張鴻艷 任靜 門(mén)劍龍

300052 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中心

抗凝藥物是血栓防治的基石，其主要機(jī)制是通過(guò)降低血中凝血因子水平或拮抗因子Ⅱa和(或)Ⅹa以阻止凝血效應(yīng)放大，緩解高凝狀態(tài)，避免纖維蛋白栓子形成，而抗凝治療成功的關(guān)鍵在于有效抑制病理性凝血活化的同時(shí)還能維持機(jī)體生理性止血能力。在臨床實(shí)踐中，高齡、肝腎損害、低體重或肥胖、藥物代謝基因多態(tài)性、聯(lián)合用藥等因素對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的干擾都會(huì)影響抗凝治療的有效性和安全性。此外，如何降低接受有創(chuàng)檢查、手術(shù)和溶栓治療的患者緊急停藥后的出血風(fēng)險(xiǎn)也是臨床關(guān)注的熱點(diǎn)[1-2]。隨著實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)技術(shù)的不斷完善，利用凝血功能實(shí)驗(yàn)評(píng)估抗凝療效和出血風(fēng)險(xiǎn)已成為幫助臨床醫(yī)生合理用藥、調(diào)整治療方案的重要手段。合理的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)需明確三個(gè)問(wèn)題：哪些接受抗凝治療的患者需要進(jìn)行實(shí)驗(yàn)監(jiān)測(cè)？哪些實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)可以用于抗凝監(jiān)測(cè)？如何理解實(shí)驗(yàn)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)？本文將結(jié)合臨床實(shí)踐中普遍存在的問(wèn)題，對(duì)近年來(lái)的抗凝監(jiān)測(cè)相關(guān)研究進(jìn)行匯總，就抗凝藥物監(jiān)測(cè)的臨床指征、應(yīng)用和評(píng)價(jià)規(guī)則綜述如下。

1 抗凝藥物的發(fā)展歷史

抗凝藥物的發(fā)展是一個(gè)從多靶點(diǎn)到單靶點(diǎn)、從間接起效到直接起效的優(yōu)化歷程[3]。1916年，美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)的學(xué)者們發(fā)現(xiàn)了一種能使小牛出血的物質(zhì)，并最終在1918年從肝臟中提煉出肝素(heparin)。1937年，瑞典和加拿大的科學(xué)家們成功提純了肝素，并開(kāi)始用于血栓性疾病的治療中。1941年前后，威斯康星州立大學(xué)的Karl Paul Link合成了具有抗凝血作用的“雙香豆素”。1948年，芐丙酮香豆素開(kāi)始作為滅鼠藥被廣泛應(yīng)用，這種香豆素衍生物被命名為華法林(warfarin)。1954年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了華法林用于術(shù)后血栓預(yù)防。1971年，V. V. Kakkar首創(chuàng)了小劑量肝素的治療方式，將靜脈血栓發(fā)生率從26%降至4%。1978年，低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)取得抗栓藥物專(zhuān)利。到了1982—1985年間，利用LMWH預(yù)防外科手術(shù)患者靜脈血栓已逐漸形成共識(shí)。至21世紀(jì)初，單一靶點(diǎn)的磺達(dá)肝癸鈉、阿加曲班、比伐蘆定及新型口服抗凝藥陸續(xù)應(yīng)用于臨床。與傳統(tǒng)抗凝藥物相比，這些新型抗凝藥的抗干擾能力更強(qiáng)、藥代動(dòng)力學(xué)也愈加穩(wěn)定。

2 抗凝藥物的分類(lèi)

抗凝藥物按照作用目標(biāo)可分為多靶點(diǎn)(如華法林和肝素類(lèi)藥物等)和單靶點(diǎn)(如Ⅱa抑制劑和Ⅹa抑制劑)藥物。但在臨床上，人們更習(xí)慣將抗凝藥物按照口服給藥和胃腸外給藥分為兩大類(lèi)，前者包括維生素K拮抗劑(vitamin K antagonists，VKAs)和非維生素K拮抗口服抗凝藥(non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs)，后者包括普通肝素(unfractionated heparin，UFH)、LMWH、磺達(dá)肝癸鈉、比伐蘆定和阿加曲班等(表1)?？诜鼓幱捎诜幏奖?，多作為血栓急性期后的長(zhǎng)期治療和預(yù)防用藥，適合長(zhǎng)期抗凝治療的患者；而胃腸外抗凝藥由于起效快，主要用于血栓急性期的治療、血栓復(fù)發(fā)的預(yù)防、圍術(shù)期的預(yù)防及血運(yùn)重建期間的早期治療[3-4]。

3 抗凝藥物的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)指征

隨著抗凝治療臨床研究的逐漸深入以及藥物靶點(diǎn)的單一化，抗凝藥物的安全性有了明顯改善，但由于臨床情況復(fù)雜，患者個(gè)體差異大，所以任何抗凝藥物都不是絕對(duì)安全的。在臨床實(shí)踐中，沒(méi)有哪種抗凝藥物完全無(wú)須監(jiān)測(cè)，區(qū)別在于部分抗凝藥物需常規(guī)監(jiān)測(cè)(如華法林、UFH、阿加曲班和比伐蘆定等)，而低分子肝素、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班和達(dá)比加群酯僅在特殊情況下需進(jìn)行監(jiān)測(cè)(表2)。

4 口服抗凝藥物的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)

4.1 華法林

華法林是抗凝領(lǐng)域的“重器”，其機(jī)制是通過(guò)阻止Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ等維生素K依賴(lài)性凝血因子前體物質(zhì)的γ-羧基化以降低上述因子的血漿濃度。華法林的生物利用度高，抗凝效應(yīng)與藥物劑量相關(guān)。同時(shí)，華法林的服用劑量也易受到飲食、聯(lián)合用藥及藥物代謝基因多態(tài)性等因素的影響，藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)不易穩(wěn)定，因此使用華法林時(shí)需常規(guī)監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)以評(píng)估療效、預(yù)防出血。

對(duì)華法林的監(jiān)測(cè)主要采用凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)的INR，測(cè)定結(jié)果處于2.0～3.0是多數(shù)栓塞性疾病的治療目標(biāo)范圍。由于凝血因子半衰期不同，在口服華法林后，因子Ⅱ、Ⅶ和Ⅹ以不同速度下降。大多數(shù)患者在服藥最初2 d時(shí)的INR變化并不明顯(僅半衰期短的因子Ⅶ明顯減低)，直到給藥的第3～6天，因子Ⅱ和Ⅹ顯著減低，PT才逐漸延長(zhǎng)至目標(biāo)值(INR 2.0～3.0)。在達(dá)到預(yù)期抗凝效果后，仍需定期監(jiān)測(cè)INR，對(duì)于INR穩(wěn)定的患者可每月監(jiān)測(cè)1次；如INR<2.0或>3.0，應(yīng)在調(diào)整藥物劑量3～7 d后重新監(jiān)測(cè)。對(duì)于長(zhǎng)期服用華法林的患者，飲食結(jié)構(gòu)、聯(lián)合用藥及患者自身情況的變化都可影響藥物代謝與療效，使INR發(fā)生波動(dòng)，因此臨床需根據(jù)具體情況調(diào)整監(jiān)測(cè)頻率[5-6]。

注：上述均為國(guó)內(nèi)臨床上可獲得的藥物

表2 抗凝藥物的監(jiān)測(cè)指征與相關(guān)實(shí)驗(yàn)

注：INR：國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值；APTT：活化的部分凝血活酶時(shí)間；ACT：活化凝血時(shí)間；anti-FⅩa：抗活化因子Ⅹ活性試驗(yàn)；PT：凝血酶原時(shí)間；ECT：蝰蛇毒凝血時(shí)間；dTT：稀釋凝血酶時(shí)間；TT：凝血酶時(shí)間

蛋白C和蛋白S的明顯減低是華法林給藥初期的重要特征，因?yàn)檫@兩個(gè)維生素K依賴(lài)性的抗凝血蛋白半衰期很短，在給藥之初即迅速降低，從而造成凝血系統(tǒng)失去制約，引發(fā)短暫高凝狀態(tài)甚至加重已有的血栓負(fù)荷。為了解決這一問(wèn)題，在華法林給藥的最初5 d，需重疊使用胃腸外抗凝藥物(如低分子肝素)，以維持止凝血平衡[5-6]。同樣，在治療肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥時(shí)，阿加曲班橋接華法林也需重疊5 d，由于該藥物對(duì)凝血酶的抑制會(huì)提高INR的水平[7]，所以INR目標(biāo)值需維持在3.0～4.0至少2 d；相較而言，比伐蘆定僅輕度提高INR，華法林與比伐蘆定重疊期間，INR目標(biāo)值仍為2.0～3.0，并至少持續(xù)24 h[8]。

需注意的是，源自專(zhuān)業(yè)實(shí)驗(yàn)室的INR由于有嚴(yán)格的質(zhì)量控制體系，因此用于指導(dǎo)華法林劑量調(diào)整是安全的；而源自床旁檢驗(yàn)(point of care testing，POCT)的INR通常缺乏標(biāo)準(zhǔn)化管理過(guò)程，目前僅能作為抗凝不足或藥物過(guò)量的預(yù)警，不能作為藥物劑量調(diào)整的依據(jù)。此外，當(dāng)懷疑華法林存在代謝基因異常時(shí)，可酌情檢查CYP2C9、VKORC1等藥物代謝基因以探尋INR不穩(wěn)定或不達(dá)標(biāo)的原因。

4.2 NOACs

NOACs的作用靶點(diǎn)單一，受干擾因素少，藥代動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，無(wú)須常規(guī)監(jiān)測(cè)。盡管如此，在以下兩類(lèi)特殊情況下，臨床醫(yī)生可能仍需對(duì)患者進(jìn)行凝血功能或血藥濃度的監(jiān)測(cè)來(lái)評(píng)估藥代和藥效學(xué)情況，以指導(dǎo)治療方案的調(diào)整。其一是患者有影響藥物代謝的因素，包括腎肝功能不全、肥胖或低體重、胃腸道吸收不良、聯(lián)合用藥及高齡；其二是特殊臨床情況，如反復(fù)栓塞、嚴(yán)重出血、抗凝治療失敗、藥物過(guò)量、擇期手術(shù)、緊急手術(shù)或有創(chuàng)干預(yù)等[1， 9-12]。

4.2.1 達(dá)比加群酯 達(dá)比加群酯是單靶點(diǎn)的因子Ⅱa抑制劑，在口服后通過(guò)非特異性酯酶轉(zhuǎn)化為具有生物學(xué)活性的達(dá)比加群，不可逆地抑制血中游離及結(jié)合于纖維蛋白的因子Ⅱa(凝血酶)，在腎功能正常時(shí)，達(dá)峰時(shí)間為給藥后2～3 h，半衰期約為12～14 h。治療劑量的達(dá)比加群可使PT、部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶時(shí)間(thrombin time，TT)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)發(fā)生不同程度的延長(zhǎng)。其中，APTT對(duì)達(dá)比加群血藥濃度變化的敏感性?xún)?yōu)于PT，APTT可在血藥濃度200 ng/ml時(shí)延長(zhǎng)至正常上限的近2倍，超過(guò)200 ng/ml時(shí)可延長(zhǎng)至2倍以上(但敏感性開(kāi)始降低)[11-14]。需注意的是，不同的APTT檢測(cè)系統(tǒng)對(duì)達(dá)比加群敏感性存在差異[14]，因此為了避免漏檢有出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，在使用APTT監(jiān)測(cè)達(dá)比加群酯之前，應(yīng)首先評(píng)估APTT試劑對(duì)該藥物的敏感性(建議驗(yàn)證方式：口服110 mg/d，2～3 h測(cè)定峰值，APTT延長(zhǎng)2倍左右)。此外，TT對(duì)達(dá)比加群有極高的敏感性，甚至谷值濃度的達(dá)比加群(服藥后12 h)都可使TT延長(zhǎng)100 s以上，因此無(wú)法用于評(píng)估安全性和有效性，但TT可用于識(shí)別達(dá)比加群停藥后血液中的殘留抗凝活性[11-12]，該特點(diǎn)對(duì)于接受擇期手術(shù)、溶栓治療、有創(chuàng)檢查和狼瘡抗凝物檢測(cè)等患者有重要意義。

根據(jù)既往研究，監(jiān)測(cè)達(dá)比加群酯的優(yōu)選實(shí)驗(yàn)是蝰蛇毒凝血時(shí)間(ecarin clotting time，ECT)和稀釋的凝血酶時(shí)間(dilute thrombin time，dTT)，二者均與達(dá)比加群血藥濃度有良好的相關(guān)性。其中，ECT如延長(zhǎng)至正常上限3倍以上則提示有出血風(fēng)險(xiǎn)，dTT顯示血藥濃度>200 ng/ml時(shí)提示出血風(fēng)險(xiǎn)增加[11， 15]，但目前這兩項(xiàng)試驗(yàn)在國(guó)內(nèi)暫無(wú)獲得國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局(State Administration for Market Regulation)注冊(cè)證的商品化試劑。

4.2.2 利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班 因子Ⅹa是凝血共同途徑上游的關(guān)鍵蛋白，主要功能是將凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶并放大其生物學(xué)效應(yīng)，對(duì)因子Ⅹa的抑制可有效減少凝血酶的生成。近年來(lái)，直接起效的因子Ⅹa抑制劑如利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班開(kāi)始應(yīng)用于臨床，這些藥物的共同特點(diǎn)是能直接滅活血漿中游離態(tài)或結(jié)合態(tài)的因子Ⅹa，但這3種藥物在生物利用度、半衰期及肝、腎功能依賴(lài)性等方面存在明顯差異。

4.2.2.1 PT監(jiān)測(cè)利伐沙班和依度沙班 就抗凝機(jī)制而言，拮抗因子Ⅹa可以影響所有以凝固法為原理的實(shí)驗(yàn)(導(dǎo)致凝血時(shí)間延長(zhǎng))，但由于試劑成分的不同，各類(lèi)凝血實(shí)驗(yàn)對(duì)血藥濃度變化的敏感性存在較大差異，例如PT監(jiān)測(cè)口服的因子Ⅹa抑制劑的敏感性?xún)?yōu)于APTT和TT[11]。研究顯示，PT能以2倍左右非線(xiàn)性延長(zhǎng)方式反映血液中治療濃度的利伐沙班和依度沙班(血藥濃度范圍分別為120～290 ng/ml和97～296 ng/ml)，但在血藥濃度<30 ng/ml時(shí)不敏感，如2倍以上顯著延長(zhǎng)則提示有出血風(fēng)險(xiǎn)[9， 14]。但PT對(duì)阿哌沙班的敏感性不足，甚至血藥濃度為200 ng/ml的阿哌沙班也難以使PT明顯延長(zhǎng)，如PT達(dá)到了2倍以上，阿哌沙班的血藥濃度范圍則可分布于480～1 000 ng/ml的巨大范圍內(nèi)[11]。利用PT監(jiān)測(cè)時(shí)，需注意以下問(wèn)題：在臨床應(yīng)用前應(yīng)首先驗(yàn)證PT試劑對(duì)利伐沙班和依度沙班的敏感性(不敏感的PT試劑甚至無(wú)法反映峰值水平)、應(yīng)用“秒”或“比值”來(lái)表達(dá)PT測(cè)定結(jié)果(由于INR會(huì)造成測(cè)定值的變異性增大，有可能誤導(dǎo)醫(yī)生判斷，因此不宜使用)、谷值濃度時(shí)PT的明顯延長(zhǎng)比峰值濃度更能提示出血風(fēng)險(xiǎn)。作為凝血篩選實(shí)驗(yàn)，PT對(duì)于利伐沙班和依度沙班的監(jiān)測(cè)是粗糙的，不能線(xiàn)性反映血藥濃度的變化，無(wú)法指導(dǎo)藥物劑量的精細(xì)調(diào)整，主要用于初篩和預(yù)警抗凝過(guò)度時(shí)的出血風(fēng)險(xiǎn)(即安全性評(píng)估)[2， 10]。

4.2.2.2 利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班的血藥濃度檢測(cè) 抗活化因子Ⅹ活性實(shí)驗(yàn)(anti-FⅩa)可定量檢測(cè)利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班的血藥濃度，anti-FⅩa與上述藥物在治療范圍內(nèi)血藥濃度呈線(xiàn)性相關(guān)[11-12]，可通過(guò)峰值和谷值濃度測(cè)定準(zhǔn)確反映藥代動(dòng)力學(xué)的變化特征，為臨床醫(yī)生預(yù)測(cè)療效和出血風(fēng)險(xiǎn)、調(diào)整藥物劑量提供依據(jù)。在臨床實(shí)踐中需注意的技術(shù)細(xì)節(jié)包括應(yīng)采用以發(fā)色底物法為原理的anti-FⅩa(其他原理的實(shí)驗(yàn)可造成過(guò)度抗凝的假象)[10-12]、anti-FⅩa在針對(duì)不同“沙班類(lèi)藥物”時(shí)需進(jìn)行相應(yīng)校準(zhǔn)(切不可混用)[16-17]、至少要監(jiān)測(cè)谷值濃度(與出血風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系密切)[18]、血藥濃度應(yīng)以“ng/ml”為標(biāo)準(zhǔn)單位。存在的問(wèn)題是，上述藥物目前尚無(wú)公認(rèn)的血藥濃度治療范圍和危險(xiǎn)臨界值。藥品說(shuō)明書(shū)提供的血藥濃度范圍主要源自藥物臨床試驗(yàn)，普遍缺乏真實(shí)世界研究和臨床驗(yàn)證。僅有有限的數(shù)據(jù)顯示，利伐沙班血藥濃度<30 ng/ml是溶栓、術(shù)前停藥患者的安全臨界值[10]。因此，目前在評(píng)估血藥濃度的臨床意義時(shí)，需結(jié)合PT、患者個(gè)體特征、聯(lián)合用藥情況與臨床表現(xiàn)綜合分析。

5 胃腸外抗凝藥物的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)

5.1 肝素類(lèi)藥物

抗凝血酶(antithrombin，AT)是重要的生理性抗凝蛋白，能有效滅活因子Ⅱa(凝血酶)、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa和Ⅻa。肝素分子上的戊糖序列能與AT的賴(lài)氨酸殘基結(jié)合后使AT的精氨酸反應(yīng)中心發(fā)生構(gòu)象改變，加速催化AT的抗凝作用。UFH由高度硫酸化多糖鏈構(gòu)成，能通過(guò)AT與因子Ⅱa和Ⅹa以1∶1的比例結(jié)合。相比于UFH，LMWH的糖鏈更短，很難同時(shí)與因子Ⅱa結(jié)合，因此LMWH抑制因子Ⅹa的能力強(qiáng)于對(duì)因子Ⅱa的抑制(抗Ⅱa與抗Ⅹa活性比約為1∶2～4)。磺達(dá)肝癸鈉是一種合成的因子Ⅹa抑制劑，與AT有高度親和力，對(duì)Ⅹa有高度特異性，不能抑制因子Ⅱa[19]。

5.1.1 UFH UFH分子的異質(zhì)性較大，可與血中多種蛋白質(zhì)、內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面的受體結(jié)合并被滅活，導(dǎo)致UFH在不同個(gè)體或疾病階段時(shí)的生物利用度、抗凝活性及藥代動(dòng)力學(xué)差異明顯，因此需要常規(guī)監(jiān)測(cè)以評(píng)估安全性和有效性[19-20]。UFH監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)的選擇與藥物劑量相關(guān)，小劑量不需監(jiān)測(cè)，中等劑量采用APTT監(jiān)測(cè)，大劑量采用活化凝血時(shí)間(activated clotting time，ACT)監(jiān)測(cè)，對(duì)特殊人群進(jìn)行藥效學(xué)評(píng)估時(shí)使用anti-FⅩa。

UFH劑量過(guò)高會(huì)導(dǎo)致APTT的結(jié)果變得不可靠，使APTT明顯延長(zhǎng)(>200 s)甚至無(wú)法獲得凝固時(shí)間測(cè)定值。因此，臨床常采用ACT在更大劑量UFH給藥時(shí)[如經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)或心肺旁路手術(shù)]進(jìn)行監(jiān)測(cè)。目前，APTT主要作為監(jiān)測(cè)中等劑量UFH的常規(guī)手段，雖然LMWH也可造成APTT一定程度的延長(zhǎng)，但敏感性不足，因此APTT不能用于對(duì)LMWH的監(jiān)測(cè)。由于來(lái)自不同制造商的APTT試劑在成分和活性方面存在顯著差異，檢測(cè)設(shè)備的差異也非常明顯，使實(shí)驗(yàn)室之間的APTT(s)結(jié)果差異懸殊，從而無(wú)法建立統(tǒng)一的APTT的治療目標(biāo)值，這就使APTT比率(APTT ratio，APTT-R)成為相對(duì)可靠的辦法[19]。目前，將APTT-R維持在1.5～2.5被普遍接受為中等劑量UFH抗凝的治療范圍(血漿中肝素相應(yīng)濃度約為0.2～0.5 IU/ml，如孕婦使用劑量調(diào)節(jié)的UFH，目標(biāo)值為0.35～0.70 IU/ml)[20-22]。近年來(lái)，APTT試劑和血液凝固儀不斷更新，上述標(biāo)準(zhǔn)卻未再被前瞻性研究驗(yàn)證，美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)(American College of Chest Physicians，ACCP)[21]和歐洲心臟病學(xué)會(huì)(European Society of Cardiology，ESC)[22]的指南認(rèn)為，UFH的治療范圍應(yīng)與本地醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室所使用的APTT檢測(cè)系統(tǒng)相關(guān)，不推薦使用固定的APTT秒數(shù)作為UFH治療靶值。此外，低劑量UFH雖然在臨床上使用頗為廣泛，但由于出血風(fēng)險(xiǎn)較小，不需進(jìn)行APTT監(jiān)測(cè)。容易被忽視的問(wèn)題是，患者血漿中AT的活性及水平是否存在缺陷也是肝素類(lèi)藥物能否產(chǎn)生預(yù)期抗凝效應(yīng)的重要影響因素，AT缺乏患者的UFH抗凝療效無(wú)法達(dá)到預(yù)期，血漿肝素濃度與APTT之間的關(guān)聯(lián)性較差。

5.1.2 LMWH LMWH由于安全性高，年齡、性別、體重等對(duì)LMWH藥效動(dòng)力學(xué)影響小，在多數(shù)情況下有可預(yù)期的療效和安全性，無(wú)須常規(guī)監(jiān)測(cè)。在特殊臨床情況下，可使用anti-FⅩa評(píng)估抗凝效果和安全性。監(jiān)測(cè)LMWH的適應(yīng)證包括(但不限于)妊娠期、腎功能不全(肌酐清除率<30 ml/min)、嚴(yán)重出血或出血傾向、肥胖、低體重(男性<57 kg，女性<45 kg)等[21]。

在對(duì)發(fā)生急性靜脈血栓的孕婦進(jìn)行治療時(shí)，可考慮在給藥初期進(jìn)行anti-FⅩa監(jiān)測(cè)，通常血漿中anti-FⅩa峰值出現(xiàn)在皮下注射LMWH的4 h后，谷值出現(xiàn)在下一次LMWH給藥前。在治療開(kāi)始的第1個(gè)月，每天2次給藥的峰值應(yīng)為0.6～1.0 IU/ml，每天1次給藥的峰值應(yīng)為1.0～2.0 IU/ml。如孕婦心臟安裝了機(jī)械瓣膜，使用調(diào)節(jié)量的LMWH，則需通過(guò)測(cè)定anti-FⅩa以調(diào)整LMWH達(dá)到峰值。應(yīng)用預(yù)防劑量LMWH對(duì)孕婦進(jìn)行血栓預(yù)防時(shí)，無(wú)須常規(guī)監(jiān)測(cè)[23]。

由于LMWH需經(jīng)由腎臟清除，腎功能受損可導(dǎo)致LMWH在血中蓄積，腎功能不全患者的肌酐清除率與anti-FⅩa之間呈負(fù)相關(guān)。對(duì)于非ST段抬高型心肌梗死患者，雖然無(wú)須常規(guī)監(jiān)測(cè)anti-FⅩa，但如患者的腎小球?yàn)V過(guò)率為15～30 ml·min-1·1.73 m-2或體重>100 kg時(shí)，則需要監(jiān)測(cè)[24]。同樣，LMWH應(yīng)用于病情穩(wěn)定的癌癥患者有較高的安全性，但對(duì)于晚期患者(特別是合并多器官功能障礙)，anti-FⅩa有助于及時(shí)進(jìn)行劑量調(diào)整、降低患者出血風(fēng)險(xiǎn)。有限的數(shù)據(jù)顯示，合并嚴(yán)重腎功能不全(肌酐清除率<30 ml/min)的癌癥患者，基于安全性的考慮，建議根據(jù)anti-FⅩa(峰值和波谷)進(jìn)行劑量調(diào)整[25]。

需注意的是，LMWH有一定的異質(zhì)性，各種LMWH由于采用不同工藝制備，平均糖鏈長(zhǎng)度不同(糖鏈較長(zhǎng)的LMWH的半衰期更短)，在藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)方面存在差異，因此在針對(duì)不同類(lèi)型LMWH監(jiān)測(cè)時(shí)，要校準(zhǔn)anti-FⅩa檢測(cè)系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)。

5.1.3 磺達(dá)肝癸鈉 磺達(dá)肝癸鈉(fondaparinux)是人工合成的單靶點(diǎn)抗凝藥，通過(guò)改良天然戊糖結(jié)構(gòu)，顯著增加對(duì)抗凝血酶的親和力，對(duì)因子Ⅹa的抑制有高度選擇性。生物利用度為100%，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間小于2 h，半衰期17～21 h，具有線(xiàn)性、劑量依賴(lài)性的藥代動(dòng)力學(xué)特性，抗凝效應(yīng)可預(yù)測(cè)，通常無(wú)須實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)。在非ST段抬高型心肌梗死患者[24]、妊娠期[21，23]給藥時(shí)，磺達(dá)肝癸鈉根據(jù)體重進(jìn)行劑量調(diào)整，同樣無(wú)須監(jiān)測(cè)。需注意的是，磺達(dá)肝癸鈉64%～77%以原型經(jīng)腎臟排泄，老年和腎損害患者對(duì)磺達(dá)肝癸鈉的消除能力減低，因此可酌情監(jiān)測(cè)腎功能以指導(dǎo)藥物劑量的調(diào)整。

5.2 直接凝血酶抑制劑

因子Ⅱa(即凝血酶)是凝血共同途徑下游的關(guān)鍵蛋白，主要功能是將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，同時(shí)還可通過(guò)激活因子Ⅺ以放大凝血效應(yīng)，有效拮抗因子Ⅱa可直接且高效抑制凝血活化。以胃腸外方式給藥的比伐蘆定和阿加曲班的半衰期都很短，在不同臨床治療背景下要采用不同的監(jiān)測(cè)手段，如常規(guī)劑量治療時(shí)用APTT監(jiān)測(cè)，在PCI中使用負(fù)荷劑量時(shí)用ACT監(jiān)測(cè)[26-27]。

5.2.1 阿加曲班 阿加曲班是人工合成的左旋精氨酸的哌啶羧酸衍生物，對(duì)Ⅱa有高度選擇性，能可逆性地抑制Ⅱa活性，半衰期約45 min，能劑量依賴(lài)性延長(zhǎng)APTT(少見(jiàn)急劇延長(zhǎng))。肝功能不全的患者使用阿加曲班時(shí)，應(yīng)減少劑量并監(jiān)測(cè)APTT；如阿加曲班過(guò)量，停用2～4 h后APTT可恢復(fù)至基線(xiàn)水平[28]。對(duì)于確診或疑似肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥且肝功能正常的患者，給予阿加曲班后需將APTT-R調(diào)整至1.5～3.0[27， 29]；對(duì)于肝功能異常(如血清總膽紅素>25.6 μmol/L)、心力衰竭、嚴(yán)重全身水腫或心臟外科術(shù)后患者，需每4 h根據(jù)APTT-R水平調(diào)整輸注速率[29-30]；對(duì)于多臟器功能異常的危重患者應(yīng)減量；僅有腎功能異常的患者無(wú)須調(diào)整劑量。在PCI術(shù)中較少使用阿加曲班(多為經(jīng)驗(yàn)性用藥)，術(shù)中維持ACT 300～450 s直至術(shù)終[27， 31]。需注意的是，阿加曲班對(duì)孕婦和兒童的安全性尚不明確，故不宜使用；老年人生理功能降低，應(yīng)酌情減量。

5.2.2 比伐蘆定 比伐蘆定能與血漿中的游離Ⅱa及血栓栓子中的Ⅱa特異結(jié)合，對(duì)Ⅱa產(chǎn)生可逆性的抑制作用，半衰期約25 min。中等劑量比伐蘆定抗凝活性與藥物濃度呈線(xiàn)性關(guān)系，能劑量依賴(lài)性延長(zhǎng)APTT(雖然PT和TT亦可延長(zhǎng)，但劑量依賴(lài)性較差)，在腎功能正常的情況下，APTT-R的治療范圍為1.5～2.5[27， 29]。應(yīng)用負(fù)荷量比伐蘆定時(shí)，ACT可劑量依賴(lài)性延長(zhǎng)，并且在靜脈注射后立即產(chǎn)生抗凝作用，停止給藥1 h后ACT恢復(fù)至給藥前水平[32]。對(duì)于PCI患者，靜脈注射比伐蘆定5 min后需監(jiān)測(cè)ACT，連續(xù)以1.75～2.5 mg·kg-1·h-1靜脈滴注至PCI術(shù)后3～4 h，所有患者的ACT值均超過(guò)300 s[29， 33]。由于血中比伐蘆定有腎臟和蛋白酶降解兩種清除途徑，藥物清除與腎小球?yàn)V過(guò)率緊密相關(guān)，對(duì)有中、重度腎功能損傷的患者，應(yīng)使用ACT監(jiān)測(cè)比伐蘆定的抗凝效果和出血風(fēng)險(xiǎn)。

6 小結(jié)

抗凝治療的本質(zhì)是抑制患者病理性凝血活化的同時(shí)維持基本的止血能力，臨床醫(yī)生對(duì)于抗凝藥物的合理使用，應(yīng)建立在全面評(píng)估的基礎(chǔ)上，充分考慮患者個(gè)體特征、疾病因素和臨床背景，還要充分了解和準(zhǔn)確把握各類(lèi)干擾因素引發(fā)的后果，因此合理利用實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)手段指導(dǎo)抗凝治療，是鞏固療效、保證患者安全的關(guān)鍵支撐。

利益沖突：無(wú)