田士峰，劉愛連*，楊偉萍，陳安良，劉靜紅，朱姣姣，宋清偉

1.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科，遼寧大連 116011；2.朝陽市中心醫(yī)院放射科，遼寧朝陽 122000； *通訊作者 劉愛連 liuailian@dmu.edu.cn

子宮內(nèi)膜癌（endometrial carcinoma，EC）的首選治療方式是手術(shù)，臨床上依據(jù)EC的病理特點(diǎn)及侵襲程度分為高風(fēng)險(xiǎn)組、低風(fēng)險(xiǎn)組，不同風(fēng)險(xiǎn)組EC手術(shù)方案的制訂、預(yù)后評(píng)價(jià)存在差異[1-2]。臨床醫(yī)師需要在術(shù)前準(zhǔn)確評(píng)估EC的風(fēng)險(xiǎn)類別，以提高EC患者治療的有效性。體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)（introvoxel incoherent motion，IVIM）具有多種模型，可將腫瘤內(nèi)部水分子單純擴(kuò)散信息與組織灌注信息定量分離[3]，更加精準(zhǔn)地反映腫瘤內(nèi)部微觀情況，目前已在腹部得到廣泛應(yīng)用。本研究擬探討IVIM多模型參數(shù)鑒別高、低風(fēng)險(xiǎn)組EC的價(jià)值，為術(shù)前評(píng)估EC的風(fēng)險(xiǎn)性提供新方法，為EC患者的個(gè)體化治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2016年3月—2018年12月我院符合以下標(biāo)準(zhǔn)的患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為EC，臨床及病理資料完整、詳實(shí)；②無MR檢查禁忌證，術(shù)前行1.5T MR檢查（含IVIM序列）；③病灶最大徑>10 mm。排除標(biāo)準(zhǔn)：①M(fèi)R檢查前接受過放化療或其他治療（包括活檢術(shù)或刮宮術(shù)）；②MR圖像質(zhì)量不佳，存在偽影，影響數(shù)據(jù)測(cè)量。最終納入40例患者，年齡34~82歲，平均（58.4±1.2）歲。其中絕經(jīng)前14例，絕經(jīng)后26例，主要臨床癥狀為不規(guī)則陰道流血、流液。手術(shù)病理按照FIGO分期標(biāo)準(zhǔn)：ⅠA期，腫瘤局限于子宮體，未累及肌層或浸潤(rùn)肌層深度<50%；ⅠB期，腫瘤局限于子宮體，浸潤(rùn)肌層深度≥50%；Ⅱ期，腫瘤侵犯宮頸間質(zhì)，但未蔓延至宮外；Ⅲ期，腫瘤局部或區(qū)域擴(kuò)散，包括累及子宮漿膜層、附件、陰道、宮旁，或存在盆腔、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；Ⅳ期，腫瘤侵及膀胱、直腸或存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，包括腹腔內(nèi)、腹股溝區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。40例患者中，Ⅰ期35例（其中ⅠA期28例，ⅠB期7例），Ⅱ期2例，Ⅲ期3例。病理類型：子宮內(nèi)膜樣腺癌（Ⅰ型癌）37例（其中G1級(jí)4例，G2級(jí)23例，G3級(jí)10例）；非子宮內(nèi)膜樣腺癌（Ⅱ型癌）3例，其中漿液性腺癌2例，去分化癌1例。浸潤(rùn)深度<1/2肌層30例，≥1/2肌層10例。累及宮頸間質(zhì)2例，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3例。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：PJ-KS-KY-2019-49）。

1.2 分組標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2015年歐洲腫瘤學(xué)會(huì)、歐洲放射腫瘤學(xué)會(huì)、歐洲婦科腫瘤學(xué)會(huì)（ESMO-ESGOESTRO）發(fā)布的關(guān)于EC診治的專家共識(shí)，以及既往相關(guān)研究[4-7]，將患者分為高風(fēng)險(xiǎn)組、低風(fēng)險(xiǎn)組。高風(fēng)險(xiǎn)組滿足以下條件中的1項(xiàng)即可：①G3級(jí)的Ⅰ型癌；②Ⅱ型癌；③分期為ⅠB期及以上。低風(fēng)險(xiǎn)組需同時(shí)滿足以下條件：①G1或G2級(jí)的Ⅰ型癌；②分期為ⅠA期。

1.3 檢查方法 采用GE Signa HDxt 1.5T MR超導(dǎo)型掃描儀，體部8通道相控陣線圈。有節(jié)育環(huán)的患者于檢查前1 d取環(huán)，檢查前禁食4~6 h減輕腸道蠕動(dòng)，并于檢查前1 h飲水約500 ml使膀胱適度充盈。掃描序列：①橫軸位T1WI；②橫軸位及矢狀位T2WI；③矢狀位IVIM：TR 3000 ms，TE 100 ms，矩陣128×128，激勵(lì)次數(shù)（NEX）2.0，視野（FOV）40 cm×40 cm，層厚7.0 mm，間隔l.0 mm，選用11個(gè)b值（0、20、50、100、150、200、400、800、1200、2000、3000 s/mm2），掃描時(shí)間約3 min；④矢狀位肝臟快速容積成像（liver acquisition with volume acceleration，LAVA）動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描：TR 3.7 ms，TE 1.8 ms,TI 7.0 ms，反轉(zhuǎn)角20°，NEX 0.7，矩陣272×180，F(xiàn)OV 40 cm×40 cm，層厚4.0 mm，層間隔2.0 mm，采集時(shí)間3 min 29 s，采用雙筒高壓注射器經(jīng)肘靜脈注射馬根維顯，注射劑量0.1 ml/kg，速度2 ml/s。分別于注射藥物后16 s、32 s、48 s、64 s各進(jìn)行1次掃描，最后于注藥300 s后行延遲掃描。

1.4 圖像處理與數(shù)據(jù)測(cè)量 將IVIM序列圖像傳至GE ADW 4.6工作站，應(yīng)用GE Functool后處理軟件進(jìn)行重建，自動(dòng)生成單指數(shù)模型標(biāo)準(zhǔn)表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）圖，雙階單指數(shù)模型的純擴(kuò)散參數(shù)（D-mono）、灌注參數(shù)（D*-mono）、灌注分?jǐn)?shù)（f-mono）圖，雙階雙指數(shù)模型的純擴(kuò)散參數(shù)（D-Bi）、灌注參數(shù)（D*-Bi）、灌注分?jǐn)?shù)（f-Bi）圖，以及拉伸指數(shù)模型的分布擴(kuò)散系數(shù)（distributed diffusion coefficient，DDC）、拉伸指數(shù)（the heterogeneity of intravoxel diffusion，α）圖。選擇病灶最大徑層面，避開壞死、出血區(qū)，在腫瘤實(shí)質(zhì)部分放置面積約10 mm2的圓形感興趣區(qū)（ROI），于相鄰3個(gè)層面各放置1個(gè)ROI取平均值。ROI放置由2名具有6年以上MRI閱片經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師分別采用盲法獨(dú)立進(jìn)行，測(cè)量結(jié)果取平均值作為各納入者最終IVIM參數(shù)值進(jìn)行分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 22.0軟件，采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)各參數(shù)是否符合正態(tài)分布，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，符合偏態(tài)分布者以中位數(shù)（Q1，Q3）表示。采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)（正態(tài)分布）或Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)（偏態(tài)分布）比較高風(fēng)險(xiǎn)組、低風(fēng)險(xiǎn)組IVIM不同指數(shù)模型參數(shù)值的差異，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)估有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的參數(shù)對(duì)兩組病灶的鑒別效能，計(jì)算曲線下面積（AUC），并根據(jù)最大約登指數(shù)確定其臨界值、敏感度和特異度。

2 結(jié)果

2.1 兩組病灶不同指數(shù)模型參數(shù)值比較 高風(fēng)險(xiǎn)組的標(biāo)準(zhǔn)ADC值、D-mono值、D-Bi值及DDC值 小于低風(fēng)險(xiǎn)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組D*-mono值、f-mono值、D*-Bi值、f-Bi值及α值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1，圖1、2）。

2.2 兩組病灶鑒別診斷的效能評(píng)估 標(biāo)準(zhǔn)ADC、D-mono、D-Bi及DDC值對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)組、低風(fēng)險(xiǎn)組均具有鑒別診斷價(jià)值，4種參數(shù)對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)EC的診斷效能見表2、圖3。

表1 高風(fēng)險(xiǎn)組、低風(fēng)險(xiǎn)組IVIM不同指數(shù)模型參數(shù)值比較

圖1 女，69歲，ⅠB期低分化子宮內(nèi)膜樣腺癌，高風(fēng)險(xiǎn)。

圖2 女，52歲，ⅠA期中分化子宮內(nèi)膜樣腺癌，低風(fēng)險(xiǎn)。

表2 有鑒別價(jià)值參數(shù)的AUC值、臨界值、敏感度及特異度

圖3 標(biāo)準(zhǔn)ADC、D-mono、D-Bi及DDC值預(yù)估高風(fēng)險(xiǎn)EC的ROC曲線

3 討論

3.1 高風(fēng)險(xiǎn)組、低風(fēng)險(xiǎn)組EC手術(shù)方案的差異 不同風(fēng)險(xiǎn)組EC手術(shù)方案的差異主要體現(xiàn)在是否進(jìn)行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)EC，主動(dòng)脈旁和盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)對(duì)提高患者的總生存期并無幫助，反而會(huì)提高淋巴囊腫形成，下肢淋巴水腫，神經(jīng)、輸尿管、腸管或大血管損傷等并發(fā)癥的發(fā)生率[8-9]。2015年歐洲ESMO-ESGO-ESTRO發(fā)布的關(guān)于EC診治的專家共識(shí)也指出，低風(fēng)險(xiǎn)組EC患者可不進(jìn)行淋巴結(jié)清掃術(shù)，而對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)組EC患者則需進(jìn)行全面分期手術(shù)及系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃，同時(shí)輔以放化療[7,10]。因此，術(shù)前無創(chuàng)評(píng)估EC的風(fēng)險(xiǎn)性極為重要。

3.2 IVIM應(yīng)用于EC的研究進(jìn)展 IVIM較常規(guī)MR可進(jìn)行定量研究，較傳統(tǒng)擴(kuò)散加權(quán)成像可顯示組織灌注信息，Liu等[11]及孟楠等[12]研究了IVIM參數(shù)在EC與正常子宮內(nèi)膜組織間的差異。Bhosale等[13]分析了小視野IVIM參數(shù)在微衛(wèi)星標(biāo)記穩(wěn)定與不穩(wěn)定的Ⅰ期EC間的差異。此外，孟楠等[14]還研究了IVIM多模型參數(shù)與EC增殖抗原Ki-67表達(dá)的相關(guān)性。EC術(shù)前評(píng)估方面，張琪等[15]研究了IVIM評(píng)估EC病理分級(jí)、肌層侵犯的價(jià)值，但該研究未包含拉伸指數(shù)模型。而綜合EC病理分型、病理分級(jí)、肌層浸潤(rùn)、臨床分期等多種因素，從預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)性角度利用多模型IVIM參數(shù)對(duì)EC進(jìn)行評(píng)估鮮有報(bào)道。

3.3 IVIM多模型參數(shù)術(shù)前評(píng)估EC風(fēng)險(xiǎn)性的價(jià)值 IVIM的單指數(shù)模型將多個(gè)b值進(jìn)行擬合，體現(xiàn)了活體組織水分子擴(kuò)散與微循環(huán)灌注的綜合作用，以標(biāo)準(zhǔn)ADC值為量化參數(shù)，近似于傳統(tǒng)擴(kuò)散加權(quán)成像序列的ADC值。本研究中高風(fēng)險(xiǎn)組EC的標(biāo)準(zhǔn)ADC值小于低風(fēng)險(xiǎn)組，診斷效能較高（AUC為0.816）。高風(fēng)險(xiǎn)組EC較低風(fēng)險(xiǎn)組更高地表達(dá)Ki-67、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等物質(zhì)[16-17]，使得腫瘤細(xì)胞增殖更為活躍、迅速，腫瘤新生血管更為豐富，這些因素使得高風(fēng)險(xiǎn)組EC的細(xì)胞密度更高，細(xì)胞間質(zhì)減少，水分子擴(kuò)散受限，進(jìn)而引起標(biāo)準(zhǔn)ADC值降低。

雙指數(shù)模型是IVIM最為經(jīng)典的模型，根據(jù)線性擬合方式的不同分為雙階單指數(shù)模型和雙階雙指數(shù)模型，分別以D-mono及D-Bi（D值）、D*-mono及D*-Bi（D*值）、f-mono及f-Bi（f值）為其量化參數(shù)。其中D值反映組織水分子的純擴(kuò)散情況，即緩慢的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)成分；D*值反映組織的微循環(huán)灌注情況，即快速的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)成分；f值是局部微循環(huán)灌注效應(yīng)占總體擴(kuò)散效應(yīng)的容積比率[18]。本研究中高風(fēng)險(xiǎn)組EC的D-mono與D-Bi值均小于低風(fēng)險(xiǎn)組，這與高風(fēng)險(xiǎn)組EC細(xì)胞密度高、細(xì)胞外間隙小、水分子擴(kuò)散受限更明顯有關(guān)。其中D-Bi值較標(biāo)準(zhǔn)ADC值、D-mono具有更高的診斷效能（AUC為0.830）。

由于高風(fēng)險(xiǎn)組EC的惡性程度更高，血供更為豐富，微循環(huán)灌注水平更高，因此理論上D*值應(yīng)大于低風(fēng)險(xiǎn)組。本研究結(jié)果表明，高風(fēng)險(xiǎn)組的D*-mono與D*-Bi確實(shí)均高于低風(fēng)險(xiǎn)組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與既往研究結(jié)果相似[12-15]。同時(shí)，D*值的數(shù)據(jù)呈偏態(tài)分布，提示D*值的個(gè)體差異性較大。本研究中兩組的f-mono與f-Bi值亦無差異，可能與f值所受影響因素（如血流、腺體分泌、流動(dòng)方式等）過多有關(guān)[19]，其價(jià)值有待探討。

拉伸指數(shù)模型的DDC值是體素內(nèi)水分子體積分?jǐn)?shù)連續(xù)分布的ADC值，反映了水分子的擴(kuò)散情況，與水分子擴(kuò)散受限程度呈負(fù)相關(guān)[12]。本研究中高風(fēng)險(xiǎn)組EC的DDC值顯著小于低風(fēng)險(xiǎn)組，診斷效能最高（AUC為0.847），提示DDC值在術(shù)前評(píng)估EC風(fēng)險(xiǎn)性方面極具價(jià)值。α值反映體素內(nèi)的異質(zhì)性，與病變成分的復(fù)雜程度相關(guān)。本研究結(jié)果顯示兩組EC的α值接近，推測(cè)兩組病變成分相似。本研究的局限性為樣本量有限，未包括Ⅳ期EC患者，Ⅱ型EC患者數(shù)量較少。

總之，IVIM序列單指數(shù)模型的標(biāo)準(zhǔn)ADC值、雙階單指數(shù)模型的D-mono值、雙階雙指數(shù)模型的DBi值、拉伸指數(shù)模型的DDC值能夠在術(shù)前有效預(yù)測(cè)EC的風(fēng)險(xiǎn)性，對(duì)臨床手術(shù)方案的選擇及預(yù)后評(píng)估具有一定的價(jià)值。