張亞 陳露 呂悉尼

[摘要] 目的 探討上皮樣肉瘤的臨床病理學(xué)特點及診斷要點。方法 選取無錫九院病理科2016年1月—2018年1月診斷的4例上皮樣肉瘤進行臨床資料、病理形態(tài)學(xué)及免疫組化觀察，并結(jié)合文獻對其診斷及鑒別診斷進行探討。結(jié)果鏡下腫瘤由上皮樣細胞或梭形細胞構(gòu)成，呈結(jié)節(jié)狀排列，浸潤性生長;部分病例可見腫瘤侵犯神經(jīng)、骨組織和橫紋肌組織。 免疫組化示腫瘤細胞Vimentin、CK、EMA、CD34呈陽性，INI1陰性表達。 結(jié)論 上皮樣肉瘤，臨床少見，因此缺乏對其認識，從而易與其他腫瘤混淆導(dǎo)致誤診。提高對上皮樣肉瘤的認識，對避免誤診、漏診是至關(guān)重要的。

[關(guān)鍵詞] 上皮樣肉瘤;診斷;鑒別診斷;免疫組化

[中圖分類號] R73 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1674-0742（2019）10（a）-0030-05

[Abstract] Objective To investigate the clinicopathological features and diagnostic points of epithelioid sarcoma. Methods Four cases of epithelioid sarcoma diagnosed from January 2016 to January 2018 in Wuxi Nine Hospital， Department of Pathology were selected for clinical data， pathological morphology and immunohistochemical observation. The diagnosis and differential diagnosis were discussed with the literature. Results Microscopic tumors consisted of epithelioid cells or spindle cells， arranged in nodular shape and infiltrating. In some cases， tumors invaded the nerves， bone tissue and striated muscle tissue. Immunohistochemistry showed that the tumor cells were positive for Vimentin， CK， EMA and CD34， and negative for INI1. Conclusion Epithelioid sarcoma is rare in clinical practice， so it lacks understanding and is easily confused with other tumors leading to misdiagnosis. Improving the understanding of epithelioid sarcoma is crucial to avoid misdiagnosis and missed diagnosis.

[Key words] Epithelioid sarcoma; Diagnosis; Differential diagnosis; Immunohistochemistry

上皮樣肉瘤（epithelioid sarcoma，ES）是一種少見的、組織起源未定的軟組織惡性腫瘤;組織形態(tài)復(fù)雜多樣，而臨床主要表現(xiàn)為皮下或深部軟組織的單個或多個無痛性硬結(jié)，易誤診，且腫瘤容易復(fù)發(fā)。為避免誤診及漏診，提高對上皮樣肉瘤的認識，回顧性對該院病理性2016年1月—2018年1月診斷的4例上皮樣肉瘤進行分析，并復(fù)習(xí)國內(nèi)外相關(guān)文獻，對其臨床病理特征、免疫組化及分子病理學(xué)特點，診斷與鑒別診斷要點進行探討。

1 ?材料與方法

收集無錫市第九人民醫(yī)院經(jīng)病理科診斷的4例上皮樣肉瘤病例，對臨床和病理進行回顧性分析。標本均經(jīng)4%中性甲醛液固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，切片厚4 μm，常規(guī)HE染色，光鏡觀察;免疫組化采用Envision法。所用一抗CD68、CK、Desmin、Melan-A、S-100、SMA、Vimentin、CD34、INI1、EMA、HMB45、FⅧ、Ki-67及EnVision試劑盒均購自基因科技（上海）有限公司。以細胞質(zhì)或細胞核出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽性。計數(shù)10個高倍鏡視野的陽性細胞數(shù)，取平均值。按陽性細胞數(shù)占腫瘤細胞的比例分為：<5%為（-），5%～25%為（+），26%～50%（++），>50%為（+++）。

2 ?結(jié)果

臨床資料：病例1：患者男性，10歲，患兒家屬訴患兒3年余前無明顯誘因下發(fā)現(xiàn)右肘關(guān)節(jié)下方3 cm偏尺側(cè)可見一腫塊，輕度疼痛，當(dāng)時肘關(guān)節(jié)功能正常，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，拍片提示：未見明顯異常。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院建議觀察鍛煉，無特殊處理;2年前，患兒右肘關(guān)節(jié)下方腫塊增大，右腕關(guān)節(jié)僵硬畸形，至上級醫(yī)院就診，行腕關(guān)節(jié)拍片提示：未見明顯異常;行右肘關(guān)節(jié)下方腫塊MR檢查考慮血管瘤可能;B超示右前臂肌層異常信號;于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行手術(shù)治療，術(shù)后病理診斷增生性肌炎，期間予以康復(fù)鍛煉，未見明顯效果。右肘關(guān)節(jié)MRI（2017-07-27該院）檢查：右肱橈關(guān)節(jié)脫位，右上尺橈關(guān)節(jié)脫位，右肘關(guān)節(jié)僵硬.專科檢查：右肘關(guān)節(jié)下方3 cm處尺側(cè)緣可見明顯皮膚攣縮，局部疤痕增生，未見明顯紅腫滲出，無明顯竇道流膿等，未觸及明顯腫塊。術(shù)中右肘關(guān)節(jié)下方3 cm可見一明顯腫塊3.5 cm×1.5 cm，腫塊邊界不清，與周圍組織粘連明顯，正常組織結(jié)構(gòu)已消失，擴大范圍切除腫塊4.5 cm×2 cm，予以病理檢查。

病例2：男性29歲，患者4年前因玻璃瓶砸傷右肘部而致出血疼痛、未予處理自行愈合，后自感右肘內(nèi)側(cè)出現(xiàn)皮下腫物，后腫物逐漸增大，高于皮膚，期間前往當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診均未予特殊處理，1年前出現(xiàn)右肘部麻木疼痛感，隨后前往該市其他醫(yī)院就診，行腫物切除術(shù)，術(shù)后病檢結(jié)果回示：右肘部神經(jīng)鞘瘤，術(shù)后傷口愈合良好出院，6月前右肘部手術(shù)切口處再次出現(xiàn)腫物，突出皮膚表面，后腫物逐漸增大，表面呈菜花樣，局部麻木疼痛不適感，現(xiàn)癥狀加重，右肘部皮膚感覺麻木，右手活動受限，為求治療來該院就診，門診行MRI示：右尺橈骨中上段軟組織內(nèi)異常信號，右肱骨下段內(nèi)側(cè)緣皮下異常信號，肌電圖檢查示：右肘部正中神經(jīng)損傷不排除。專科檢查：右前臂近端內(nèi)側(cè)2處皮膚疤痕破潰，大小分別約3 cm×3 cm、1 cm×1 cm，潰瘍呈火山口樣，潰瘍中心基底少量土黃色液性分泌物，右前臂近端內(nèi)側(cè)潰瘍底部可觸及硬性腫物，推擠無滑動，右上臂遠端內(nèi)側(cè)可捫及腫大的淋巴結(jié)。手術(shù)（活檢）所見：右肘部內(nèi)側(cè)表皮破潰，潰瘍較深，呈灰黑色，侵及肌肉組織，周圍炎性水腫明顯。

病例3：男性44歲，患者于5年前左上臂出現(xiàn)腫瘤，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行腫瘤切除，未行病理檢查，后出現(xiàn)上臂腫瘤復(fù)發(fā)，再次予腫瘤切除術(shù)，行病理檢查示上皮樣肉瘤，后患者逐漸于左肩、胸壁等處反復(fù)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，并累及腋窩淋巴結(jié)，行多次手術(shù)切除及腋窩淋巴結(jié)清掃，并行藥物綜合治療，現(xiàn)患者外院行B超復(fù)查示腫瘤復(fù)發(fā)，為進一步治療來該院就診。?？茩z查：左上臂、腋窩、左胸壁見多處手術(shù)疤痕，疤痕增生明顯，腋窩凹陷，周圍無紅腫，見靜脈怒張，皮溫?zé)o升高，左肩前內(nèi)側(cè)及胸壁疤痕處可及稍腫脹，壓痛明顯，未及可推動包塊，質(zhì)韌。腋窩未及淋巴結(jié)，鎖骨上未及腫大淋巴結(jié)。

例4：男性52歲，患者于入院前9年余，在該院病理檢查示右中指鱗癌，在外院化療，于1年前在該院行截指術(shù)，術(shù)后傷口愈合不良，近來該院就診，急診攝片示：左中指中節(jié)骨折;門診以“右中指惡性腫瘤”收入院。?？茩z查右手中指殘端修整術(shù)后改變，已截至近節(jié)指骨中段平面，背部橈側(cè)可見局部黑色腫物，約1 cm×1.5 cm，局部活動性差，壓痛（+）。

病理檢查：肉眼檢查：例1：灰白淺黃色組織1塊，大小4.5 cm×4 cm×2 cm，表面呈顆粒狀外觀。例2：（皮膚皮下）灰白色小組織大小1 cm×0.4 cm×0.4 cm;（深筋膜）灰白色小組織1塊，直徑0.4 cm;（肌肉）灰褐色肌肉樣組織1塊，直徑0.6 cm。例3：附皮組織1塊，大小8 cm×7 cm×4 cm，切面呈多灶性結(jié)節(jié)樣，灰白灰黃色，質(zhì)地偏硬，邊界欠清，部分組織成肌腱樣。例4：送檢部分手指殘端大小3 cm×2.5 cm×2 cm，背側(cè)皮膚及皮下組織成灰黑色，大小1.5×1 cm。鏡下檢查：例1：腫瘤細胞呈疏密結(jié)節(jié)樣排列，密集區(qū)細胞呈短梭形或卵圓形上皮樣，細胞核空泡狀，核仁可見，胞漿透亮或輕度嗜酸性，稀疏區(qū)類似纖維瘤病樣排列，腫瘤細胞間穿插大量紅染的膠原纖維，間質(zhì)伴灶性淋巴細胞浸潤、灶性出血及含鐵血黃素沉著，灶性可見腫瘤性壞死（見圖1、圖2、圖3）。例2：上皮樣細胞結(jié)節(jié)狀分布為主，胞漿透亮或嗜酸性，部分呈短梭形細胞增生;可見腫瘤局部侵犯橫紋肌組織（見圖4）。例3：腫瘤呈結(jié)節(jié)狀巢狀分布，上皮樣細胞異型性明顯，胞漿嗜酸性，侵及橫紋肌組織及360°包繞侵犯周圍神經(jīng)，部分腫瘤細胞可見怪異核和瘤巨細胞，腫瘤性地圖樣壞死常見（見圖5）。例4：真皮及皮下軟組織腫瘤呈巢狀或結(jié)節(jié)狀分布，被纖維組織分割，壞死可見，上皮樣細胞部分核呈空泡狀，部分核小深染，胞漿嗜酸;部分可見指骨骨皮質(zhì)哈弗氏管侵犯和骨髓侵犯（見圖6）。免疫組化結(jié)果顯示4例均不同程度的表達Vimentin、CK、EMA、CD34（見圖7、圖8），CD68、Desmin、Melan-A、S-100、SMA、CD31、HMB-45、FⅧ均為陰性，INI1亦呈缺失性表達。

3 ?討論

世界衛(wèi)生組織（WHO）將上皮樣肉瘤歸入未知來源的腫瘤類別，前些年有人提出該病與滑膜肉瘤相關(guān)，屬滑膜源性，但近年的研究發(fā)現(xiàn)不僅上皮樣肉瘤非滑膜源性，而且滑膜肉瘤也并非真正滑膜起源。外傷與該病發(fā)生有一定的關(guān)系，據(jù)報道20%的病例發(fā)病前有外傷史。該病是1970年由Enzinger首次描述的一種罕見腫瘤，不到軟組織肉瘤的1%，經(jīng)典型的病變主要發(fā)生于年輕人，發(fā)病高峰年齡為10～35歲，平均年齡為26歲;男：女=2：1;該組病例平均年齡33歲，均為男性。通常發(fā)生于肢體遠端，最常見的是手部或手腕;腫瘤位于皮下組織和深部軟組織，單結(jié)節(jié)或多結(jié)節(jié)，質(zhì)地硬、實性;位于真皮及皮下時可抬高所在部位皮膚，常形成皮膚潰瘍，易誤診為皮膚感染性病變;位于深部者則形成腫塊附著于腱鞘、肌腱、筋膜。腫塊為1個至數(shù)個結(jié)節(jié)，大小數(shù)毫米至十余厘米，邊緣不規(guī)則，切面呈灰白灰褐色，中央常伴壞死或出血。2002年WHO關(guān)于軟組織分類標準將上皮樣肉瘤分為“遠端型”（即經(jīng)典型）和“近端型”。經(jīng)典型主要發(fā)生于四肢;是一個非常罕見，惡性侵襲性的皮下軟組織肉瘤，顯示特征性的上皮和間葉組織標記。它生長緩慢，主要發(fā)生于年輕人;臨床上腫瘤的特征是粗糙的皮膚或皮下結(jié)節(jié)硬結(jié);最常見的是在手指的彎曲面、手背、腳掌和手臂、腿的伸肌側(cè);這種肉瘤的特異性是沿著神經(jīng)、肌腱和筋膜的進展;治療的選擇應(yīng)該是廣泛切除腫瘤，前哨淋巴結(jié)活檢，甚至有可能局部術(shù)后放療;不幸的是上皮樣肉瘤很可能復(fù)發(fā)，然后常轉(zhuǎn)移至肺和淋巴結(jié)。近端型上皮樣肉瘤由Guillou在1997年首次描述并提示該型侵襲性強，較早致命;近端型上皮樣肉瘤累及中年人，發(fā)生在近端和深部部位，主要是骨盆、會陰和生殖道，近年文獻有發(fā)生在顱底和宮頸、椎管的報道[1-3];還有發(fā)生在骨軟骨瘤惡變?yōu)檐浌侨饬鋈シ只憩F(xiàn)的病例的報道[4]。根據(jù)位置的不同，?？梢姷洁徑M織和神經(jīng)的浸潤，該組發(fā)現(xiàn)2例橫紋肌侵犯，1例神經(jīng)侵犯，1例骨組織侵犯。組織學(xué)特點：分為四種形態(tài)學(xué)變異：①經(jīng)典型：特征性結(jié)節(jié)性生長，嗜酸性上皮樣和梭形細胞混合性增生，細胞核有輕度異型性，核空泡狀并有小核仁。兩種類型細胞逐漸移行，細胞間常有明顯膠原沉積。腫瘤結(jié)節(jié)常有中心壞死，形成假性肉芽腫，類似良性漸進性壞死性病變，如風(fēng)濕結(jié)節(jié)和環(huán)狀肉芽腫。深在性和生長于筋膜上的腫物常形成扇貝形或花環(huán)狀結(jié)構(gòu)，并混雜有壞死區(qū)。核分裂象一般少見，常<5/10HPF。②血管瘤樣變型：結(jié)節(jié)內(nèi)可有明顯的出血和囊性變（假血管腔樣）而形成的假血管肉瘤結(jié)構(gòu)，可伴有營養(yǎng)不良性鈣化和骨形成，伴有鈣化或骨化時需與骨外骨肉瘤鑒別。③纖維瘤樣亞型：增生細胞主要為梭形細胞，細胞異型性小，細胞外間質(zhì)含有大量膠原，而結(jié)節(jié)狀排列或壞死不常見，組織學(xué)上易誤診為纖維組織細胞瘤等良性腫瘤。④近端型：鏡下呈多結(jié)節(jié)狀生長，由大的上皮樣癌樣細胞構(gòu)成，細胞有明顯異型性;核空泡狀，有明顯核仁，常見橫紋肌樣細胞，某些腫瘤甚至以此類細胞為主，單純從形態(tài)上幾乎不可能和惡性腎外橫紋肌樣腫瘤相區(qū)別。少數(shù)腫瘤組織學(xué)上既有典型性ES又有近心型ES的特點，常見腫瘤性壞死，但很少形成典型的經(jīng)典型ES中的肉芽腫樣結(jié)構(gòu)。該組4例組織學(xué)表現(xiàn)全部位經(jīng)典型，ES最常見的生長模式是由大的異型明顯的上皮樣細胞結(jié)節(jié)狀排列，有時呈彌漫型類似未分化的癌， 有時呈肉芽腫樣的結(jié)構(gòu);病理性核分裂像和壞死區(qū)域經(jīng)常出現(xiàn);部分細胞胞漿嗜酸，細胞形態(tài)類似橫紋肌樣細胞;有時可見瘤巨細胞;可見散在的破骨細胞樣巨細胞可見病例報道[5];近來中山大學(xué)三附院有作者報道1例間質(zhì)廣泛粘液變性的上皮樣肉瘤[6]，該例發(fā)生在會陰區(qū)，組織學(xué)檢查顯示腫瘤由大量卵圓形或多形性上皮樣細胞組成，細胞核大，核仁明顯，間質(zhì)明顯的炎性滲出壞死及粘液變性。由于該病少見并組織形態(tài)多樣，病理容易誤診，該組4例其中3例在第一次手術(shù)后病理均存在誤診，第1例誤診為增生性肌炎，第2例誤診為神經(jīng)鞘瘤，第3例手術(shù)后沒有做病理，很有可能臨床表現(xiàn)不典型被臨床醫(yī)生誤認為是良性結(jié)節(jié)，第4例誤診為鱗狀細胞癌。免疫組化特點：CK（AE1/AE3）、EMA、CD34均（+），CD31、ERG、Desmin、CD68均（-），INI1（又稱SMARCB1，hSNF5， BAF47）缺失。國內(nèi)西京醫(yī)院有人報道腫瘤可以表達間皮標記， 如 Calretinin， WT-1和血管和淋巴管內(nèi)皮標記FLI-1，ERG，VEGFR-3，padoplanin和D2-40、M2A，提示上皮樣肉瘤具有向間皮和血管淋巴管內(nèi)皮分化的潛能。有人研究近端型上皮樣肉瘤TP53陽性細胞數(shù)可>50%，MIB-1的增殖指數(shù)高50%～70%。橫紋肌樣細胞可以是陽性表達結(jié)蛋白和神經(jīng)絲蛋白，但INI-1表達的缺失不是絕對的，在合并破骨樣巨細胞的上皮樣肉瘤中，上皮樣細胞肯定的核表達INI-1[5]。鑒別診斷：由于上皮樣肉瘤少見，臨床表現(xiàn)不特異，組織學(xué)表現(xiàn)多樣，因此臨床及病理醫(yī)師很容易誤診。主要的鑒別診斷或者是容易誤診的疾病有①肉芽腫性病變（主要有壞死性感染性肉芽腫、環(huán)狀肉芽腫、風(fēng)濕小結(jié)、類風(fēng)濕小結(jié)等）鑒別，后者上述病變免疫組化上皮細胞標記均為陰性。②滑膜肉瘤：多位于大關(guān)節(jié)腔附近，較少累及皮膚及形成潰瘍，可見雙相分化，上皮樣細胞形態(tài)較一致，可以形成腺樣結(jié)構(gòu)，免疫組化表達CD99和Bcl-2。③橫紋肌肉瘤：成于不同分化階段的橫紋肌母細胞，細胞異型性和多形性明顯，可見圓形、網(wǎng)球拍狀、蜘蛛樣橫紋肌母細胞，胞質(zhì)可見縱紋及橫紋，瘤細胞表達MyoD1和Desmin，不表達CK和EMA。④惡性橫紋肌樣瘤：腎外橫紋肌樣瘤可能是最難排除的， 因為其和上皮樣肉瘤有顯著重疊的IHC表達。CD34 和β-Catenin蛋白有時可以表達。INI1 表達的缺失最初在腎外橫紋肌樣瘤， 現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)在上皮樣肉瘤中同樣缺失 ，所以對鑒別診斷幫助不大，橫紋肌樣瘤腫瘤細胞小而圓，核仁明顯，常見核旁紅染的包涵體樣結(jié)構(gòu)，形態(tài)類似橫紋肌母細胞，但并非真正的橫紋肌母細胞，包涵體樣物PAS陽性，腫瘤細胞表達CK、EMA、NSE，不表達CD34，發(fā)生年齡對二者鑒別診斷有一定的幫助， 因為腎外橫紋肌樣瘤通常發(fā)生在兒童或青壯年， 而近端型 ES 通常發(fā)生老年人。⑤上皮樣惡性神經(jīng)鞘瘤常有疼痛，腫瘤與周圍界限較清楚，從不侵犯表皮。腫瘤細胞光鏡下有明顯的核仁，此外可以見到透明細胞成分及PAS陽性的球形包涵體，電鏡下顯示施萬細胞分化的特征瘤細胞表S-100、Vimentin、NSE 和NF，不表達CK。而且上皮樣 MPNSTs比經(jīng)典的神經(jīng)鞘瘤更易表達 S100 ，惡性神經(jīng)鞘膜瘤的細胞遺傳學(xué)異常通常涉及 17q （NF1）， 22q， 9p， 或7p，但有人研究發(fā)現(xiàn)大約50% 的上皮樣 MPNSTs可能有INI1 表達缺失， 以后可以通過收集病例通過免疫組化的形式近一步證實。⑥上皮樣血管內(nèi)皮瘤/血管肉瘤：多中心性生長、瘤細胞呈上皮樣、胞質(zhì)較豐富，其細胞具有特征性的內(nèi)皮細胞分化，可見到單個非常幼稚的胞漿內(nèi)微腔，腔內(nèi)見紅細胞，大部分病例可見迷路樣血管腔隙樣結(jié)構(gòu)，免疫組化表達CAMTA1，CD31和第Ⅷ因子、FLi-1等血管內(nèi)皮標記[7]。⑦假肌源性血管內(nèi)皮瘤：又稱為上皮樣肉瘤樣血管內(nèi)皮瘤，組織學(xué)上無明顯血管分化的證據(jù)，如血管腔形成、胞質(zhì)內(nèi)腔隙形成，一般邊界不清，鏡下呈片狀或短束狀浸潤性生長，背景為程度不等的炎性細胞反應(yīng)，中性粒細胞為主，也可見淋巴細胞、漿細胞或嗜酸性粒細胞。免疫組化表達AE1/AE3、ERG、CD31、FLI1 、INI1、FOSB性，肌源性標記MyoDl和Myosin等為陰性[8]。該腫瘤存在t（7;19）（q22;q13），并導(dǎo)致SERPINE1基因和FOSB基因融合。⑧惡性黑色素瘤和軟組織透明細胞肉瘤：腫瘤多由梭形細胞、上皮樣細胞組成，片狀、巢狀分布，間質(zhì)纖維組織分割，其中上皮樣細胞胞質(zhì)多為嗜酸性[9]，與近端型ES形態(tài)學(xué)相似，但前兩者S-100、HMB45及INll均陽性。⑨低分化鱗癌與肉瘤樣癌：當(dāng)ES伴有潰瘍形成時，需要與低分化鱗癌和肉瘤樣癌鑒別。文獻復(fù)習(xí)近年有作者報道1例肺的典型的上皮樣肉瘤誤診為肺的非小細胞肺癌[10]。在ES中，CD34和CK8陽性，而高分子量角蛋白CK5/6和p63常陰性;低分化鱗癌及肉瘤樣癌則相反。上皮樣肉瘤預(yù)后差，外科手術(shù)仍是局限性上皮樣肉瘤的首選治療方式，腫瘤位置深淺和復(fù)發(fā)間隔是影響總生存率和無局部復(fù)發(fā)生存率的獨立預(yù)后因子[11]。

綜上所述，上皮樣肉瘤比較少見，臨床表現(xiàn)不典型，組織學(xué)表現(xiàn)多樣，臨床及病理應(yīng)提高對它的認識，避免誤診、漏診及延誤治療。

[參考文獻]

[1] ?Zejun D， Kun Y， Dehong L， et al. Proximal-Type