致病機(jī)制，尋找較好的鉤體病疫苗和診斷候選靶標(biāo)等奠定了較好的基礎(chǔ)[13]。溝體病治療方案以青霉素為基本，輔以其他藥物根據(jù)病情需要對(duì)癥支持治療，期間注意預(yù)防“赫氏反應(yīng)”的發(fā)生?，F(xiàn)階段罕見鉤體感染，得力于生活水平的提高，對(duì)綜合預(yù)防工作的重視及抗生素的應(yīng)用。養(yǎng)殖場(chǎng)嚴(yán)格的衛(wèi)生防范措施：定期做好環(huán)境衛(wèi)生清理工作，尤其是進(jìn)入夏秋季節(jié)后，做好養(yǎng)殖場(chǎng)的排灌工作，避免地面潮濕；妥善處理好流產(chǎn)胎兒和流產(chǎn)胎衣，確保飲用水安全衛(wèi)生。減少健康牲畜和患病牲畜接觸的機(jī)會(huì)，特別是養(yǎng)殖場(chǎng)嚙齒類動(dòng)物的消滅工作[14]。

綜上所述，雖現(xiàn)階段鉤端螺旋體腦病在臨床上并不多見，但仍可能存在，不能忽視，其診斷主要依據(jù)典型癥狀及找到病原微生物檢查。當(dāng)臨床癥狀不典型，但考慮感染時(shí)，首選病原微生物感染二代測(cè)序檢測(cè)。進(jìn)而早期診斷，早期治療，提高患者的生活質(zhì)量。