JITTIKORN PIMOLSETTAPUN 李天圓#,2 郁 超**,2,3 張志航 楊禮斌趙友康 徐成林 陳 磊 ，2，3

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院外一科（上海 200032）2.上海市名中醫(yī)周智恒泌尿男科工作室3.上海市中醫(yī)泌尿男科臨床示范基地

男性不育是泌尿男科常見病，因男方所致不育在不育家庭中占比半數(shù)左右[1]。隨著“二胎政策”的全面開放，治療男性不育的研究愈發(fā)受到學(xué)術(shù)界關(guān)注。西醫(yī)治療男性不育雖有一定療效，但因副作用使得一些患者難以接受[2,3]。中醫(yī)藥治療男性不育發(fā)展?jié)摿薮蟆Ｉ虾Ｊ忻现嗅t(yī)周智恒教授對男性不育的治療見解獨到，取類比象，多用子類、花類藥材。經(jīng)多年臨床經(jīng)驗積累，組方十子三花毓麟方，臨床療效顯著[4]。膏方冬令進補是治療“虛病”傳統(tǒng)中醫(yī)特色療法，應(yīng)用廣泛，深得醫(yī)師及患者認(rèn)可[5]。本研究主要觀察十子三花毓麟方冬令膏方進補治療男性不育的臨床療效?，F(xiàn)將結(jié)果做如下匯報。

資料與方法

一、病例選擇

1.診斷標(biāo)準(zhǔn) 少弱精子癥參照 《WHO不育夫婦標(biāo)準(zhǔn)檢查與診斷手冊（第五版）》[6]中的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：至少有12個月的不避孕性生活史,而配偶仍未受孕。（1）禁欲3～5d后，精液化驗濃度＜15×106／mL或每次射精精子總數(shù)＜39×106／mL，其他精液常規(guī)參數(shù)基本正常，為“少精子癥”；（2）精液常規(guī)發(fā)現(xiàn)60min內(nèi)，前向運動精子級(PR)+非前向運動精子級（NP）占精子比率＜40%或者前向運動精子級(PR)占精子比率＜32%，為弱精子癥；（3）精液常規(guī)結(jié)果符合前兩項的診斷標(biāo)準(zhǔn)，可診斷為少弱精子癥。

2.納入標(biāo)準(zhǔn)（1）同時符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；（2）年齡 22～60 歲；（3）病程 12 個月以上；（4）中醫(yī)辨證符合腎精虧虛證（參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[7]）。腎精虧虛型：精液量少或量多稀薄，證見神疲乏力，腰膝酸軟，潮熱盜汗，性欲冷漠，勃起障礙，失眠健忘；毛發(fā)脫落；目眶發(fā)黑，須發(fā)早白；以上癥狀2項或以上加舌紅苔少，脈細(xì)尺部較弱。

3.排除標(biāo)準(zhǔn) （1）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者；（2）患者或配偶在試驗期間處在影響生殖環(huán)境中工作生活；（3）生殖系統(tǒng)感染者；（4）死精子癥及極度少精子/無精子癥患者；（5）生殖系統(tǒng)先或后天畸形者，如精道梗阻、精索靜脈曲張＞Ⅱ度；（6）正在接受抗癲癇、抗抑郁、抗腫瘤等影響生育的治療者；（7）近3月個內(nèi)接受其他生精藥物或治療方式者；（8）有嚴(yán)重心、肝、腎功能異常及精神疾患者；（9）過敏體質(zhì)，或?qū)Ρ局委熡盟庍^敏者。

二、一般資料

72例受試對象均為2016年8月～2018年10月本院泌尿男科門診收治的男性不育患者，等比隨機分為試驗組和對照組，每組36例。治療組病例年齡（歲）在（22～45）歲，平均年齡（30.54±5.46）歲；對照組病例年齡（歲）在（23～48）歲，平均年齡（31.07±5.52）歲。

三、治療方法

1.對照組 予十子三花毓麟方（蛇床子、菟絲子、覆盆子、沙苑子、女貞子、枸杞子、車前子、五味子、荷花蕊、玫瑰花等），中藥飲片水煎湯劑，每日1劑，早晚分服，連服90d。

2.觀察組 在冬令時節(jié) （農(nóng)歷節(jié)氣立冬開始至第二年立春），予十子三花毓麟方為基礎(chǔ)制成膏滋劑型，每日1劑，早晚分服，連服90d。

四、觀察方法與項目

1.精液指標(biāo) 治療前檢驗精液常規(guī)2次，治療后檢驗精液常規(guī)1次，統(tǒng)計治療前末次精液常規(guī)數(shù)據(jù)以及治療后精液常規(guī)數(shù)據(jù)。每次檢查前均需禁欲3～5d，以自慰方法采集精液于清潔容器中；精液于37℃保溫液化后，參考世界衛(wèi)生組織推薦方式[5]，用全自動精子分析儀進行精液常規(guī)分析。將精液標(biāo)本于3000×g離心15min，分離精漿，采用本院檢驗科依照WHO人類精液及精液-宮頸粘液相互作用檢驗手冊第五版配制的精漿檢測試劑進行精漿檢測。

2.內(nèi)分泌激素水平 晨8:00～10:00采集空腹靜脈血3mL，離心分離血清，待檢。采用化學(xué)發(fā)光儀免疫法測定血清生殖激素：睪酮（TT）、泌乳素（PRL）、促黃體生成素（LH）和促卵泡刺激素（FSH）水平。

3.睪丸體積 在室溫下，患者取站立位，采用Prader橢圓型睪丸測量模型標(biāo)準(zhǔn)和測量方法進行雙側(cè)睪丸體積測量，并取雙側(cè)睪丸體積的平均值。

五、臨床療效評估

參考《WHO不育夫婦標(biāo)準(zhǔn)檢查與診斷手冊（第五版）》制定臨床療效標(biāo)準(zhǔn)：（1）痊愈：配偶受孕；（2）顯效：配偶未受孕，治療后精子數(shù)量、活力均達正常范圍（精液化驗濃度≥15×106/mL，或每次射精精子總數(shù)≥39×106/mL；PR精子+非前向運動精子（NP）占精子比率≥40%或者PR精子占精子比率≥32%；（3）有效：配偶未受孕，精子數(shù)量、活力有效改善，參考《中醫(yī)新藥臨床研究指導(dǎo)原則（2002版）》，即：精液化驗濃度或每次射精精子總數(shù)較治療前增加≥30%；前向運動精子(PR)+非前向運動精子(NP)占精子比率較治療前增加≥30%，或者前向運動精子 (PR)占精子比率較治療前增加≥30%；（4）無效：配偶未受孕，精子數(shù)量、活力均無明顯改善，即：精液濃度或每次射精精子總數(shù)較治療前增加＜30%，或前向運動精子 (PR)+非前向運動精子（NP）占精子比率較治療前增加＜30%。

六、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS21.0統(tǒng)計軟件包對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)處理。計量資料先進行正態(tài)性檢驗，如符合正態(tài)分布者采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進行統(tǒng)計描述，采用配對t檢驗比較組內(nèi)前后差異；計數(shù)資料采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。假設(shè)檢驗均為雙側(cè)，差異顯著性水準(zhǔn)均為α＝0.05。

結(jié) 果

對照組治療期間有1例擅自使用試驗以外藥物被剔除出組，試驗結(jié)束治療組36例，對照組35例納入統(tǒng)計。

一、療效性評價

1.兩組臨床療效比較 治療組和對照組的療效分別為83.3%和74.3%，治療組與對照比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療組療效優(yōu)于對照組，（見表 1）。

表1 兩組臨床療效比較（例%）

2.兩組精液指標(biāo)變化比較 兩組在PR、PR+NP、精子總數(shù)和精子濃度治療前后均有改善，差異具統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且治療組在 PR+NP、精子總數(shù)、精子濃度方面指標(biāo)均優(yōu)于對照組，差異具統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組精液指標(biāo)變化情況比較(x±s)

3.兩組睪丸體積和內(nèi)分泌激素水平比較 治療組在睪丸體積、激素內(nèi)分泌各項（T T、FSH、LH、TSI1）水平都改善明顯，與治療前比較，差異具統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），改善程度優(yōu)于對照組，差異具統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組男性生殖儲備其他指標(biāo)變化情況比較(x±s)

二、安全性評價

治療組完成的36例中有1例出現(xiàn)輕度的脘腹脹滿癥狀，予以指導(dǎo)膏方使用注意事項，按照患者意愿未作其他處理堅持治療直到療程結(jié)束，未影響療程。對照組1例出現(xiàn)尿頻急等前列腺炎排尿癥狀，未見明顯異常變化。兩組安全性指標(biāo)（血常規(guī)、肝腎功能）均未見明顯異常。

討 論

現(xiàn)代社會男性生育年齡逐漸推遲，如何保持男性的生育能力越來越受到關(guān)注，基于此國內(nèi)一些專家[8]提出將睪丸可持續(xù)生成精子的數(shù)量、質(zhì)量和分泌雄激素等潛在的能力定義為睪丸儲備或稱男性生殖儲備。用以反映男性現(xiàn)在和可預(yù)期將來的生殖功能，尋求一種治療效果好，又無明顯毒副作用的提升男性生殖儲備的方法正是當(dāng)今男科學(xué)界一項研究熱點，這一情況在目前人口政策調(diào)整的當(dāng)今社會更有現(xiàn)實意義，祖國醫(yī)學(xué)當(dāng)仁不讓。

上海市名中醫(yī)周智恒教授治療男性不育的一大特色是以植物花類、種子類藥物組方（上海市名中醫(yī)創(chuàng)新經(jīng)驗點項目編號：N2012070404），蓋物以形聚，取類比象，周師認(rèn)為精子即是人的種子，而花類中藥也為植物的生殖器官，而花亦是植物的生殖器官，其中富含大量微量元素和生殖所必需的精微物質(zhì)，且花類藥物多有疏肝理氣之功，暗合長期不育患者情志消沉抑郁的體質(zhì)，故皆主生殖之事，以“子”益“子”，以“花”生“子”往往能收到奇效；現(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果表明，五味子可直接捕獲氧自由基，具有抗氧化酶活性作用，可減少自由基對精子的損傷[9]；菟絲子、枸杞子、女貞子可使精子質(zhì)量明顯改善，精子脫氧核糖核酸(DNA)中的一倍體、多倍體明顯減少，正常發(fā)育單倍體的精子增多[10]；花類中藥含有豐富的鋅、鎂、硒等微量元素，而鋅、硒等元素相對高水平有利于促進精子生成及提高精子質(zhì)量[11]；另一特色則是其中活血藥物的使用，周師認(rèn)為腎子之處，懸于身外，離中體為遠，受氣血濡養(yǎng)為少，易成血淤之態(tài)，淤血阻絡(luò)，妨礙腎氣生精，故活血藥物紅花、丹參、當(dāng)歸、黃酒（膏方中）活血生新，催氣生血，能促進局部微循環(huán)，有助于改善睪丸生精作用。睪丸Leydig細(xì)胞數(shù)的減少是男性睪酮合成能力下降的主要原因，進而使血清雄激素水平逐漸下降；為維持雄激素保持在相對穩(wěn)定狀態(tài)，在下丘腦-垂體-性腺軸的調(diào)控下LH、FSH分泌增加。睪丸古稱腎子，為腎之外候，腎中精氣充沛，睪丸得以充養(yǎng)，睪酮分泌功能提升，LH、FSH水平下降，睪丸生理性體積增大[12]。所謂方從法出，以此為特色思路的十子三花毓麟方正是相關(guān)經(jīng)驗處方，已有前期試驗[4，13]證實此方對于男性不育的確切療效。

膏方者，蓋煎熬藥汁成脂液而所以營養(yǎng)五臟六腑之枯燥虛弱者也，故俗亦稱膏滋方。具有滋補、保健、強身、延年之功效，也兼顧祛邪治病，體現(xiàn)了中醫(yī)寓攻于補、攻補兼施的治療特色及“正氣存內(nèi)，邪不可干”的預(yù)防思想。在此方面，周師宗《素問·陰陽應(yīng)象大論》“形不足者，溫之以氣；精不足者，補之以味”的古訓(xùn)，喜用鹿角膠/龜板膠/紫河車粉等血肉有情，厚味補腎之物收膏治療男性不育，原始藥劑的煎汁精華被完好保留在厚味補腎膏滋藥物中不斷濃縮升華，而膏滋藥物的劑型亦猶如藥引，引導(dǎo)原藥更好入腎經(jīng)發(fā)揮療效，藥物和劑型互補互助，完美融合，故可達到提高生殖儲備的神奇療效。值得注意的是此次試驗不僅在中醫(yī)藥選用的劑型方面予以研究，更結(jié)合選用的時間是傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)定的最佳進補時間：冬令（即農(nóng)歷立冬小雪大雪冬至小寒大寒節(jié)候），而對照組則采用非限時的操作，即想對此進行析因研究。冬令進補是我們的傳統(tǒng)習(xí)俗，源自于易經(jīng)“十二辟卦”來說明農(nóng)歷的十二個月份的寒熱消長規(guī)律。農(nóng)歷十一月冬至前后在辟卦中為復(fù)卦，一陽氣初生，正是補陽氣的好時機。《黃帝內(nèi)經(jīng)。四季調(diào)神大論》曰:“冬三月，此謂閉藏，……此冬氣之應(yīng)養(yǎng)藏之道也?！眰鹘y(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為冬季的三個月份，是陽氣收藏的最佳階段，特別是在冬至前后，人體也是陽氣剛開始滋長，選擇能量較高、幫助循環(huán)的膏滋補益藥物及食物，可以增加吸收增進抵抗力，儲備能量的目的，這就是天人合一的道理。

筆者參照女性生殖儲備功能評價標(biāo)準(zhǔn)，在上海市中醫(yī)泌尿男科臨床示范基地多年臨床觀察試驗基礎(chǔ)上，嘗試擬定以睪丸體積、激素水平、精液指標(biāo)變化來作為評價男性生殖儲備的標(biāo)準(zhǔn)，此次試驗正是以此作為評價標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上開展研究，結(jié)果顯示：相同的藥物冬令時節(jié)膏方劑型（治療組）和普通時間湯藥劑型（對照組）對于男性少弱精癥患者都有各自療效 （83.3%對74.3%），但治療組優(yōu)于對照組（P＜0.05）；治療組和對照組雖然在精液的PR、總活力、精子總數(shù)、精子濃度方面均在治療后有改善，差異具統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但治療組在總活力、精子總數(shù)和精子濃度3項指標(biāo)上改善明顯，優(yōu)于對照組，差異具統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療組在睪丸體積、激素內(nèi)分泌各項水平（TT、FSH、LH、TSI）都改善明顯（P＜0.05），且在激素內(nèi)分泌改善程度方面優(yōu)于對照組，差異具統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而對照組僅在TT指標(biāo)上有改善。

綜上，本研究表明以十子三花毓麟方為基礎(chǔ)的冬令膏方能改善男性少弱精子狀況，有效提升男性生殖儲備，值得臨床推廣。