馬大力，鄧 蕊

(山西醫(yī)科大學(xué)人文社會科學(xué)學(xué)院，山西 太原 030001，942790970@qq.com)

藥物Ⅰ期臨床試驗(以下簡稱“Ⅰ期試驗”)是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。由于試驗藥初次用于人體，其臨床試驗方案的依據(jù)僅為臨床前動物研究的藥理、毒理資料，除了已探知的副作用，還有極大可能發(fā)生不可預(yù)測的風(fēng)險。正因如此，Ⅰ期試驗往往是藥物臨床試驗過程中受試者最難招募的階段。

同時隨著歐美制藥公司研發(fā)成本提升、民眾對健康的重視以及人權(quán)意識的不斷提高，越來越多的國際制藥公司將臨床試驗的目光轉(zhuǎn)移到了包括中國在內(nèi)的發(fā)展中國家，大量Ⅰ期試驗涌入中國，在利益鏈條的驅(qū)動下，Ⅰ期試驗存在諸多問題，如受試者招募不規(guī)范、申辦者與合作研究組織權(quán)責(zé)不明，受試者保護(hù)機(jī)制不落實、倫理委員會效率低下等。其中又以受試者的相關(guān)問題最為嚴(yán)重。

健康受試者對Ⅰ期試驗的認(rèn)知狀況，很大程度上影響其參與意愿，而這又直接影響受試者入組以及Ⅰ期試驗的順利進(jìn)行。而在健康受試者中，醫(yī)學(xué)生群體體質(zhì)健康，依從性高，并且有醫(yī)藥背景更易于接受Ⅰ期試驗，是Ⅰ期試驗的理想受試者。但是剛剛成年的學(xué)生群體，自主性還較弱，做決定的能力有時會被外在環(huán)境或情境所削弱，同時沒有收入來源的這一群體又很容易被Ⅰ期試驗中高額的經(jīng)濟(jì)補償所誘惑，并且部分學(xué)生上學(xué)地點與家庭地址較遠(yuǎn)，難以和家人面對面地進(jìn)行分析溝通和討論，很難得到父母的支持。所以客觀地了解醫(yī)學(xué)生參與或拒絕Ⅰ期試驗的背后原因，傾聽他們真實的聲音，可以為今后Ⅰ期試驗的開展提供指導(dǎo)，也能更好地保障受試者的相關(guān)權(quán)益。

1 對象與方法

1.1 研究對象

采用方便抽樣的方法，選取山西某醫(yī)學(xué)院校各專業(yè)各年級大學(xué)生800名。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲，能用漢語進(jìn)行文字及語言交流。調(diào)查的樣本量滿足描述性研究的統(tǒng)計標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 研究內(nèi)容與方法

1.2.1 問卷編輯方法

通過大量文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，在ARTQ問卷以及PARTAKE問卷基礎(chǔ)上[1-2]，結(jié)合2位統(tǒng)計專家，1位倫理學(xué)專家意見制定調(diào)查問卷。調(diào)查問卷經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)后，采用方便抽樣150例大學(xué)生做預(yù)調(diào)查，根據(jù)同學(xué)們的反饋情況，再次咨詢統(tǒng)計專家和倫理學(xué)專家意見，修改問卷，進(jìn)一步完善問卷內(nèi)容、題目相關(guān)性和可操作性。兩次修訂后條目內(nèi)部一致性α=0.762。內(nèi)容效度采用專家效度，經(jīng)過兩輪咨詢后，獲得較好的專家效度。

調(diào)查問卷內(nèi)容包括：一般人口學(xué)資料、藥物Ⅰ期臨床試驗認(rèn)知狀況、參與意愿及影響因素。

1.2.2 研究方法

采用問卷調(diào)查法，選擇在山西某醫(yī)學(xué)院校各專業(yè)班級，解釋研究目的與步驟，征得同意后發(fā)放電子問卷，匿名調(diào)查。被調(diào)查者自行完成問卷，無遺漏項目、亂填項目方為有效問卷。共發(fā)放問卷800份，回收問卷800份，問卷回收率100%，剔除亂填、有規(guī)律填涂等不合格問卷68份，共回收有效問卷732份，有效回收率91.5%。

1.3 評價指標(biāo)

人口社會學(xué)指標(biāo)均為描述性指標(biāo)，包括性別、年級、民族、宗教信仰、戶籍、就醫(yī)壓力、家庭人均月收入、學(xué)生個人月收入、家庭醫(yī)療支出狀況、醫(yī)療保險條件以及對醫(yī)生的信任度。

醫(yī)學(xué)生對Ⅰ期試驗的認(rèn)知通過Ⅰ期試驗基本環(huán)節(jié)、Ⅰ期試驗收益與風(fēng)險、健康受試者權(quán)益以及倫理委員會職能4部分進(jìn)行測量。

1.4 Ⅰ期試驗的參與意愿及動機(jī)

本問卷通過設(shè)計一個簡化的Ⅰ期試驗，分別調(diào)查醫(yī)學(xué)生群體選擇參與試驗的影響因素和不參與試驗的影響因素。

選擇參與的影響因素包括以下選項：①愿意為醫(yī)學(xué)事業(yè)作出貢獻(xiàn)；②幫助患者獲得新的治療手段；③風(fēng)險不太高；④豐富了自己的人生經(jīng)歷；⑤尋求刺激的愿望得到滿足；⑥了解科研的過程,謀求更多打算；⑦愛冒險的欲望得到滿足；⑧被不敢參加的同學(xué)當(dāng)作勇敢者；⑨希望得到較高額的經(jīng)濟(jì)補償；⑩出于對醫(yī)生的信任；希望得到醫(yī)學(xué)的更多信息；幫助醫(yī)生完成試驗；其他。其中第十三個備選項為開放性問題，可多選。

不參與試驗的選項包括“明確拒絕參與試驗”與“猶豫是否參與試驗”兩個副選項。

拒絕參與的影響因素包括以下選項：①不愿意被當(dāng)成試驗品；②擔(dān)心藥物不安全,副作用太大；③父母不會同意我參加；④怕父母知道后會擔(dān)心；⑤擔(dān)心參加試驗會被別人看不起；⑥與家人/朋友商量后他們不同意；⑦擔(dān)心個人隱私泄露；⑧封閉式Ⅰ期病房太限制自由；⑨試驗過程多次抽血,限制飲食太麻煩；⑩不缺錢,不需要參加試驗來賺取經(jīng)濟(jì)補償；其他。其中第十一個備選項為開放性問題，可多選。

猶豫是否參與試驗的相關(guān)因素選項包括：①不了解更具體的試驗內(nèi)容；②不了解自己的權(quán)利和義務(wù)；③不了解風(fēng)險和副作用，怕?lián)p害身體；④不了解研究單位的資質(zhì)；⑤不了解研究設(shè)備等條件；⑥不了解研究者的資質(zhì)；⑦擔(dān)心個人隱私被泄露；⑧怕父母知道后不同意；⑨其他。其中第九個備選項為開放性問題，可多選。

1.5 統(tǒng)計分析

使用SPSS18.0進(jìn)行統(tǒng)計分析，調(diào)查對象的人口社會學(xué)特征，Ⅰ期試驗參與意愿的影響因素等進(jìn)行描述性分析。

采用卡方檢驗對不同人口社會學(xué)特征與Ⅰ期試驗認(rèn)知度和參與意愿進(jìn)行比較，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 問卷調(diào)查結(jié)果

2.1 人口社會學(xué)信息

本研究共調(diào)查732名醫(yī)學(xué)生。性別方面女性較多，共計586名，占總調(diào)查人數(shù)的80.0%，與該校護(hù)理專業(yè)學(xué)生人數(shù)較多有關(guān)；年級方面，大三年級參與人數(shù)最多，占總?cè)藬?shù)的66.3%；就醫(yī)壓力輕度及以下與中重度人數(shù)基本均等；家庭醫(yī)療支出<50%月收入人數(shù)較多，占81.1%；醫(yī)療保險條件上，城鎮(zhèn)居民保險和新農(nóng)合為大多數(shù)受調(diào)查人員的醫(yī)療保險條件，合計92.9%，另外，只有2.0%的醫(yī)學(xué)生自購了商業(yè)保險。信任度方面，醫(yī)學(xué)生總體對醫(yī)生信任度較高，可能與專業(yè)選擇偏好有關(guān)。

2.2 Ⅰ期試驗不同認(rèn)知度人口社會學(xué)特征比較

Ⅰ期試驗認(rèn)知問卷中答對6題以上者為認(rèn)知程度較好，醫(yī)科大學(xué)生總知曉率為86.6%，認(rèn)知程度高低僅在年級與家庭醫(yī)療支出狀況兩項上差異有統(tǒng)計學(xué)意義。具體為家庭醫(yī)療支出越多，對Ⅰ期試驗的認(rèn)知度越高，見表1。年級上經(jīng)過兩兩比較Bonferroni校正卡方比較：總體來說大三年級與研究生認(rèn)知度高于其他年級，其余無差異。見表2。

表1 不同家庭醫(yī)療支出狀況的認(rèn)知比較

表2 大三與各年級認(rèn)知程度比較

注：a表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義(此時P<0.0625有差異)，b表示差異無統(tǒng)計學(xué)意義

對于醫(yī)學(xué)生而言，不同于其他專業(yè)學(xué)生，在日常的學(xué)習(xí)生活中更容易接觸到Ⅰ期試驗相關(guān)知識，并且在專業(yè)課中也會教授試驗相關(guān)知識，所以如此高的知曉率可以得到合理的解釋。其中大三年級與研究生認(rèn)知度較高，這與該校將藥理學(xué)課程設(shè)置在大三有關(guān)。研究生由于經(jīng)歷了臨床實習(xí)，接觸過更多的醫(yī)學(xué)知識，這可能是認(rèn)知度較高的原因。

家庭醫(yī)療支出越多的醫(yī)學(xué)生，認(rèn)知度越高，與曹羽明在2017年所做的研究結(jié)果不太一致[3]，可能由于調(diào)查對象不同。本研究中調(diào)查對象為醫(yī)學(xué)生，在面對家庭醫(yī)療支出過多的情況下，更多的醫(yī)學(xué)生會主動尋找其他醫(yī)學(xué)手段來解決，且也有更多的渠道去了解相關(guān)知識，所以這類家庭醫(yī)療支出較多的醫(yī)學(xué)生便會有更多機(jī)會接觸藥物臨床試驗，相應(yīng)地其知曉率也會增高。

2.3 Ⅰ期試驗不同參與意愿人口社會學(xué)特征比較

參與試驗意愿高低僅在性別與醫(yī)療保險條件上差異有統(tǒng)計學(xué)意義。男生參與意愿顯著高于女生。城鎮(zhèn)職工醫(yī)療保險與城鎮(zhèn)居民醫(yī)療保險參與意愿明顯高于新農(nóng)合。其余無差異。見表3。

表3 Ⅰ期試驗不同參與意愿人口社會學(xué)特征比較

本研究中男生參與意愿高于女生，由于新藥臨床試驗是屬于科學(xué)前沿試驗，在信息部分缺失的情況下，男性因其性別特征，可能更愿意“冒險”，也更好奇嘗試新事物。

具有城鎮(zhèn)職工醫(yī)療保險與居民醫(yī)療保險條件的受調(diào)查人員參與意愿高于新農(nóng)合保險，這與保險本身程度有關(guān)。城鎮(zhèn)職工醫(yī)療保險與居民醫(yī)療保險因繳費程度高于新農(nóng)合，相應(yīng)其就醫(yī)報銷比例與相關(guān)政策均優(yōu)于新農(nóng)合，這使得持有城鎮(zhèn)保險條件的學(xué)生在面對Ⅰ期試驗時，更傾向于參與試驗。從側(cè)面也一定程度的反映了經(jīng)濟(jì)因素在是否參與試驗中的作用。自購商業(yè)保險的學(xué)生在樣本中占比過少，導(dǎo)致此部分結(jié)果可能有所偏差，在今后的研究中應(yīng)有所注意。

2.4 是否參與Ⅰ期試驗的動機(jī)

2.4.1 選擇參與Ⅰ期試驗的主要理由

在受調(diào)查的732名醫(yī)學(xué)生中，共計97人表示愿意參加Ⅰ期臨床試驗，其中主要動機(jī)為“愿意為醫(yī)學(xué)事業(yè)做出貢獻(xiàn)”占71.11%。次要動機(jī)為“幫助患者獲得新的治療手段”，選擇人數(shù)占64.95%。

參與Ⅰ期試驗的動機(jī)首要選項“愿意為醫(yī)學(xué)事業(yè)做出貢獻(xiàn)”與次要選項“幫助患者獲得新的治療手段”均屬于基于利他主義原則下產(chǎn)生的動機(jī)，這顯示了受調(diào)查醫(yī)學(xué)生具有較好的利他意識，這種志愿者精神正是社會提倡的重要參與條件。

選擇“希望得到較高額的經(jīng)濟(jì)補償”選項的受調(diào)查人員占比43.30%，提示經(jīng)濟(jì)因素也是參與試驗的重要原因。如何針對Ⅰ期試驗進(jìn)行合理的補償金額制定應(yīng)是接下來的研究目標(biāo)。

2.4.2 不參與Ⅰ期試驗的主要理由

635名學(xué)生不參與Ⅰ期試驗，其中247名學(xué)生(38.90%)對是否參與試驗猶豫不決，其猶豫原因主要是“不了解風(fēng)險和副作用，怕?lián)p害身體”，占87.45%，其次為“不了解更具體的試驗內(nèi)容”，占73.68%。

另外如果有醫(yī)生解釋更具體的試驗相關(guān)內(nèi)容與副作用， 171人(69.23%)會選擇參加試驗。同時如果父母同意參加，則有185名學(xué)生(74.90%)會改變意愿，選擇參加。

388名學(xué)生明確拒絕參加試驗，調(diào)查對象拒絕的最主要動機(jī)為“擔(dān)心藥物不安全,副作用太大”，占84.02%。其次為“不愿意被當(dāng)成試驗品”，占63.40%?！案改覆粫馕覅⒓印币彩侵匾?，占56.70%。

此外，如果有熟識的醫(yī)生是試驗的參與者，163名學(xué)生(42.01%)會改變意愿。并且如果提高經(jīng)濟(jì)報酬， 133名學(xué)生(34.28%)會選擇參加試驗。

雖然醫(yī)學(xué)生對于藥物試驗知曉率很高，但整體參與意愿只有13.25%，這與魏艷等的研究結(jié)果有相似之處[4]，學(xué)生總體參與意愿較低。根據(jù)調(diào)查結(jié)果，學(xué)生拒絕或?qū)εR床試驗猶豫的主要原因集中在“對藥物安全性的考慮”以及“害怕父母、家庭對自己參與試驗的擔(dān)心”兩方面。當(dāng)父母同意受調(diào)查人員參加試驗，或有醫(yī)生詳細(xì)解釋試驗副作用及應(yīng)對方法時，較多學(xué)生會改變本來的想法，嘗試接觸Ⅰ期試驗。

提高經(jīng)濟(jì)報酬，只有34.28%的學(xué)生會改變參與意愿。這表明雖然經(jīng)濟(jì)補償是參與試驗的重要因素，但面對未知的風(fēng)險和副作用時，有關(guān)藥物安全與相關(guān)信息提供是否完備才是受試者參與試驗的首要因素。

3 討論

隨著2016年《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》的頒布，我國進(jìn)一步明確并強(qiáng)調(diào)了藥物臨床試驗的重要性與必要性。Ⅰ期試驗因其特殊性，不僅關(guān)乎我國民眾的生命健康，也與提升我國醫(yī)藥事業(yè)國際競爭力緊密相連。新藥的監(jiān)督和管理關(guān)系著健康中國2030規(guī)劃的順利進(jìn)行。然而公眾對Ⅰ期試驗參與度不高，臨床受試者招募困難，如何切實維護(hù)受試者權(quán)益是我國乃至全球范圍Ⅰ期試驗面臨的重大難題[5-8]。申辦方、研究者與受試者，三者均是Ⅰ期試驗中必不可少的主體。然而由于獲取試驗信息不對等，受試者在Ⅰ期試驗中處于絕對的弱勢地位，其最真實的聲音往往很難聽到，沉默成為他們最常見的狀態(tài)。本研究針對Ⅰ期試驗潛在受試者中最理想的醫(yī)學(xué)生作為調(diào)查對象，進(jìn)行了大樣本、多維度的調(diào)查。希望能夠?qū)Ω?guī)范地招募Ⅰ期受試者、更切實地保障受試者權(quán)益做出一點貢獻(xiàn)。

3.1 發(fā)揮家庭因素在招募受試者中的作用

本研究還調(diào)查了選擇參與試驗的97名醫(yī)學(xué)生，在做此項決定時，是否會咨詢身邊人的意見。結(jié)果顯示，僅有11人自己判斷便做出參與試驗的決定，占11.34%；其余86名，均會與家人或朋友商量后，再做決定是否參與Ⅰ期試驗，同時如果父母不同意自己參加試驗，有72人會選擇拒絕參加試驗，占83.72%。

這都表明家庭因素在Ⅰ期試驗招募中扮演著至關(guān)重要的角色。中國民眾在儒家文化的滋養(yǎng)下成長起來，潛移默化中都會受到儒家思想的影響。而在中國儒家文化中，個人與家庭處于密切的關(guān)系中。某一家庭成員是否參加人體研究不是純粹的個人問題，而是家庭問題。同時科學(xué)進(jìn)步與受試者利益之間存在天然矛盾，研究者無法全面了解影響受試者選擇的復(fù)雜因素。研究者的告知往往是單向度的，沒有審視告知的內(nèi)容是否已被理解。只有多年生活在一起的家庭成員之間才能夠準(zhǔn)確地判斷家人在面臨決策時的真正需求[9]。招募受試者時，除了對受試者本人的邀請，詢問受試者家庭的意見不僅是現(xiàn)實需要也是責(zé)任要求。

為了切實保障健康受試者權(quán)益，筆者認(rèn)為實施知情同意的醫(yī)生或CRC，應(yīng)盡可能要求受試者家屬在場一同聽取試驗的相關(guān)說明，并且給予提問的機(jī)會。如果受試者任何家屬均難以來到現(xiàn)場時，可以打電話詢問受試者家屬有任何想法或疑問，并且制作方便易讀的簡單試驗說明書，讓受試者帶回家中，與家人一起閱讀討論后，再來機(jī)構(gòu)作出是否參加的決定。雖然這個過程加重了研究人員負(fù)擔(dān)，延長了招募時間，但只有這樣做才能真正建立一個自由參加的氛圍，切實地維護(hù)受試者權(quán)益，尊重受試者的決定。同樣調(diào)查結(jié)果也顯示，如果家庭成員支持參與試驗的決定，有很大一部分學(xué)生會參與試驗。這表明在知情同意過程中，家庭不但不是受試者參與試驗的絆腳石，反而是臨床試驗的潤滑劑。通過這種方式招募的受試者，更容易與研究機(jī)構(gòu)建立信賴關(guān)系，依從性更好，不會輕易脫落，客觀上促進(jìn)了Ⅰ期試驗進(jìn)程的優(yōu)質(zhì)完成與發(fā)展。

3.2 重視知情同意過程中對風(fēng)險控制措施的解釋

調(diào)查結(jié)果顯示，無論選擇拒絕參與試驗的學(xué)生還是對試驗持猶豫態(tài)度的學(xué)生，其首要原因均與藥物安全性有關(guān)。并且無論是提高經(jīng)濟(jì)報酬還是縮減Ⅰ期試驗時間或程序均不會使受調(diào)查人員改變判斷。只有在醫(yī)生詳細(xì)解釋試驗副作用及應(yīng)對方法后，大部分被調(diào)查人員認(rèn)為自己可能會改變想法。這與魏豫東，CHU等得出的研究結(jié)果相似[10-11]。

Ⅰ期試驗由于是新藥初次用于健康人體，除了已知副作用和不良反應(yīng)外，還極有可能發(fā)生未知的風(fēng)險。如何對這部分內(nèi)容合理說明無疑是對研究人員的挑戰(zhàn)也是必然要求。為了更切實保障受試者權(quán)益，筆者認(rèn)為應(yīng)在知情同意過程中著重對風(fēng)險控制的相關(guān)措施進(jìn)行解釋。對于不良反應(yīng)或副作用改變簡單敘述，采用數(shù)據(jù)解釋，即避免使用“較少發(fā)生某種不良反應(yīng)”這類語句，改用“在以往動物試驗中，發(fā)生過幾次何種不良反應(yīng)，程度如何”。盡可能地根據(jù)前期相關(guān)實驗的積累，給受試者提供更直觀清晰的說明，避免使用迷惑性較大的副詞和形容詞，以數(shù)值和頻率取代。并且需要直接向受試者說明Ⅰ期試驗可能發(fā)生未知風(fēng)險，并詳細(xì)說明本試驗在發(fā)生各項損害后所采取的應(yīng)對措施，以獲取受試者確實同意。

雖然有關(guān)風(fēng)險的說明十分必要，但也需注意矯枉過正。國外研究顯示，有關(guān)副作用的說明過多，反而導(dǎo)致受試者過度不安[12]，影響其正確認(rèn)識Ⅰ期試驗的利弊。筆者建議將不良反應(yīng)按發(fā)生程度和頻率分類，對于程度較輕，但頻率高的不良反應(yīng)重點向受試者解釋，在發(fā)生此類反應(yīng)時，受試者便不會過度驚慌。對于發(fā)生程度較重但頻率低的不良反應(yīng)，解釋的重點應(yīng)是此類反應(yīng)發(fā)生后的應(yīng)對措施，通過告知受試者完備的應(yīng)對措施，也可以有效減少他們的不安。

本研究的調(diào)查還顯示，相比申辦方與CRO公司，研究人員和醫(yī)生能夠得到潛在受試者更多的信賴，由他們招募和承擔(dān)與潛在受試者溝通更容易獲得認(rèn)同。研究人員和醫(yī)師也應(yīng)珍惜這份信任，盡到自己的責(zé)任，為潛在受試者提供足夠的信息支持和心理指導(dǎo)。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果顯示醫(yī)學(xué)生總體對Ⅰ期試驗認(rèn)知度較高，但參與意愿不足。參與的主要動機(jī)是以利他主義為核心的為醫(yī)學(xué)事業(yè)做貢獻(xiàn)和幫助患者獲得治療新方法。拒絕原因集中在擔(dān)心藥物安全以及對家庭因素的考量。提示在今后開展藥物Ⅰ期臨床試驗時，重點完善風(fēng)險控制方案，充分發(fā)揮試驗醫(yī)師在知情同意過程中對藥物安全性與應(yīng)對措施的解釋作用。在試驗開展前，盡可能地與潛在受試者的家庭溝通，這不僅符合我國儒家文化的內(nèi)在認(rèn)同，也是解決實際工作中招募困難的有效途徑，并且可以有力保障受試者權(quán)益。