許 健 王 洋 趙 冬 張 弋 劉 祺

石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，新疆 石河子 832008

垂體腺瘤(pituitary adenoma，PA)是常見的顱內(nèi)腫瘤，發(fā)病率僅次于膠質(zhì)瘤和腦膜瘤，約占所有顱內(nèi)腫瘤的17%[1]。垂體腺瘤常發(fā)生于年輕人，可表現(xiàn)出一系列內(nèi)分泌癥狀，包括月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、性功能下降、手腳粗大等[2]。垂體腺瘤一般呈良性生長(zhǎng)，但仍有25%～55%的垂體腫瘤呈侵襲性生長(zhǎng)，表現(xiàn)為通過(guò)局部滲透進(jìn)入外周組織，從而造成海綿竇、下丘腦、鄰近硬膜等被破壞[3]，這種侵襲性生長(zhǎng)導(dǎo)致手術(shù)切除困難、術(shù)后易殘留、復(fù)發(fā)，成為臨床中面臨的一個(gè)治療難題，這類垂體腺瘤被稱為侵襲性垂體腺瘤(invasive pituitary adenomas，IPA)。IPA的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，至今尚未明確。本文對(duì)石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科2013-06—2017-12收治的59例垂體腺瘤患者的影像學(xué)資料及病理資料進(jìn)行分析，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1．1對(duì)象石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科2013-06—2017-12收治的59例垂體腺瘤患者的影像學(xué)資料及病理資料。

1．2方法回顧性分析垂體腺瘤的MRI影像所見及病理檢查免疫組化結(jié)果。IPA的診斷標(biāo)準(zhǔn)Knosp分級(jí)[3]：0級(jí)：腫瘤未超過(guò)頸內(nèi)動(dòng)脈血管管徑的內(nèi)切連線，海綿竇未受累；Ⅰ級(jí)，腫瘤位于頸內(nèi)動(dòng)脈血管管徑的中心連線內(nèi)，海綿竇內(nèi)側(cè)部靜脈叢消失；Ⅱ級(jí)：腫瘤位于頸內(nèi)動(dòng)脈血管管徑的外切連線內(nèi)，海綿竇上部和下部靜脈叢消失；Ⅲ級(jí)：腫瘤超過(guò)頸內(nèi)動(dòng)脈血管管徑的外切連線，突到海綿竇外；Ⅳ級(jí)：海綿竇內(nèi)頸內(nèi)動(dòng)脈被腫瘤包裹，靜脈叢消失，Ⅰ～Ⅱ級(jí)定義為非IPA，Ⅲ～Ⅳ級(jí)定義為IPA；術(shù)后病檢結(jié)果提示Ki-67>3%(判斷垂體腺瘤是否具有侵襲性的Ki-67標(biāo)記指數(shù)截?cái)嘀禐?%，即Ki-67>3%判定為侵襲性垂體腺瘤)。

2 結(jié)果

2．1自然資料垂體腺瘤患者59例，年齡29～82(52.35±12.66)歲。其中女26例，年齡29～76(49.85±13.39)歲；男33例，年齡30～82(54.33±11.9)歲；女男比為：0.79：1，女性均齡低于男性(P>0.05)。

2．2影像學(xué)所見59例垂體腺瘤患者均行垂體MRI平掃+增強(qiáng)檢查。侵襲性垂體腺瘤33例(55.93%)，非侵襲性垂體腺瘤26例(44.07%)。腫瘤>3 cm：20例(33.90%)，均為侵襲性垂體腺瘤；腫瘤<3 cm：39例(66.10%)，其中13例為侵襲性垂體腺瘤(33.33%)，26例為非侵襲性垂體腺瘤(66.67%)。

2．3病理學(xué)分析PRL腺瘤8例(13.56%)，其中侵襲性腺瘤5例，非侵襲性腺瘤3例；GH腺瘤6例(10.17%)，其中侵襲性腺瘤3例，非侵襲性腺瘤3例；TSH腺瘤2例(3.39%)，均為侵襲性腺瘤；ACTH腺瘤2例(3.39%)，均為非侵襲性腺瘤；混合性腺瘤28例(47.46%)，其中侵襲性腺瘤13例，非侵襲性腺瘤15例；無(wú)分泌功能腺瘤13例(22.03%)，其中侵襲性腺瘤10例，非侵襲性腺瘤3例。Ki-67截?cái)嘀担?3例侵襲性腺瘤中23例>3%(69.70%)，10例<3%(30.30%)；26例非侵襲性腺瘤均<3%。

圖1 A、B：侵襲性垂體腺瘤；C、D：非侵襲性垂體腺瘤Figure 1 A，B：invasive pituitary adenoma；C，D：non-invasive pituitary adenoma

3 討論

垂體腺瘤為一種較為常見的顱內(nèi)良性腫瘤，其發(fā)生于蝶鞍部，每年文獻(xiàn)報(bào)道年發(fā)生率8.2～4.7/10萬(wàn)[4]。陸天宇[5]在其研究中發(fā)現(xiàn)侵襲性垂體腺瘤患者發(fā)病性別并無(wú)明顯差異，而目前文獻(xiàn)多報(bào)道侵襲性垂體腺瘤男性多于女性。我們統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤可發(fā)生于任何年齡階段，無(wú)集中于某一年齡段，男性與女性患者分布無(wú)明顯差異性。與文獻(xiàn)報(bào)道不符考慮其原因?yàn)椋菏占瘶颖玖枯^少，與文獻(xiàn)所報(bào)道的大樣本數(shù)據(jù)仍存在一定的差距。

Knosp分型為目前所公認(rèn)的診斷侵襲性垂體腺瘤的影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，但Knosp分型診斷侵襲性垂體腺瘤有以下局限性：(1)部分腫瘤在影像學(xué)上難以鑒別腫瘤側(cè)突還是侵襲海綿竇，且影像學(xué)上判斷的結(jié)果與術(shù)中觀察的結(jié)果可能不符[6]。(2)術(shù)中觀察結(jié)果并非一定準(zhǔn)確，尤其是術(shù)中顯微鏡觀察的結(jié)果可能導(dǎo)致假陽(yáng)性率升高，這可能與術(shù)中顯微鏡視角小，不足以判斷腫瘤壓迫海綿竇內(nèi)側(cè)壁還是侵入海綿竇內(nèi)有關(guān)[7]。同時(shí)陸天宇[5]在其研究中指出侵襲性垂體腺瘤的腫瘤直徑及體積普遍大于非侵襲性垂體腺瘤。

我們從垂體腺瘤的MRI影像表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)：<3 cm的腫瘤占39例(66.10%)，其中13例為侵襲性垂體腺瘤(33.33%)，26例為非侵襲性垂體腺瘤(66.67%)。提示：腫瘤的大小并不是確定垂體腺瘤侵襲的必要條件。其中可見部分腫瘤向一側(cè)生長(zhǎng)，雖已包繞頸內(nèi)動(dòng)脈或突破海綿竇，但體積尚未>3 cm。同時(shí)尚未包繞頸內(nèi)動(dòng)脈或突破海綿竇的腫瘤，并不一定不會(huì)發(fā)生侵襲。存在以下幾種可能：(1)腫瘤局限于垂體窩內(nèi)，尚未發(fā)生侵襲已帶來(lái)臨床癥狀，并行手術(shù)切除。(2)垂體窩體積固定，在腫瘤增大過(guò)程中，存在某種機(jī)制的變化，導(dǎo)致腫瘤向周邊組織侵襲；垂體腺瘤的侵襲可能發(fā)生于其發(fā)生發(fā)展的某一階段，而非貫穿始終。(3)腫瘤雖突破垂體窩，但存在完整包膜，只是腫瘤細(xì)胞的增殖導(dǎo)致腫瘤膨脹性生長(zhǎng)，壓迫周圍組織，并不代表侵襲周圍組織。

目前在不同分泌類型的垂體腺瘤中對(duì)其侵襲性的研究都有報(bào)道。DING 等[8]研究發(fā)現(xiàn)在垂體腺瘤樣本中SCP2表達(dá)上調(diào)，尤其是在增殖指數(shù)較高的腫瘤中。SCP2的過(guò)表達(dá)促進(jìn)了垂體腺瘤細(xì)胞系的體外增殖。FENG等[9]研究顯示Notch2/Delta-like Notch ligand 3 (DLL3)信號(hào)通路在生長(zhǎng)激素腺瘤的發(fā)生、發(fā)展和侵襲過(guò)程中起著重要作用。RUI等[10]研究顯示HULC(highly up-regulated in liver cancer)在GH3細(xì)胞中高表達(dá)。HULC過(guò)表達(dá)可促進(jìn)GH3細(xì)胞活力、遷移、侵襲、PRL和GH分泌，并激活PI3K/AKT/mTOR和JAK1/STAT3通路。而HULC的下調(diào)則具有相反的作用，可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。CORLAN 等[11]研究顯示VEGF、VEGF165b和EG-VEGF為垂體腺瘤發(fā)生的重要因素。同時(shí)特殊的激素環(huán)境異質(zhì)性，對(duì)腫瘤生長(zhǎng)異常反應(yīng)的特殊血管網(wǎng)絡(luò)，與VEGF、VEGF165b和EG-VEGF分泌的變異性相關(guān)，可能在多個(gè)分子組中分層垂體腺瘤，直接影響治療和預(yù)后。我們從病理學(xué)激素分型發(fā)現(xiàn)：除ACTH腺瘤外，所有激素分型腺瘤均含有侵襲性垂體腺瘤，提示：(1)每一種類型的垂體腺瘤均可能發(fā)生侵襲，也可理解為侵襲性垂體腺瘤可分泌一種激素或者多種激素，甚至不分泌激素。(2)垂體腺瘤的侵襲可能發(fā)生于腫瘤生長(zhǎng)的某一階段，在這一階段中某種蛋白或者基因的表達(dá)會(huì)出現(xiàn)差異性，從而啟動(dòng)侵襲機(jī)制。(3)不同類型垂體腺瘤的分泌功能存在差異，可能與其侵襲能力存在差異有關(guān)。

此外，我們發(fā)現(xiàn)按有無(wú)分泌功能分類，本組資料中功能性腺瘤46例，其中侵襲性腺瘤占23例；無(wú)功能性腺瘤13例，侵襲性腺瘤占10例。提示：無(wú)功能性腺瘤發(fā)生侵襲的概率比功能性腺瘤發(fā)生侵襲的概率更大。其發(fā)生侵襲的原因可能：無(wú)功能性腺瘤無(wú)分泌功能，不受激素水平的影響，可能與侵襲性腺瘤侵襲的發(fā)生發(fā)展過(guò)程更接近。而功能性垂體腺瘤有著不同的分泌功能，其發(fā)生侵襲的作用可能與其分泌激素的水平及種類有著不同程度的聯(lián)系；且其侵襲的過(guò)程也與無(wú)功能性腺瘤的侵襲過(guò)程存在差異。

Ki-67是一種與DNA結(jié)合的核內(nèi)蛋白，因其只在細(xì)胞增殖各期表達(dá)，不易受生長(zhǎng)因子等其他因素影響，所以能夠較好的判斷腫瘤的生長(zhǎng)增殖特性[12]。既往研究表明較高的Ki-67標(biāo)記指數(shù)和垂體腺瘤的侵襲性相關(guān)，ALIREZA等[13]研究11例侵襲性垂體腺瘤Ki-67的表達(dá)，其中10例患者的Ki-67 LI>3%。作者建議以Ki-67 截?cái)嘀?%作為區(qū)分侵襲性和非侵襲性垂體腺瘤的閾值，并且提出Ki-67的表達(dá)和垂體腺瘤的侵襲性密切相關(guān)。李洋等人[14]研究表明Ki-67在侵襲性垂體腺瘤中呈陽(yáng)性或強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，在非侵襲性垂體腺瘤組織中呈陰性或弱陽(yáng)性表達(dá)，其表達(dá)與 Knosp分級(jí)呈正相關(guān)。我們從所有標(biāo)本的Ki-67的截?cái)嘀蛋l(fā)現(xiàn)：33例侵襲性腺瘤中23例>3%(69.70%)，10例<3%(30.30%)。提示：Ki-67截?cái)嘀?3%的侵襲性垂體腺瘤增殖活躍，Ki-67截?cái)嘀?3%的侵襲性垂體腺瘤增殖不活躍，可能與垂體腺瘤細(xì)胞存在于不同的生長(zhǎng)周期有關(guān)；且其表達(dá)水平的高低可能與垂體腺瘤的侵襲能力有關(guān)。

垂體腺瘤侵襲性的研究一直沒有停止，既往總結(jié)垂體腺瘤侵襲性的機(jī)制有以下幾點(diǎn)：解剖結(jié)構(gòu)的異常導(dǎo)致腫瘤侵襲；腫瘤新生血管形成；腫瘤細(xì)胞粘附和遷移(細(xì)胞絲狀偽足形成；細(xì)胞核的移動(dòng)和變形)；細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular Matrixc，ECM)理化性質(zhì)改變；腫瘤細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial-Mesenchymal Transition，EMT)[15-16]。而我們通過(guò)總結(jié)垂體腺瘤影像學(xué)及病理學(xué)資料發(fā)現(xiàn)：垂體腺瘤侵襲的過(guò)程可能是一個(gè)復(fù)雜多變的過(guò)程，存在于每一種類型的垂體腺瘤發(fā)展過(guò)程中，而不是局限于某一種類型的垂體腺瘤；也并非貫穿垂體瘤生長(zhǎng)的始終，而是發(fā)生于某一階段，且同時(shí)可能有多種途徑導(dǎo)致侵襲的發(fā)生。如要更深一步探尋其發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，需要從分子水平及基因調(diào)控水平進(jìn)一步研究，從而探索垂體腺瘤侵襲的分子機(jī)制，最終為侵襲性垂體腺瘤的治療提供新的靶點(diǎn)及思路。