翁志成，彭建揚(yáng)，吳偉達(dá)，張春生，林群，潘喜鵬

福建莆田學(xué)院附屬醫(yī)院介入科，福建 莆田 351100

近年來(lái)，原發(fā)性肝癌的發(fā)病率及病死率均呈逐年上升趨勢(shì)，原發(fā)性肝癌的病死率較高，已高居腫瘤死因的第二位。作為肝病高發(fā)國(guó)家，中國(guó)每年的肝癌新發(fā)病例數(shù)和死亡病例數(shù)均占全球50%以上，并且呈年輕化趨勢(shì)[1]。中晚期原發(fā)性肝癌患者多已失去手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，局部療法是目前臨床治療中晚期原發(fā)性肝癌的主要手段，其中以超選擇性肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（super-selection transcatheter arterial chemoembolization，S-TACE）最為多見(jiàn)[2]。S-TACE不僅安全性高，而且創(chuàng)傷小，但S-TACE術(shù)后會(huì)形成缺氧環(huán)境，促使腫瘤細(xì)胞因子、腫瘤刺激因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)異常增加，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管新生，可使代償性側(cè)支循環(huán)出現(xiàn)，導(dǎo)致病灶組織轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)、復(fù)發(fā)概率增加，不利于患者術(shù)后病情轉(zhuǎn)歸，因此如果在栓塞治療的同時(shí)加用抗血管生成藥物治療，可以為患者帶來(lái)良好的治療效果[3]。阿帕替尼為小分子類型的抗血管生成靶向藥物，具有抗癌范圍廣的特征。因此，本研究分析了阿帕替尼聯(lián)合S-TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌患者的療效、安全性及對(duì)血清基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）表達(dá)水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2015年12月至2017年2月福建莆田學(xué)院附屬醫(yī)院收治的70例中晚期原發(fā)性肝癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①處于疾病中晚期，經(jīng)檢查后確診；②預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；③入組前未曾接受過(guò)介入治療、放射治療或化學(xué)治療等抗腫瘤治療；④意識(shí)及精神狀態(tài)均正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在化療禁忌或S-TACE禁忌；②合并凝血功能障礙；③存在活動(dòng)性出血問(wèn)題；④合并其他類型腫瘤；⑤過(guò)敏體質(zhì)。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組35例。對(duì)照組中，男25例，女10例；年齡36～75歲，平均（52.26±3.19）歲；腫瘤直徑4.0～7.9 cm，平均（5.63±0.50）cm；巴塞羅那分期：B期23例，C期12例。觀察組中，男26例，女9例；年齡35～74歲，平均（51.77±2.90）歲；腫瘤直徑4.0～8.1 cm，平均（5.70±0.49）cm；巴塞羅那分期：B期24例，C期11例。兩組患者的性別、年齡、腫瘤直徑、巴塞羅那分期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及其家屬均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

對(duì)照組給予S-TACE治療，具體方法：①建立靜脈通路，患者取仰臥位，定位右股動(dòng)脈后，以改良Seldinger法予以穿刺。②將動(dòng)脈鞘、導(dǎo)管妥善置入，予以肝動(dòng)脈造影、側(cè)支供血?jiǎng)用}造影，通過(guò)造影觀察病灶組織位置、數(shù)量、血管特征以及病灶組織大小等信息。③于微導(dǎo)絲的引導(dǎo)下，將2.3 F型微導(dǎo)管超選擇性置入患者病灶動(dòng)脈中，將適量碘化油乳劑緩慢注入，碘化油乳劑包含碘化油、奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶及吡柔比星，再結(jié)合造影結(jié)果選擇適合患者的栓塞劑。④以明膠海綿顆粒進(jìn)行栓塞，對(duì)門(mén)靜脈的小分支進(jìn)行觀察，達(dá)到局部顯影狀態(tài)時(shí)，表明栓塞已結(jié)束，于結(jié)束前給予再次造影，重點(diǎn)觀察腫瘤組織中是否存在血供，確定無(wú)血供后，可結(jié)束栓塞。⑤給予穿刺點(diǎn)常規(guī)包扎，以防持續(xù)出血。

觀察組患者在對(duì)照組S-TACE治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合阿帕替尼治療，阿帕替尼治療方法：①于術(shù)后1天起服用500 mg阿帕替尼，每天1次，餐后30 min用藥，觀察周期為1個(gè)周期，28天為1個(gè)周期。②用藥期間，若患者出現(xiàn)手足綜合征、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、蛋白尿、粒細(xì)胞降低、高血壓或血小板降低等不良反應(yīng)，需暫停用藥，待患者不適癥狀消失、緩解后，再以原劑量繼續(xù)用藥，暫停用藥時(shí)間通常在14天內(nèi)，如果停藥14天后不適癥狀仍然存在，需將阿帕替尼口服劑量調(diào)整至250 mg，每天1次，若不適癥狀始終未能消失，酌情停藥。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

采用修正的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（modified response evaluation criteria in solid tumor，mRECIST）[4]對(duì)兩組患者治療1個(gè)周期后的臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)：完全緩解（CR），經(jīng)影像學(xué)專業(yè)檢查，結(jié)果顯示動(dòng)脈期未出現(xiàn)靶病灶強(qiáng)化征；部分緩解（PR），經(jīng)影像學(xué)專業(yè)檢查，結(jié)果顯示動(dòng)脈期的靶病灶組織無(wú)強(qiáng)化，病灶直徑之和已縮小30%及以上；疾病穩(wěn)定（SD），經(jīng)影像學(xué)專業(yè)檢查，結(jié)果顯示病灶直徑之和的縮小程度不足30%；疾病進(jìn)展（PD），經(jīng)影像學(xué)專業(yè)檢查，結(jié)果顯示出現(xiàn)新病灶組織。臨床獲益率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

不良反應(yīng)：治療后，記錄兩組患者皮疹、高血壓、手足綜合征、瘙癢、蛋白尿、發(fā)熱、乏力、腹痛、腹瀉及惡心嘔吐的發(fā)生情況。

血清學(xué)指標(biāo)：抽取兩組患者治療前及療程結(jié)束后次日的空腹靜脈血4 ml，常規(guī)離心后提取上清液；采用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)MMP-2、MMP-9、MMP-11、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）的表達(dá)水平進(jìn)行檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 18.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者治療后的臨床獲益率為65.71%（23/35），明顯高于對(duì)照組的34.29%（12/35），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.914，P＜0.01）。（表1）

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

治療后，觀察組患者皮疹、高血壓、手足綜合征、蛋白尿的發(fā)生率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者瘙癢、發(fā)熱、乏力、腹痛、腹瀉、惡心嘔吐的發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者的上述不良反應(yīng)均在給予對(duì)癥處理后得到緩解。（表2）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

2.3 血清學(xué)指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的血清MMP-2、MMP-9、MMP-11、VEGFR2表達(dá)水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的血清MMP-2、MMP-9、MMP-11、VEGFR2表達(dá)水平均較本組治療前降低，且觀察組患者的血清MMP-2、MMP-9、MMP-11、VEGFR2表達(dá)水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 兩組患者治療前后血清MMP、VEGFR2表達(dá)水平的比較（±s）

表3 兩組患者治療前后血清MMP、VEGFR2表達(dá)水平的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與觀察組治療后比較，P＜0.05

指標(biāo)MMP-2（ng/ml）MMP-9（μg/ml）MMP-11（ng/ml）VEGFR2（ng/L）時(shí)間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組（n=35）26.70±2.11 15.70±1.59a b 525.22±49.00 270.37±26.11a b 36.90±3.68 15.52±1.71a b 8760.27±1146.26 8000.22±1006.24a b觀察組（n=35）26.72±2.09 8.88±1.26a 525.11±50.02 200.57±20.20a 36.89±3.70 6.11±0.95a 8761.55±1150.33 6010.55±1163.33a

3 討論

原發(fā)性肝癌具有治療難度大、轉(zhuǎn)歸難度大等特征，其發(fā)病機(jī)制、發(fā)病原因等均未能確定，且疾病確診時(shí)，多已處于中晚期階段，加大了治療難度[5]。S-TACE屬于微創(chuàng)治療療法，術(shù)后患者病灶組織微環(huán)境會(huì)長(zhǎng)時(shí)間處于缺氧、缺血狀態(tài)，受MMP因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子影響，腫瘤組織新生血管出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)升高，致使病灶組織出現(xiàn)進(jìn)展問(wèn)題和復(fù)發(fā)現(xiàn)象[6-7]。阿帕替尼屬于酪氨酸激酶抑制劑，已在多種惡性腫瘤專業(yè)治療中得到應(yīng)用。

薄雪萍等[8]以S-TACE聯(lián)合熱療的形式治療原發(fā)性肝癌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的卡氏功能狀態(tài)評(píng)分升高，不良反應(yīng)減少。宋錦添等[9]采用阿帕替尼治療晚期原發(fā)性肝癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的客觀緩解率為18.86%，疾病控制率為56.6%，盡管有不良反應(yīng)出現(xiàn)，但患者多能耐受。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的臨床獲益率為65.71%，高于對(duì)照組患者的34.29%（P＜0.05），提示與單純S-TACE治療相比，聯(lián)合阿帕替尼可進(jìn)一步提升患者臨床獲益率。針對(duì)阿帕替尼的安全性，本研究結(jié)果顯示，觀察組患者皮疹、高血壓、手足綜合征、蛋白尿的發(fā)生率均高于對(duì)照組（P＜0.05），但對(duì)癥處理后所有不良反應(yīng)均緩解，提示阿帕替尼聯(lián)合S-TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌可能會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)，但是患者的耐受性強(qiáng)。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，治療后，觀察組患者血清MMP-2、MMP-9、MMP-11、VEGFR2的表達(dá)水平均低于對(duì)照組，提示阿帕替尼聯(lián)合STACE治療可降低患者血清MMP、VEGFR2的表達(dá)水平。

阿帕替尼為當(dāng)前中晚期胃癌患者接受標(biāo)準(zhǔn)化療且失敗后進(jìn)行治療的靶向藥物，為口服制劑類藥物；相關(guān)研究表明，阿帕替尼對(duì)于中晚期胃癌患者生存質(zhì)量起著改善作用，還能延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，通過(guò)對(duì)VEGFR2的活性產(chǎn)生高度抑制作用，防止與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體大量結(jié)合，以控制新生血管出現(xiàn)[10-11]。S-TACE法通過(guò)對(duì)栓塞劑以及化療藥物進(jìn)行混合形成乳劑形式，以S-TACE為途徑注入中晚期原發(fā)性肝癌患者病灶組織供血?jiǎng)用}中，使病灶組織供血受阻，形成缺氧、缺血狀態(tài)，從而有效殺滅病灶組織，防止其持續(xù)生長(zhǎng)。張雄杰和丁佑銘[12]研究發(fā)現(xiàn)，MMP參與了原發(fā)性肝癌患者腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移過(guò)程，且血清MMP表達(dá)與患者病灶組織的惡性程度呈正相關(guān)。而阿帕替尼聯(lián)合S-TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌時(shí)，通過(guò)發(fā)揮協(xié)同作用對(duì)術(shù)后缺氧、缺血環(huán)境產(chǎn)生改善作用，在防止血管新生的基礎(chǔ)上，促使患者療效提升，從而提高其臨床獲益率[13-14]。不僅如此，盡管阿帕替尼會(huì)對(duì)患者腎小球的通透性、血管的舒張能力產(chǎn)生影響，致使皮疹、高血壓、手足綜合征以及蛋白尿等不良反應(yīng)出現(xiàn)，但上述癥狀較輕，且對(duì)其進(jìn)行對(duì)癥處理后，相關(guān)癥狀消失，表明阿帕替尼聯(lián)合S-TACE治療的安全性有保障[15]。同時(shí)，阿帕替尼聯(lián)合S-TACE治療可對(duì)病灶組織產(chǎn)生抑制作用，通過(guò)對(duì)胃癌細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子自分泌進(jìn)行充分抑制，防止肺癌移植瘤持續(xù)生長(zhǎng)，從而降低血清MMP表達(dá)。此外，阿帕替尼聯(lián)合S-TACE治療可對(duì)VEGFR2的ATP結(jié)合位點(diǎn)產(chǎn)生高度競(jìng)爭(zhēng)性的抑制作用，并對(duì)c-SRC、c-KIT及Ret信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生阻斷作用，在防止腫瘤血管持續(xù)生成的基礎(chǔ)上，降低VEGFR2水平。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合S-TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌有助于提高臨床獲益率，降低血清MMP及VEGFR2的表達(dá)水平，且安全性有保障。但本研究缺乏大樣本數(shù)據(jù)，且隨訪時(shí)間短，因此尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量并延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，以探討阿帕替尼聯(lián)合S-TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌的臨床價(jià)值。