徐歡 朱星星 唐從勝 潘志杰

1海寧市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科314400;2浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科,杭州310000

侵襲性肺部真菌感染病死率較高,其中以曲霉感染最常見,占所有侵襲性肺部真菌感染的5.9%～12%[1]。美國感染病協(xié)會推薦伏立康唑作為大多數(shù)侵襲性肺曲霉病 (invasive pulmonary aspergillosis,IPA)的一線治療藥物。伏立康唑是一種廣譜的三唑類抗真菌藥,主要通過抑制真菌中由細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的14a-甾醇去甲基化,從而抑制真菌細(xì)胞壁麥角甾醇的生物合成,產(chǎn)生抗真菌作用。隨著該藥在臨床治療中的廣泛應(yīng)用,其不良反應(yīng)的報道也日益增多。本文報道與伏立康唑相關(guān)臨床少見不良反應(yīng)急性胰腺炎1例,同時回顧近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn),對其發(fā)病機(jī)制及防治加以闡述,以期提高臨床醫(yī)師在治療過程中對其相關(guān)少見不良反應(yīng)的認(rèn)識,從而保障患者用藥安全。

1 臨床資料

患者,女,74歲,既往有高血壓、痛風(fēng)病史,身高155 cm,體質(zhì)量40 kg。因“反復(fù)咳嗽、咳痰10余年,加重伴胸悶、氣促5 d”于2018年1月18日入院。入院后完善相關(guān)輔助檢查。血常規(guī)：白細(xì)胞2.5×109/L,中性粒細(xì)胞比例65.5%,血紅蛋白100 g/L,血小板計數(shù)220×109/L;C反應(yīng)蛋白47.7 mg/L;降鈣素原0.11μg/L;血氣分析：p H 7.21,PaO263.5 mm Hg (1 mm Hg =0.133 k Pa),PaCO2115.3 mm Hg,血氧飽和度91%;肝功能正常 (丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶40 IU/L,門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶23 IU/L);甘油三酯1.32 mmol/L,血膽固醇5.29 mmol/L,血鈣2.11 mmol/L。入院診斷： (1)COPD 急性加重,Ⅱ型呼吸衰竭; (2)高血壓2級 (很高危); (3)痛風(fēng)。治療上給予無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助改善肺通氣,頭孢哌酮舒巴坦針 (2.0 g,靜脈滴注,每12小時1次)抗感染,甲強(qiáng)龍針 (40 mg,1 次/d)抗炎(用藥5 d),同時給予埃索美拉唑針護(hù)胃、氨溴索化痰、多索茶堿平喘等對癥處理;同期完善輔助檢查,送檢痰細(xì)菌及真菌培養(yǎng)等。患者咳嗽、咳痰癥狀有所緩解,但活動后仍胸悶、氣急明顯。入院后第7天,患者2 次痰培養(yǎng)結(jié)果提示曲霉菌 (+),復(fù)查肺部CT：兩肺多發(fā)感染性病變 (圖1)。結(jié)合臨床表現(xiàn),考慮患者可能存在侵襲性肺曲霉菌病。于2018 年1 月27 日起給予伏立康唑膠囊(200 mg,2次/d)抗曲霉菌治療,患者咳嗽及胸悶不適癥狀逐漸緩解。用藥第23天患者突發(fā)腹痛,腹部查體：腹平軟,中上腹壓痛,無反跳痛,Murphys'征陰性。血淀粉酶1 334 U/L,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶675 U/L,門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶1 193 IU/L;血常規(guī)：白細(xì)胞5.4×109/L,中性粒細(xì)胞比例72.5%,血紅蛋白106 g/L,血小板計數(shù)103×109/L,C反應(yīng)蛋白12.5 mg/L;腹部CT：急性胰腺炎,膽囊結(jié)石。上腹部磁共振胰膽管成像：膽囊結(jié)石,胰尾部略腫脹伴周圍少量滲出,考慮為急性胰腺炎可能,腹腔少量積液 (圖2)。結(jié)合患者病史及前期臨床治療經(jīng)過,急性胰腺炎不排除和藥物相關(guān)可能,故停用伏立康唑膠囊,改用卡泊芬凈針繼續(xù)抗真菌治療,同時給予禁食、埃索美拉唑鈉針抑酸、生長抑素抑制胰腺分泌、加貝酯抑制胰蛋白酶等對癥處理?；颊吒雇粗饾u緩解,肝功能及淀粉酶逐步恢復(fù)正常。

圖1 肺部CT 示兩肺多發(fā)滲出性病變

圖2 腹部磁共振胰膽管成像示胰尾部略腫脹伴周圍少量滲出

2 討論

IPA 是臨床上常見的一種肺部侵襲性真菌病,是由曲霉菌感染或吸入曲霉菌抗原所引起的一組急性或慢性肺部感染性疾病。廣譜抗生素使用、長期糖皮質(zhì)激素應(yīng)用、大劑量糖皮質(zhì)激素應(yīng)用 (總劑量＞700 mg)、免疫抑制劑應(yīng)用、低蛋白血癥、COPD、糖尿病、粒細(xì)胞缺乏、反復(fù)住院等都是IPA 的危險因素[2]。

本例患者為老年女性,有COPD 基礎(chǔ),近期反復(fù)住院,存在IPA 高危因素;此次起病出現(xiàn)咳嗽、咳痰伴胸悶、氣促不適癥狀,CT 檢查影像示兩肺有滲出性病變,2次痰培養(yǎng)為曲霉菌,臨床診斷IPA。根據(jù)2016年美國感染病協(xié)會曲霉菌診斷處理實踐指南,IPA 治療推薦首選伏立康唑針,第1天靜脈滴注6 mg/kg (每12小時1次),以后靜脈滴注4 mg/kg (每12 小時1 次);或者口服200～300 mg (每12小時1次)或者按體質(zhì)量4～6 mg/kg給藥[3]。因考慮該患者高齡,藥物不良反應(yīng)耐受性差,結(jié)合體質(zhì)量,故給予伏立康唑膠囊200 mg (每12小時1次)口服治療。

患者既往否認(rèn)有膽道疾病,否認(rèn)飲酒史,無高脂血癥、高鈣血癥,排除酒精性、高脂血癥、高鈣血癥等原因?qū)е乱认傺?。患者在服用伏立康?3 d后出現(xiàn)突發(fā)腹痛不適,血淀粉酶升高,腹部B 超、腹部CT 檢查提示并發(fā)急性胰腺炎,磁共振胰膽管成像提示無膽道結(jié)石及胰管近端擴(kuò)張等表現(xiàn),故膽石癥所致胰腺炎無依據(jù),首先考慮患者急性胰腺炎和伏立康唑相關(guān)。

伏立康唑作為一種廣譜的三唑類抗真菌藥,主要通過抑制真菌中由細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的14a-甾醇去甲基化作用,從而抑制真菌細(xì)胞壁麥角甾醇的生物合成,產(chǎn)生抗真菌作用。在人體中,伏立康唑主要通過肝臟代謝,抑制肝細(xì)胞色素P450 系統(tǒng),代謝產(chǎn)物約有80%經(jīng)尿排出,20%從糞便排出。多數(shù)患者耐受性良好,但仍有部分患者會出現(xiàn)伏立康唑相關(guān)性藥物不良反應(yīng),發(fā)生率為20.6%～30.0%[4-7]。在一項隨機(jī)雙盲多中心的安全性和耐受性研究中,對137 例使用伏立康唑患者的適應(yīng)證、疾病譜、療效及安全性進(jìn)行相關(guān)評估,指出伏立康唑最常見的不良反應(yīng)為短暫的視覺障礙(23%)、 發(fā) 熱 (12%)、 腹 瀉 (9%) 及 嘔 吐(7%),另外還表現(xiàn)為肝功能異常、惡心、頭痛、皮疹。伏立康唑的其他少見不良反應(yīng)還包括低血糖、肺炎、光敏性皮疹和銀屑病惡化等[8-9]。伏立康唑片劑導(dǎo)致肝功能異常較常見,但繼發(fā)急性胰腺炎國內(nèi)尚無報道。

Philip等[10]曾報道1例真菌感染患者服用伏立康唑治療后出現(xiàn)急性胰腺炎。該病例為1例急性髓系白血病化療后的患者,繼發(fā)鼻竇及肺部侵襲性曲霉感染,口服伏立康唑200 mg (每12小時1次),12 d后出現(xiàn)急性腹痛,血淀粉酶升高,考慮繼發(fā)急性胰腺炎,停藥并給予對癥處理好后癥狀緩解,12 d后淀粉酶恢復(fù)正常。因患者病原體藥敏提示對兩性霉素B耐藥,同時患者無法負(fù)擔(dān)卡泊芬凈,遂將伏立康唑減量,改為100 mg (每12 小時1次)口服繼續(xù)治療,患者無明顯不良反應(yīng)。期間患者自己不慎再次將藥物加量 (200 mg,每12小時1次),用藥1周后再次并發(fā)急性胰腺炎,調(diào)整用藥后癥狀緩解,后續(xù)持續(xù)給予口服伏立康唑(100 mg,每12 小時1次)治療IPA 8 個月,期間未再出現(xiàn)急性胰腺炎癥狀。另外也有應(yīng)用伊曲康唑治療甲癬、泊沙康唑治療耐藥口腔、陰道白色念珠菌病過程繼發(fā)急性胰腺炎報道[11-12]。

藥物是引起急性胰腺炎的罕見原因,發(fā)生率為0.1%～2%,藥物性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。藥物引起的急性胰腺炎的潛在機(jī)制包括胰管收縮、細(xì)胞毒性和代謝效應(yīng)、毒性代謝物或中介性和超敏反應(yīng)的積累反應(yīng)。藥物的不良反應(yīng),如高甘油三酯血癥和慢性高鈣血癥,也是藥物引起的急性胰腺炎的機(jī)制。目前伏立康唑?qū)е录毙砸认傺讬C(jī)制不明。有文獻(xiàn)報道唑類導(dǎo)致急性胰腺炎,考慮為藥物的質(zhì)變型異常,即B 型藥物不良反應(yīng),其特點為發(fā)生率低,死亡率高,難以預(yù)測,和藥物本身的藥理作用無關(guān),常和劑量無關(guān)。其機(jī)制尚不明確,考慮很可能和藥物結(jié)合的蛋白形成的活性物質(zhì)激活機(jī)體免疫應(yīng)答,導(dǎo)致細(xì)胞損傷,造成機(jī)體損害有關(guān)[12]。伏立康唑使用的劑量或血藥濃度與藥物不良反應(yīng)/不良事件發(fā)生之間是否相關(guān),目前也尚未有統(tǒng)一的結(jié)論。Pieper等[13]認(rèn)為,伏立康唑的使用劑量與血藥濃度之間無可以預(yù)見的線性關(guān)系,同時用藥劑量與療效之間也無一致的關(guān)系。伏立康唑的血藥濃度與是否發(fā)生藥物不良反應(yīng)/不良事件之間也無明顯的相關(guān)性[14-15]。然而,Quintard等[16]研究表明,伏立康唑主要通過肝臟代謝,另外約有2%以原形從腎臟排出。對于肝腎功能不全患者,伏立康唑的血藥濃度可能會偏高,從而導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)/不良事件增多。Alffenaar等[17]認(rèn)為,考慮到口服對消化道反應(yīng)大于靜脈,故口服唑類出現(xiàn)消化道不適癥狀的可能性比靜脈用藥更大。

臨床醫(yī)師在使用伏立康唑治療過程中,對于患者治療期間出現(xiàn)的新癥狀,需要進(jìn)一步鑒別,應(yīng)密切關(guān)注有無藥物不良反應(yīng),以及藥物之間是否存在相互作用而導(dǎo)致的少見不良反應(yīng)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突