茍繼敏 雷曉鵬

712100 咸陽，楊凌示范區(qū)醫(yī)院神經外科(茍繼敏)；721001 寶雞市中醫(yī)醫(yī)院神經外科(雷曉鵬)

顱內動脈瘤是指腦動脈內腔的局限性異常擴大造成動脈壁的一種瘤狀突出，多在腦動脈管壁局部的先天性缺陷和腔內壓力增高的基礎上引起囊性膨出，是造成蛛網膜下腔出血的首位病因[1]。目前，顱內動脈瘤的主要治療方法是開顱動脈瘤夾閉和血管內介入。血管內栓塞是治療顱內動脈瘤首選的介入治療方式，該方法對患者傷害性低、侵襲性小、臨床療效優(yōu)于開顱動脈瘤夾閉[2]。然而，血管內栓塞治療顱內動脈瘤破裂常伴有術中動脈瘤破裂出血、術后動脈瘤再次破裂出血、血栓栓塞事件、新發(fā)硬膜下出血或腦實質出血等圍術期并發(fā)癥[3]。因此，需要確定影響顱內動脈瘤破裂血管內栓塞治療后血栓栓塞事件發(fā)生的危險因素。D-二聚體是一種特異性的纖溶過程標記物，其水平增高或陽性多見于繼發(fā)性纖維蛋白溶解功能亢進，如高凝狀態(tài)、彌散性血管內凝血、腎臟疾病、器官移植排斥反應、溶栓治療等[4-5]。D-二聚體的檢測可定量反映藥物的溶栓效果及可用于診斷、篩選新形成的血栓[6]。然而，術前血漿D-二聚體水平與顱內動脈瘤破裂血管內栓塞治療血栓栓塞事件發(fā)生關系的研究報道較少。本研究探討術前血漿D-二聚體水平與術中血栓栓塞事件發(fā)生之間的關系，為血栓栓塞事件發(fā)生提供新的預測因素及循證醫(yī)學證據。

1 對象和方法

1.1 研究對象

回顧性選擇2013年1月至2016年12月在楊凌示范區(qū)醫(yī)院神經外科接受血管內栓塞治療的出血急性期顱內動脈瘤破裂患者268例。根據術中有無血栓栓塞事件發(fā)生分為栓塞組(48例)和無栓塞組(220例)。其中，栓塞組男性20例，女性28例，年齡36～77歲，平均(62.5±13.6)歲。無栓塞組男性101例，女性119例，年齡35～74歲，平均(60.1±13.3)歲。本研究符合醫(yī)學倫理學要求，獲得我院醫(yī)學倫理學委員會批準，且所有研究對象均知情同意。

1.2 納入和排除標準

納入標準：經顱CT明確診斷為蛛網膜下腔出血，然后行數字減影血管造影確診為顱內動脈瘤并行血管內栓塞治療；符合血管內栓塞治療手術適應證；無其他臟器嚴重疾??；住院時間>7 d；完成術后1個月隨訪，且隨訪資料完整；由直系親屬知情同意并簽署知情同意書，提供患者的詳細資料。排除標準：伴有心、肝、脾、肺、腎等重要臟器損傷；創(chuàng)傷性動脈瘤、繼發(fā)性動脈瘤及醫(yī)源性假性動脈瘤；既往有蛛網膜下腔出血史及血管內栓塞治療史；其他中樞神經系統(tǒng)疾病以及自身免疫系統(tǒng)疾??；血液系統(tǒng)及惡性腫瘤；治療及隨訪過程中死亡；隨訪資料不全或丟失；未簽署手術知情同意書。

1.3 方法

血管內栓塞治療術后由兩名醫(yī)師根據影像學資料評估栓塞效果，以數字減影血管造影檢查結果為準，其中動脈瘤體和瘤頸無造影劑充盈為血栓栓塞事件發(fā)生，動脈瘤體或瘤頸有造影劑充盈均為血栓栓塞事件未發(fā)生。記錄所有入組患者的年齡、性別、體質指數、煙酒嗜好，高血壓、高血脂、高血糖病史，動脈瘤位置及數目、動脈瘤最大徑、動脈瘤形態(tài)、破裂至栓塞時間、介入治療策略，以及白細胞計數、血鈣水平、血小板計數、血紅蛋白濃度、D-二聚體水平和Hunt-Hess分級、Fisher分級、WFNS分級等。Hunt-Hess分級按臨床表現分為Ⅰ～Ⅴ級：Ⅰ級為無癥狀或僅有輕微頭痛癥狀或頸強直癥狀；Ⅱ級為頭痛和頸強直明顯，其余神經麻痹癥狀不明顯；Ⅲ級為患者出現意識障礙，有嗜睡、煩躁不安等；Ⅳ級為患者接近昏迷、不能活動、有早期去皮質強直、出現自主神經障礙；Ⅴ級為患者深度昏迷、有去皮質強直、處于瀕死狀態(tài)[7]。Fisher分級依照顱內CT檢查結果判定：Ⅰ級為無積血；Ⅱ級為積血厚度<1 mm，無血凝塊；Ⅲ級為積血厚度≥1 mm；Ⅳ級為顱內出現血腫或有腦室內出血[8]。WFNS分級參照格拉斯哥昏迷指數(glasgow coma score，GCS)分為：Ⅰ級：GCS評分15分，無神經功能障礙，偏癱和(或)失語；Ⅱ級：GCS評分13～14分，無神經功能障礙，偏癱和(或)失語；Ⅲ級：GCS評分13～14分，有神經功能障礙，偏癱和(或)失語；Ⅳ級：GCS評分8～12分，有或無神經功能障礙，偏癱和(或)失語；Ⅴ級：GCS評分3～7分，有或無神經功能障礙，偏癱和(或)失語[9]。

抽取患者術前的清晨空腹靜脈血5～10 ml，3 000 rpm 離心15～20 min，分離血清血漿，-80℃冷凍保存。應用深圳雷杜公司 RT7200全自動血液分析儀和日本奧林巴斯公司AU2700型全自動生化分析儀檢測各生化指標。血漿D-二聚體水平應用深圳市新產業(yè)生物醫(yī)學工程股份有限公司提供試劑盒采用化學發(fā)光免疫分析法測定。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 兩組患者臨床特征比較

兩組患者的高血壓、Hunt-Hess分級≥Ⅲ級例數、Fisher分級≥Ⅲ級例數、WFNS分級≥Ⅲ級例數、血紅蛋白濃度、血漿D-二聚體水平、動脈瘤最大徑、動脈瘤形態(tài)存在顯著差異(均為P<0.05)(表1)。

2.2 預測血栓栓塞事件發(fā)生的ROC曲線

D-二聚體預測患者血栓栓塞事件發(fā)生的最佳診斷界值為625.25 g/L，其ROC曲線下面積為0.76、敏感度為62.50%、特異度為79.50%(圖1)。

表1 栓塞組和無栓塞組患者的臨床特征比較

注：吸煙：每日吸煙3支以上；嗜酒：每日飲酒100 g以上；破裂至栓塞時間：發(fā)病至治療時間

圖1 預測患者血栓栓塞事件發(fā)生的ROC曲線

2.3 單因素logistic回歸分析

單因素logistic回歸分析結果顯示，高血壓、Hunt-Hess分級、Fisher分級、WFNS分級、血紅蛋白濃度、血漿D-二聚體水平、動脈瘤最大徑、動脈瘤形態(tài)是顱內動脈瘤破裂血管內栓塞治療后血栓栓塞事件發(fā)生的危險因素(均為P<0.05)(表2)。

2.4 多因素logistic回歸分析

將以上變量進行多因素logistic回歸分析結果顯示，高血壓、血紅蛋白<105.35 g/L、Hunt-Hess分級≥Ⅲ級、Fisher分級≥Ⅲ級、血漿D-二聚體水平≥625.25 g/L會增加顱內動脈瘤破裂血管內栓塞治療后血栓栓塞事件的發(fā)生風險(均為P<0.05)(表3)。

3 討論

血管內栓塞是治療顱內動脈瘤首選的介入治療方式。但血管內栓塞治療顱內動脈瘤破裂在術后往往伴有動脈瘤再次破裂出血、血栓栓塞事件、新發(fā)硬膜下出血或腦實質出血等手術并發(fā)癥發(fā)生。本研究入組的268例顱內動脈瘤破裂患者，術中血栓栓塞事件發(fā)生率為17.9%，高于Rivero及段國禮等的研究結果[7，10]。這或許是由于本研究入組的患者大部分年齡偏大，Hunt-Hess分級≥Ⅲ級的患者居多，患者基礎疾病較多、身體狀況不佳等因素易于血栓栓塞事件發(fā)生；另外，本中心手術人員臨床經驗不足也會導致血栓栓塞事件高發(fā)。

D-二聚體是一種特異性的纖溶過程標記物，其含量增高或陽性反映機體凝血和纖溶系統(tǒng)的激活。D-二聚體已被證實與冠心病、膿毒癥、下肢深靜脈血栓、急性肺栓塞、惡性癌癥等患者預后密切相關。Fukuda等[11]研究指出，急性蛛網膜下腔出血患者入院時D-二聚體水平升高與破裂動脈瘤血管內栓塞期間血栓栓塞事件的增加顯著相關。Hsu等[12]研究發(fā)現，高血漿D-二聚體水平可預測靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中患者不良結局。有關術前血漿D-二聚體水平與顱內動脈瘤破裂血管內栓塞治療后血栓栓塞事件發(fā)生關系的研究報道較少。本研究發(fā)現術前血漿D-二聚體水平預測患者血栓栓塞事件發(fā)生的最佳診斷界值為625.25 g/L，并指出術前血漿D-二聚體水平≥625.25 g/L會增加顱內動脈瘤破裂血管內栓塞治療后血栓栓塞事件發(fā)生的風險。

表2 影響患者血栓栓塞事件發(fā)生的單因素logistic回歸分析

表3 影響患者血栓栓塞事件發(fā)生的多因素logistic回歸分析

分析其原因或許為顱內動脈瘤破裂患者存在凝血與纖溶系統(tǒng)的激活，而血漿D-二聚體恰恰可以反映凝血與纖溶的改變，這種變化會促進血液系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的改變，易造成血栓栓塞事件發(fā)生；血漿D-二聚體是凝血過程中纖溶系統(tǒng)產生的交聯(lián)纖維蛋白的特異度降解產物，可作為體內高凝狀態(tài)和纖溶亢進的分子標志物，血漿D-二聚體水平增高反映了患者體內高凝狀態(tài)和血栓高負荷狀態(tài)，這種不良狀態(tài)可導致血栓栓塞事件發(fā)生風險升高；血漿D-二聚體水平與局灶性血管壁相關纖維蛋白形成、凝固及不穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊活動程度密切相關，其水平偏高預示血栓栓塞事件發(fā)生風險升高[13-14]。

本研究還發(fā)現，有高血壓病史、血紅蛋白濃度<105.35 g/L、Hunt-Hess分級≥Ⅲ級、Fisher分級≥Ⅲ級與患者血栓栓塞事件發(fā)生密切相關。有研究指出，有高血壓病史與動脈瘤的生長、破裂以及預后密切相關[15]。本中心在行血管內栓塞治療術時，需要在防治血壓過高引起再出血發(fā)生的同時，維持適當的血壓以保證顱內灌注。術前血紅蛋白濃度偏低，可減少顱內動脈瘤破裂血管內栓塞治療過程中患者組織的氧供，導致局灶性血管壁梗死面積增加，造成患者血栓栓塞事件及不良反應的增加。入院時Hunt-Hess分級、Fisher分級偏高，表明患者廣泛蛛網膜下腔出血伴腦實質內血腫或基底池和周邊腦池、側裂池較厚積血，患者臨床病情較差。

本研究存在以下局限性：單中心研究，樣本量較少，制約本研究結論的準確性；納入的患者可能未排除其他未知影響因素，對結論也會造成影響?？傊?，術前血漿D-二聚體水平可預測顱內動脈瘤破裂血管內栓塞治療后血栓栓塞事件的發(fā)生。

利益沖突：無