劉卉瑩 齊 婧 宋翠豪 王 睿 黃 敏 解 方 李承新

關(guān)節(jié)病型銀屑病(psoriasis arthropathica)又稱銀屑病關(guān)節(jié)炎(psoriatic arthritis, PsA)是與銀屑病相關(guān)的慢性血清陰性炎癥性關(guān)節(jié)病，不僅涉及周圍關(guān)節(jié), 也常累及脊柱、肌腱、韌帶和附著在骨骼附件上的關(guān)節(jié)囊、軟組織，能夠?qū)е玛P(guān)節(jié)功能障礙，降低生活質(zhì)量，增加共病率與死亡率[1,2]。生物制劑常用于治療關(guān)節(jié)病型銀屑病，包括腫瘤壞死因子-α (TNF-α)抑制劑、白細(xì)胞介素-17/12/23抑制劑等[3,4]。英夫利西單抗是一種人鼠嵌合的抗TNF-α抗體，能夠直接結(jié)合各種形式的TNF-α，對(duì)各種類型的銀屑病均有良好的療效[5]。然而，國(guó)外有研究表明，英夫利西單抗的療效可能隨著時(shí)間的推移而降低，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)劑量治療有效的患者隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，即使在臨床中接受了更高劑量的藥物或聯(lián)合免疫抑制劑等其他治療，療效也逐漸降低[6,7]。目前，國(guó)內(nèi)關(guān)于英夫利西單抗治療銀屑病的研究大多是短期研究，且大部分研究集中在尋常型銀屑病的治療上。國(guó)外對(duì)英夫利西單抗治療關(guān)節(jié)病型銀屑病長(zhǎng)期療效觀察的數(shù)據(jù)較少，大部分不超過(guò)62周[8,9]。本研究回顧性分析了8例英夫利西單抗治療關(guān)節(jié)病型銀屑病長(zhǎng)達(dá)46周的療效和疾病轉(zhuǎn)歸情況。

1 對(duì)象與方法

1.1 病例來(lái)源 2016年11月至2018年11月，首次就診于中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院皮膚科，接受英夫利西單抗治療的8例經(jīng)醫(yī)生確診診斷為關(guān)節(jié)病型銀屑病的患者。8例患者用藥均滿30周，其中5例用藥滿46周。8例患者中男7例，女1例；年齡26～49歲，平均(39.75±2.91)歲；出現(xiàn)銀屑病皮損的病程0.25～30年，平均病程(13.16±3.49)年；出現(xiàn)關(guān)節(jié)癥狀的病程0.08～2年，平均病程(0.74±0.23)年。所有患者治療前均行乙肝、丙肝、梅毒、結(jié)核、HIV等感染篩查，排除了患惡性腫瘤，肝腎功能或免疫功能低下的患者，以及懷孕、哺乳期或計(jì)劃懷孕的育齡期婦女。該項(xiàng)研究遵循世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言規(guī)定的涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究的倫理原則，所有患者皆簽署知情同意書。

1.2 治療方法 英夫利西單抗，商品名類克，采用靜脈滴注的方式用藥，用藥劑量5 mg/kg，總劑量以100 mg為間隔取整，具體用藥劑量如下：體重40～59 kg用藥200 mg、體重60～79 kg用藥300 mg、體重80 kg以上用藥400 mg。超過(guò)46周療效降低的患者予以增加英夫利西單抗劑量或聯(lián)用小劑量免疫抑制劑以維持療效。用藥間隔依次為2周、4周，以后均為間隔8周。治療期間，允許患者使用外用藥，如保濕劑、激素霜等藥物。

1.3 療效評(píng)價(jià)方法 觀察評(píng)估治療第0、2、6、14、22、30、38、46周時(shí)的臨床療效。關(guān)節(jié)病型銀屑病患者的關(guān)節(jié)改善采用美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(American College of Rheumatology, ACR)有關(guān)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎改善的評(píng)價(jià)指標(biāo)。ACR 20為患者腫脹及壓痛的關(guān)節(jié)個(gè)數(shù)改善超過(guò)20%，且下列5個(gè)參數(shù)中至少3個(gè)改善超過(guò)20%，包括患者對(duì)疾病的評(píng)估、醫(yī)生對(duì)疾病的評(píng)估、患者對(duì)疼痛的評(píng)估、患者日常生活能力以及急性期反應(yīng)產(chǎn)物ESR和CRP的水平。ACR 50、ACR 70以此類推。銀屑病患者皮損的評(píng)價(jià)采用了銀屑病皮損面積和嚴(yán)重度程度指數(shù)(PASI)評(píng)分，PASI改善率=(治療后PASI值-治療前PASI值)/治療前PASI值×100%。PASI 50表示PASI改善率達(dá)50%。PASI 75、PASI 90以此類推。同時(shí)檢測(cè)了患者血漿中TNF-α濃度等指標(biāo)的變化。

2 結(jié)果

2.1 英夫利西單抗治療關(guān)節(jié)病型銀屑病患者關(guān)節(jié)癥狀的改善 患者第0、2、6、14、22、30、38、46周時(shí)的關(guān)節(jié)腫脹數(shù)目分別為6(3.75, 14.5)、4.5(2, 8.25)、1.5(1, 6.75)、2(0.75, 4)、2(0, 2.25)、1.5(0, 2.25)、2(2, 2)、2(1, 2)個(gè)。數(shù)據(jù)經(jīng)Greenhouse & Geisser方法矯正，ε=0.636，F(xiàn)(2.139, 8.555)=6.978,P=0.015，說(shuō)明患者在不同的時(shí)間點(diǎn)的關(guān)節(jié)腫脹數(shù)目具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。LSD法顯示，第30周、第46周比治療前的關(guān)節(jié)腫脹數(shù)顯著下降(30周：t=6.939，P<0.001；46周：t=3.822，P=0.019)；第30周與第46周關(guān)節(jié)腫脹數(shù)目的差別不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0，P=1)?；颊叩?、2、6、14、22、30、38、46周時(shí)的關(guān)節(jié)壓痛數(shù)目分別為5(4, 7)、2(0.75, 4)、2(1, 3)、1.5(0, 2.25)、1(0, 2.25)、0.5(0, 1.25)、2(1, 2)、2(1, 3)個(gè)。數(shù)據(jù)滿足Mauchly球性檢驗(yàn)，ε=0.619，F(xiàn)(7,28)=2.453,P=0.043，說(shuō)明患者在不同的時(shí)間點(diǎn)的關(guān)節(jié)壓痛數(shù)目差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。LSD法顯示，第30周、第46周比治療前的關(guān)節(jié)壓痛數(shù)顯著下降(30周：t=5.353，P=0.001；46周：t=3.132，P=0.035) ；第30周與第46周關(guān)節(jié)壓痛數(shù)目的差別不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.475，P=0.659)。

英夫利西單抗治療期間，患者的腫脹與壓痛的關(guān)節(jié)數(shù)目呈持續(xù)下降趨勢(shì)(圖1)。治療第30周時(shí)，8例患者腫脹的關(guān)節(jié)數(shù)目減少了(86.08±14.01)%，壓痛的關(guān)節(jié)數(shù)目減少了(78.72±34.01)%，其中2例達(dá)ACR 20，6例達(dá)ACR 70。治療滿46周的患者有5例，腫脹的關(guān)節(jié)數(shù)目減少了(79.02±21.54)%，壓痛的關(guān)節(jié)數(shù)目減少了(59.95±48.99)%，其中1例未達(dá)ACR 20，1例達(dá)ACR 50，3例達(dá)ACR 70。

2.2 英夫利西單抗治療關(guān)節(jié)病型銀屑病患者皮損的PASI值的變化 患者第0、2、6、14、22、30、38、46周時(shí)的PASI值分別為：21.35(4.65, 40.95)、14.85(3.83, 19.5)、8.7(3.2, 14.8)、3.6(2.95, 6.9)、2.6(2, 4.58)、2.85(1.2, 5.35)、2.3(1.2, 7.6)、2.3(1.2, 22.4)分。數(shù)據(jù)經(jīng)Greenhouse & Geisser方法矯正，ε=0.582，F(xiàn)(1.918, 7.672)=5.56,P=0.033，說(shuō)明患者在不同時(shí)間點(diǎn)的PASI值的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。LSD法顯示，第30周比治療前的PASI評(píng)分顯著下降(t=3.742，P=0.007)；第0周與第46周(t=2.51，P=0.066)、第46周與第30周的PASI評(píng)分差別不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.806，P=0.145)。

英夫利西單抗治療期間患者的PASI值在前30周內(nèi)持續(xù)下降，超過(guò)30周后PASI值呈上升趨勢(shì)，PASI改善率在第30周時(shí)最高(圖2)。治療第30周時(shí)的PASI改善率為(75.17±19.97)%，8例患者中的7例患者皮損改善達(dá)PASI 50，6例患者達(dá)PASI 75，1例患者達(dá)PASI 90。治療滿46周的患者有5例，PASI改善率為(58.71±26.97)%，其中3例達(dá)PASI 50，2例達(dá)PASI 75，1例達(dá)PASI 90。

2.3 英夫利西單抗治療關(guān)節(jié)病型銀屑病患者的ESR及CRP的變化 患者第0、2、6、14、22、30、38、46周時(shí)的ESR分別為：40(11.25, 70.5)、5.5(3, 43.75)、6(1, 19.25)、2(1.5, 4)、2(2, 3.25)、2(1.75, 3.25)、18.5(14, 25)、11.5(6, 18.75) mm/h。數(shù)據(jù)經(jīng)Greenhouse & Geisser方法矯正，ε=0.746，F(xiàn)(1.939,7.755)=11.765,P=0.005，說(shuō)明患者在不同的時(shí)間點(diǎn)的ESR的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。LSD法顯示，第30周、第46周比治療前的ESR顯著下降(30周：t=4.422，P=0.003；46周：t=6.167，P=0.009)；第30周與第46周ESR的差別不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.846，P=0.162)。關(guān)節(jié)病型銀屑病患者的ESR未治療前較高，應(yīng)用英夫利西單抗后血沉下降(圖3a)。

患者第0、2、6、14、22、30、38、46周時(shí)的CRP分別為：2.55(0.47, 8.25)、0.15(0.1, 0.57)、0.2(0.1,0.95)、0.1(0.06, 0.34)、0.1(0.05, 0.4)、0.1(0.09,0.67)、0.58(0.22, 2)、0.05(0.05, 0.06) mg/L。數(shù)據(jù)滿足Mauchly球性檢驗(yàn)，ε=0.461，F(xiàn)(11,33)=2.561,P=0.018，說(shuō)明患者在不同的時(shí)間點(diǎn)的CRP的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。LSD法顯示，第30周、第46周比治療前的CRP差異不明顯(30周：t=1.888，P=0.101；46周：t=2.859，P=0.046) ；第30周與第46周CRP的差別不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.818，P=0.459)(圖3b)。

2.4 英夫利西單抗治療關(guān)節(jié)病型銀屑病患者血漿TNF-α濃度的變化 患者第0、2、6、14、22、30、38、46周時(shí)的血漿TNF-α的濃度分別為：13.65(11.98, 17.83)、45.25(28.68, 89.75)、49.85(36, 106.78)、73.55(49.83, 127.45)、92(62.55, 161.6)、77.3(68.73, 222)、75.11(61.4, 83.7)、42.8(38.4, 49.2) pg/mL。數(shù)據(jù)滿足Mauchly球性檢驗(yàn)，epsilon(ε)=0.474，F(xiàn)(7，28)=3.599,P=0.007，說(shuō)明患者在不同的時(shí)間點(diǎn)的TNF-α濃度的統(tǒng)計(jì)值差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。LSD法顯示，第22周、第30周比治療前的TNF-α濃度升高(22周：t=3.569，P=0.009；30周：t=2.894，P=0.023)；第22周、30周比第46周的TNF-α濃度降低(22周：t=2.845，P=0.036；30周：t=4.104，P=0.009)；第46周與治療前的TNF-α濃度差別不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.783，P=0.149)。英夫利西單抗治療關(guān)節(jié)病型銀屑病患者血漿中TNF-α濃度先增高后下降(圖4)。

2.5 安全性及有效性評(píng)估 8例患者用藥滿30周，其中3例于第38周退出治療，退出治療時(shí)關(guān)節(jié)改善均達(dá)ACR 70，皮損改善1例達(dá)PASI 50，2例達(dá)PASI 75。5例患者用藥滿46周，其中1例于第62周退出治療，退出治療時(shí)皮損改善達(dá)PASI 75，關(guān)節(jié)改善達(dá)ACR 70；余4例中有3例訴療效減低，藥物緩解關(guān)節(jié)疼痛的持續(xù)時(shí)間明顯縮短，皮損逐漸加重，但仍低于用藥前水平，通過(guò)加大用藥劑量或聯(lián)用小劑量甲氨蝶呤、來(lái)氟米特等免疫抑制劑后，患者關(guān)節(jié)癥狀及皮損得以持續(xù)改善，隨訪至78周時(shí)關(guān)節(jié)改善1例達(dá)ACR 50，3例達(dá)ACR 70，皮損改善3例達(dá)PASI 50，2例達(dá)PASI 75，1例達(dá)PASI 90。用藥期間無(wú)患者發(fā)現(xiàn)肝腎功能異常，患者關(guān)節(jié)CT或核磁未見(jiàn)明顯異常進(jìn)展。1例患者用藥第38周時(shí)出現(xiàn)一過(guò)性的皮疹，給予抗組胺藥后消退，現(xiàn)仍在持續(xù)隨訪中。未發(fā)現(xiàn)輸液反應(yīng)以及其他不良反應(yīng)事件。

圖1英夫利西單抗治療關(guān)節(jié)病型銀屑病患者關(guān)節(jié)癥狀的改善：關(guān)節(jié)腫脹數(shù)(1a)，關(guān)節(jié)壓痛數(shù)(1b)圖2英夫利西單抗治療關(guān)節(jié)病型銀屑病患者銀屑病皮損面積和嚴(yán)重度程度指數(shù)(PASI)值的變化

圖3英夫利西單抗治療關(guān)節(jié)病型銀屑病患者ESR(3a)和CRP(3b)水平的變化圖4英夫利西單抗治療關(guān)節(jié)病型銀屑病患者的血漿TNF-α的濃度變化

3 討論

英夫利西單抗是一種人鼠嵌合型單克隆抗體，可特異性地直接結(jié)合人體內(nèi)各種形式的TNF-α，使TNF-α喪失生物學(xué)活性能。英夫利西單抗治療銀屑病的療效與用藥劑量呈正相關(guān)，我們采用了標(biāo)準(zhǔn)劑量5 mg/kg的標(biāo)準(zhǔn)療法并對(duì)用藥劑量進(jìn)行取整，發(fā)現(xiàn)了藥物對(duì)于關(guān)節(jié)病型銀屑病的初始階段療效顯著，治療第2周時(shí)8例患者中已有5例達(dá)ACR 20，3例達(dá)ACR 50，2例達(dá)PASI 50，單次用藥后即出現(xiàn)顯著療效。后續(xù)的治療中患者的關(guān)節(jié)癥狀及皮損進(jìn)一步改善。然而在用藥過(guò)程中，我們發(fā)現(xiàn)了英夫利西單抗治療關(guān)節(jié)病型銀屑病超過(guò)30周后療效降低，患者的皮損出現(xiàn)不同程度的復(fù)發(fā)，關(guān)節(jié)腫脹與壓痛的個(gè)數(shù)雖未增加，但多數(shù)患者訴藥物緩解關(guān)節(jié)疼痛的持續(xù)時(shí)間明顯縮短。

引起生物制劑療效下降的原因有很多，生物制劑本身具有免疫原性，可以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，進(jìn)而形成抗藥抗體(anti-drug antibody, ADA)[10,11]。ADA的產(chǎn)生可能降低血清藥物濃度，影響藥物的殘留率，產(chǎn)生輸液反應(yīng)等不良反應(yīng)[12]。本研究首次發(fā)現(xiàn)銀屑病患者在應(yīng)用了英夫利西單抗前22周內(nèi)血清中的TNF-α水平持續(xù)升高，長(zhǎng)期用藥超過(guò)22周后TNF-α水平逐漸降低，然而TNF-α水平降低的同時(shí)，患者的治療療效同時(shí)降低。Chen等[13]將英夫利昔單抗和重組人TNF-α注射進(jìn)大鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)了英夫利昔單抗?jié)舛仍?～10 h后急劇下降，表明英夫利昔單抗的血漿清除率增加；同時(shí)發(fā)現(xiàn)TNF-α濃度在16 h后上升，可能與TNF-α的促炎效應(yīng)和免疫原性有關(guān)。腫瘤壞死因子拮抗劑能夠顯著改變銀屑病患者的單核細(xì)胞亞群，與ADA的產(chǎn)生和炎癥活動(dòng)的調(diào)節(jié)密切相關(guān)，英夫利昔單抗治療療效不佳的患者外周血單個(gè)核細(xì)胞產(chǎn)生更多的TNF-α和sTNFR II[14]。英夫利西單抗治療能夠使中間型單核細(xì)胞亞群增加，尤其是CD14(+)CD16(+)單核細(xì)胞，這可能是由于宿主對(duì)TNF-α中和產(chǎn)生的代償性反應(yīng)[15]。這些細(xì)胞表現(xiàn)為促炎癥細(xì)胞，產(chǎn)生高水平的IL-1β和TNF-α、低水平的活性氧以及更強(qiáng)的吞噬能力[16]。英夫利西單抗作為一種人鼠嵌合型抗體，產(chǎn)生ADA的機(jī)率比人源性抗體的機(jī)率更大，因此長(zhǎng)療程應(yīng)用英夫利西單抗的血清藥物濃度降低以及ADA的產(chǎn)生可能是療效降低的主要原因，但具體機(jī)制與TNF-α水平之間的關(guān)系尚未明確。一項(xiàng)研究表明，如果在英夫利西單抗療效喪失后的早期，即在英夫利西單抗谷值降至低于檢測(cè)下限之前啟動(dòng)劑量升級(jí)可能更有效[7]。當(dāng)出現(xiàn)ADA后，同時(shí)聯(lián)用英夫利西單抗與甲氨蝶呤片是一種可靠的選擇，聯(lián)用免疫抑制劑可提高生物制劑的殘留率，以降低抗ADA的產(chǎn)生[12]，但臨床上尚無(wú)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)這一點(diǎn)，甲氨蝶呤與英夫利西單抗聯(lián)用的療效與安全性尚未明確。若增加英夫利西單抗劑量與聯(lián)用其他藥物均不能維持療效，改用非TNF生物制劑可能是另一種選擇。

此外，本研究存在以下局限性：首先，研究的樣本量相對(duì)較小，且研究?jī)H限于關(guān)節(jié)病型銀屑病，并未研究不同類型銀屑病之間的療效和安全性差異；其次，本研究是一項(xiàng)長(zhǎng)療程的臨床觀察，但部分患者出現(xiàn)的藥效的下降，尤其是第46周后，多數(shù)患者需要通過(guò)加大藥物劑量或聯(lián)用小劑量免疫抑制劑維持療效，因此超過(guò)46周的數(shù)據(jù)并未行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

綜上所述，我們對(duì)使用英夫利西單抗治療的患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)46周的觀察，結(jié)果顯示，英夫利西單抗治療關(guān)節(jié)病型銀屑病療效顯著，可快速控制病情，緩解關(guān)節(jié)癥狀，改善皮損。然而，英夫利西單抗長(zhǎng)療程治療關(guān)節(jié)病型銀屑病的療效降低，原因可能與患者體內(nèi)TNF-α水平的變化、血清藥物濃度降低以及ADA的產(chǎn)生密切相關(guān)，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。