龐巍

[摘要] 目前，受到我國肥胖人群比例不斷上升、糖尿病患者數(shù)量不斷增加等多方面因素的影響，非酒精性脂肪性肝病患者的數(shù)量較之以往也出現(xiàn)了明顯增多。對于非酒精性脂肪性肝病患者而言，其發(fā)病與肝細胞癌之間存在極為密切的聯(lián)系，且非酒精性脂肪性肝病未來將會成為引發(fā)肝細胞癌的主要誘因之一。在臨床相關(guān)研究當中，非酒精性脂肪性肝病相關(guān)性肝細胞癌患者的病情帶有較強的隱匿性，很多患者長期無明顯癥狀，這就導(dǎo)致很多患者對病情存在忽略，在臨床確診的時候病情一般已經(jīng)發(fā)展至中晚期，患者的整體預(yù)后情況很差。在此背景下，針對非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細胞癌患者進行多方面研究十分必要，對于這類患者的臨床治療存在重要意義。

[關(guān)鍵詞] 肝細胞癌;非酒精性脂肪性肝病;研究;機制;監(jiān)測

[中圖分類號] R575;R735.7 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1674-0742（2019）10（a）-0195-04

[Abstract] At present， due to the increasing proportion of obese people in China and the increasing number of diabetic patients， the number of patients with nonalcoholic fatty liver disease has increased significantly compared with the past. For patients with nonalcoholic fatty liver disease， there is a close relationship between the onset and hepatocellular carcinoma， and non-alcoholic fatty liver disease will become one of the main causes of hepatocellular carcinoma in the future. In clinically relevant studies， patients with nonalcoholic fatty liver disease-associated hepatocellular carcinoma have a strong occultity， and many patients have no obvious symptoms for a long time， which leads to many patients neglecting the condition， at the time of clinical diagnosis. The condition has generally progressed to the middle and late stages， and the overall prognosis of the patient is very poor. In this context， it is necessary to conduct multi-faceted research on patients with non-alcoholic fatty liver disease-related hepatocellular carcinoma， and it is of great significance for the clinical treatment of such patients.

[Key words] Hepatocellular carcinoma; Nonalcoholic fatty liver disease; Research; Mechanism; Monitoring

目前，在我國各類型癌癥患者當中，原發(fā)性肝癌患者的數(shù)量出現(xiàn)了明顯增多，可以排在惡性腫瘤患者當中的第6位，且患者的死亡率高達第2位，在原發(fā)性肝癌患者當中，肝細胞癌患者最為常見，可占到85%～90%左右[1-2]。肝細胞癌患者的發(fā)病原因主要就是病毒性肝炎、酒精性肝炎等，且有一部分患者的發(fā)病原因尚不明確，臨床多認為與非酒精性脂肪肝存在一定程度聯(lián)系[3-4]。非酒精性脂肪性肝病在臨床主要包括非酒精性脂肪肝炎、單純非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎相關(guān)肝硬化以及相關(guān)肝癌等[5]。在臨床相關(guān)研究當中，非酒精性脂肪性肝病相關(guān)性肝細胞癌患者的發(fā)病機制十分復(fù)雜，臨床目前尚未形成統(tǒng)一定論，但多認為與患者身體肥胖、胰島素抵抗、腸道內(nèi)部微生態(tài)紊亂以及遺傳因素等相關(guān)，這類患者接受手術(shù)治療后的治愈率與其他原因引發(fā)的肝細胞癌患者較為貼近，但多數(shù)患者確診時病情已經(jīng)發(fā)展至晚期，所以整體預(yù)后相對較差[6-7]。該文將針對此類患者進行多方面研究，現(xiàn)報道如下。

1 ?流行病學(xué)觀察

結(jié)合最新的相關(guān)數(shù)據(jù)調(diào)查可知，全球范圍內(nèi)有78萬左右原發(fā)性肝癌新發(fā)患者，患者數(shù)量位居惡性腫瘤第6位，且其中75萬人死亡，死亡率可排在惡性腫瘤第2位。肝癌高發(fā)地區(qū)多為東南亞以及撒哈拉以南非洲國家，大洋洲與歐美地區(qū)則為低發(fā)區(qū)域，我國肝癌的新發(fā)患者數(shù)量為39萬人，死亡病例則達到38萬人，患者的發(fā)病原因與病毒性肝炎、酒精性肝炎相關(guān)。但相關(guān)研究也顯示，肝癌低發(fā)區(qū)域內(nèi)的發(fā)病率目前有升高傾向，這一現(xiàn)象的出現(xiàn)多與發(fā)達國家內(nèi)部非酒精性脂肪性肝病患者數(shù)量增多存在聯(lián)系。

在很長一段時間內(nèi)，臨床多認為肝細胞癌患者的發(fā)病多為慢性肝臟疾病所引發(fā)，包括酒精性肝炎與病毒性肝炎等，但其中7%～29%的患者存在不明原因的潛在發(fā)病原因，臨床認為與隱源性肝硬化相關(guān)。而在一項研究當中顯示，有60%左右的肝細胞癌患者是由合并肝硬化癥狀的非酒精性脂肪性肝病患者發(fā)展而來[8]。

2 ?非酒精性脂肪性肝病發(fā)展為肝細胞癌的機制

2.1 ?肥胖

在非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細胞癌患者的發(fā)病機制當中，肥胖是最為主要的一項危險因素，在相關(guān)研究當中顯示，身體BMI指數(shù)在30 kg/m2以上的患者，發(fā)生肝細胞癌的風(fēng)險要比正常體重對象高出1.93倍，且BMI指數(shù)每升高5 kg/m2，其肝細胞癌的發(fā)病風(fēng)險就會升高24%。肥胖會造成人體內(nèi)臟脂肪不斷堆積，且瘦素水平會出現(xiàn)升高，脂聯(lián)素水平則會下降，瘦素有較強的促炎與粗纖維化的效果，脂聯(lián)素則有抑制腫瘤血管生成并且抑制肝細胞癌生長轉(zhuǎn)移的特點，如果這兩項指標出現(xiàn)失衡，就會導(dǎo)致肝細胞癌發(fā)生率升高。

2.2 ?糖尿病

在相關(guān)研究調(diào)查中，糖尿病也是非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細胞癌患者的危險因素之一，2型糖尿病患者最為常見的癌癥類型就是肝細胞癌，且患有糖尿病會造成肝細胞癌發(fā)生率提高2.9倍左右。糖尿病患者的肝臟與外周IR會引發(fā)代償性高胰島素癥，這與肝細胞癌發(fā)生存在明顯聯(lián)系[9]。

2.3 ?腸道微生態(tài)紊亂

腸道微生態(tài)如果出現(xiàn)紊亂，會導(dǎo)致人體腸道黏膜的通透性發(fā)生明顯改變，并且容易引發(fā)腸源性內(nèi)毒素血癥。肥胖患者腸道內(nèi)部的革蘭陰性桿菌數(shù)量相對較多，而脂多糖是革蘭陰性桿菌主要的細胞膜成分，可以作用于TLR樣受體激活細胞表面CD14，并且會釋放大量的炎性因子，這樣就會加速患者肝臟炎癥以及肝臟纖維化的發(fā)展。有相關(guān)研究顯示，與主要炎性因子相關(guān)的復(fù)雜細胞相互作用，就會導(dǎo)致人體肝臟內(nèi)部細胞的不斷凋亡，并且加速肝細胞的代償性增值與癌變。此外，人體腸道微生態(tài)紊亂情況也會加速去氧膽酸的產(chǎn)生，去氧膽酸則會對人體DNA產(chǎn)生較為明顯的損害，也會促進肝臟星狀細胞衰老分泌表型的激活，從而導(dǎo)致人體肝癌進展。

2.4 ?遺傳因素

除了上述幾點危險因素，遺傳多態(tài)性也是非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細胞癌患者的發(fā)病因素之一。相關(guān)研究已經(jīng)證實，含有patatin樣的磷脂酶域3基因等就是這類患者的易感基因，這一基因會導(dǎo)致甘油三酯在人體肝臟細胞內(nèi)的代謝功能出現(xiàn)障礙，也會造成TG在人體肝臟細胞內(nèi)大量沉積，從而引發(fā)肝臟慢性炎性反應(yīng)，加速肝臟的纖維化[10]。

2.5 ?脂毒性

在非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細胞癌患者的發(fā)病機制當中，脂毒性也是主要機制之一。人體肝臟脂肪蓄積的機制主要就是肝臟細胞內(nèi)部的脂肪酸含量明顯增多、三酰甘油合成變多且載脂蛋白不斷減少，這樣一來，脂質(zhì)成分就出現(xiàn)了過度積累，從而引發(fā)脂毒性，并且造成飽和與不飽和游離脂肪酸的不斷增加。磷酸酶與張力蛋白同源物會對PI3K信號通路進行相應(yīng)的調(diào)節(jié)，并且有效抑制腫瘤的發(fā)生，而飽和與不飽和游離脂肪酸的增加，則會對張力蛋白同源物等進行明顯抑制，這會促進腫瘤的發(fā)生，從而導(dǎo)致患者的病情向著肝細胞癌所轉(zhuǎn)變。飽和與不飽和游離脂肪酸會經(jīng)歷人體內(nèi)β氧化并造成活性氧的形成，而活性氧會對線粒體損傷以及內(nèi)皮網(wǎng)應(yīng)激等進行相應(yīng)的誘導(dǎo)，并且促進炎性細胞的信號通路，造成患者肝臟出現(xiàn)纖維化情況，并且引發(fā)肝細胞癌。

3 ?患者的監(jiān)測

對于非酒精性脂肪性肝病肝細胞癌患者而言，絕大多數(shù)患者在確診的時候病情已經(jīng)發(fā)展至晚期階段，這與患者缺乏必要的監(jiān)測存在一定聯(lián)系，監(jiān)測不足會導(dǎo)致患者最佳的治療時機被錯過，患者的生存時間也會不斷減少。對于非酒精性脂肪性肝病肝細胞癌患者的臨床診斷而言，主要診斷方法為B超、CT等影像學(xué)診斷、血清腫瘤標記物診斷、血清學(xué)檢測以及病理診斷等。相比較而言，病理診斷的準確性最高，但是臨床中肝臟穿刺存在較大的操作風(fēng)險，且費用也會較高，所以對于監(jiān)測實施存在難度，而影像學(xué)檢查對于身體較為肥胖的患者而言也存在局限性。所以，血清學(xué)檢測就成為目前操作較為簡單且成本較低的監(jiān)測方法。一般來講，血清當中存在的細胞角蛋白-18可以被視為非酒精性脂肪性肝病肝細胞癌患者的獨立診斷標記物之一，且血小板計數(shù)也可被用于肝纖維化程度評估的一項指標。

4 ?患者的預(yù)防及治療

在非酒精性脂肪性肝病患者的臨床預(yù)防與治療當中，一般的治療方案主要包括飲食熱量的控制以及規(guī)律的身體鍛煉等，這種方法主要是控制非酒精性脂肪性肝病的相關(guān)癥狀，但對于肝細胞癌患者可能也會產(chǎn)生相應(yīng)作用。在相關(guān)研究當中顯示，患者體質(zhì)量減輕，每日進行規(guī)律鍛煉，對于預(yù)防肝細胞癌的發(fā)生有一定效果[11]。

患有非酒精性脂肪性肝病的患者身體當中一般會缺乏維生素D與維生素E等營養(yǎng)成分，其中，維生素D與肝細胞癌的發(fā)生存在一定聯(lián)系，而食物當中的維生素C、輔酶Q12以及硒元素等抗氧化物也被視為可以預(yù)防肝細胞癌。所以，對于這類患者而言，為其選擇地中海飲食方案可以適當降低肝細胞癌的發(fā)生幾率。因此，非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細胞癌患者可以多食用含有上述微量元素的蔬菜與水果等，也可以每日進行適當?shù)倪\動，以達到預(yù)防病變的目的。

在非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細胞癌患者的治療當中，他汀類藥物、二甲雙胍以及S-腺苷甲基黃嘌呤都是效果較為確切的治療藥物。絕大多數(shù)非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細胞癌患者會同時患有高脂血癥，而他汀類藥物可以有效干預(yù)患者肝臟脂肪變性情況，且降低糖尿病患者發(fā)生肝細胞癌的風(fēng)險。他汀類藥物可以對糖尿病患者起到相對較好的保護效果，這與抑制患者體內(nèi)JAK途徑以達到抗炎功效存在緊密聯(lián)系。而在相關(guān)研究當中，他汀類藥物會讓患有糖尿病的患者肝細胞癌發(fā)生幾率降低60%左右，如果醫(yī)生可以同時讓患者接受阿托伐他汀與辛伐他汀治療，肝細胞癌相關(guān)的并發(fā)癥等會得到更為顯著的控制。

二甲雙胍在這類患者當中的治療，主要是對患者體內(nèi)的mTOR進行有效的抑制，從而發(fā)揮抗腫瘤功效。雖然二甲雙胍這一藥物對于非酒精性脂肪性肝病的纖維化不會起到直接效果，但是在非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細胞癌中有一定程度的功效。

由于肝細胞癌生物異質(zhì)性等特點，在加上非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細胞癌患者的發(fā)病機制、發(fā)病因素等尚未形成統(tǒng)一定論，所以目前臨床中也沒有特效的治療方法。但是，將基因組學(xué)等方案進行聯(lián)合應(yīng)用，研究潛在分子的靶向治療，未來可能會在非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細胞癌患者治療當中扮演較為重要的角色[12]。

除了上述治療方案，在肝細胞癌患者的治療當中，外科治療方案是較為有效的根治性治療方式，目前常見的方式包括原位肝移植術(shù)以及肝臟切除術(shù)等。在美國一項調(diào)查研究當中，接受原位肝移植術(shù)治療的非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細胞癌患者隨訪50個月后，患者與酒精相關(guān)肝細胞癌患者的情況沒有較大差別。目前，雖然非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細胞癌發(fā)病率較病毒性肝炎肝細胞癌患者要更低，但在未來非酒精性脂肪性肝病可能將超過病毒性肝炎成為肝臟細胞癌的主要病因。非酒精性脂肪性肝病患者長期無癥狀的臨床病程往往導(dǎo)致病情被忽略，需對合并上述危險因素的非酒精性脂肪性肝病患者進行早期干預(yù)，避免進展為 肝細胞癌，并加強對其各項情況的監(jiān)測，提高非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細胞癌早期診斷率?，F(xiàn)迫切需要進一步研究對非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細胞癌的篩檢準確性高且簡單易操作的方法，尤其是對無肝硬化的非酒精性脂肪性肝病患者。

此外，針對非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細胞癌患者的臨床干預(yù)，醫(yī)護人員也需要對其進行必要的健康宣教，將非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細胞癌的各方面知識以及治療方法等詳細告知患者，幫助患者正確認識這一疾病，避免患者出現(xiàn)嚴重的認知偏差等。針對患有非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細胞癌的患者，醫(yī)護人員還需要做好其各方面的護理干預(yù)，并且對其心理狀態(tài)等進行疏導(dǎo)，幫助患者不斷擺脫負性情緒等，以免其負性情緒過于嚴重而出現(xiàn)較強的應(yīng)激反應(yīng)，造成不配合臨床干預(yù)的情況發(fā)生。對于患者的日常飲食與生活等，醫(yī)護人員需要不斷調(diào)整其飲食方案，并且選擇更為健康且針對性更強的飲食計劃，避免患者因為飲食不當?shù)瘸霈F(xiàn)不適反應(yīng)。對于患者的日常生活，醫(yī)護人員需要對其進行積極引導(dǎo)，幫助患者養(yǎng)成更為良好的生活習(xí)慣，這對于患者的病情治療與康復(fù)等也存在重要意義。與此同時，患者的家屬也需要多給予患者關(guān)心與幫助，讓其感受到關(guān)愛，對其康復(fù)有促進效果。

5 ?未來展望

非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細胞癌與患者腸道微生態(tài)紊亂、身體炎性反應(yīng)、脂肪因子的失衡以及體內(nèi)胰島素抵抗等因素存在不同程度的聯(lián)系，且人體基因突變等也會參與非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細胞癌的發(fā)生。非酒精性脂肪性肝病進展成為肝細胞癌涉及了多方面因素，其中，何種因素起到了主導(dǎo)作用目前尚未形成統(tǒng)一定論。目前，針對非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細胞癌的機制研究仍然是動物實驗，目前尚無法找到可以完全模擬人類身體的動物模型對這一病變進相關(guān)研究。所以，在未來的臨床研究當中，需要相關(guān)人員不斷對實驗的動物模型進行優(yōu)化與改善。與此同時，為了對非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細胞癌進行更為有效的預(yù)防，首先就需要選擇科學(xué)的方法對相關(guān)危險因素進行全面分析，并且需要進行樣本較大的前瞻隨機對照實驗，對各類型風(fēng)險因素進行探討，比如人體的年齡、自身民族以及性別等對于非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細胞癌產(chǎn)生的影響，并且以此為依據(jù)建立更為有效的模型對這類患者的發(fā)病風(fēng)險進行分析。最為關(guān)鍵的是，醫(yī)院以及相關(guān)人員需要不斷加強對非酒精性脂肪性肝病患者的臨床干預(yù)以及監(jiān)測隨訪等，這樣可以盡早發(fā)現(xiàn)患者肝硬化以及肝細胞癌的相關(guān)情況。

6 ?結(jié)語

目前，臨床當中患有肝細胞癌的患者數(shù)量較多，且在肝細胞癌患者當中，存在一定比例的非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細胞癌患者。這類患者的發(fā)病與多方面因素相關(guān)，醫(yī)生需要對這類患者進行更為細致的研究，并且做好其臨床監(jiān)測等，對其治療方案進行分析，并選擇針對性較強的方案，以確保患者整體預(yù)后情況較好。

[參考文獻]

[1] ?劉智勇，謝智欽.抗凋亡轉(zhuǎn)錄因子在非酒精性脂肪性肝病和肝細胞癌發(fā)病機制中的新調(diào)控作用[J].臨床肝膽病雜志，2019（2）：375.

[2] ?譚萃，歐陽福，楊怡，等.非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細胞癌發(fā)病機制研究進展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2019（2）：269-274.

[3] ?桂文芳，朱清靜，楊玲.非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細胞癌的研究進展[J].臨床肝膽病雜志，2018，34（12）：2693-2697.

[4] ?肖永勝，周儉.非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細胞癌臨床特征與發(fā)病機制研究進展[J].中華肝臟外科手術(shù)學(xué)電子雜志，2018，7（3）：169-172.

[5] ?黎帆，張玲.非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細胞癌的發(fā)病機制及FXR和OCA的研究進展[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2017，26（4）：372-375.

[6] ?吳東東，高峰.非酒精性脂肪性肝病合并肝細胞癌研究進展[J].肝臟，2017，22（9）：851-853.

[7] ?王興榆，王全楚.非酒精性脂肪性肝病相關(guān)性肝硬化和肝細胞癌的研究進展[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2017，26（10）：1113-1115.

[8] ?王璐，王玉平，周永寧.非酒精性脂肪性肝病相關(guān)性肝細胞癌的研究進展[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2017，26（10）：1116-1120.

[9] ?張啟迪，陸倫根.非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細胞癌的臨床研究進展[J].浙江醫(yī)學(xué)，2014，36（16）：1359-1361.

[10] ?Kanwal F，任天棋，?？∑?非酒精性脂肪性肝病患者發(fā)生肝細胞癌的風(fēng)險評估[J].臨床肝膽病雜志，2019，35（1）：137.

[11] ?Ioanna-Panagiota Kalafati，Dimitra Borsa，George VZ.Ded oussis. The Genetics of Nonalcoholic Fatty Liver Disease： Role of Diet as a Modifying Factor[J].Current Nutrition Reports，2014，3（3）.

[12] ?DT Chen，JH Pan，YH Chen，et al.The mu-opioid receptor is a molecular marker for poor prognosis in hepatocellular carcinoma and represents a potential therapeutic target[J]. British Journal of Anaesthesia，2018.

（收稿日期：2019-07-10）