葉 文，鐘興國(guó) 綜述 孫登群 審校

勞力性熱射病(exertional heat stroke，EHS)是重癥中暑中最嚴(yán)重的類(lèi)型，易發(fā)生于經(jīng)常暴露在高溫、高濕環(huán)境中進(jìn)行重體力勞動(dòng)或者高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)時(shí)，運(yùn)動(dòng)員或軍事訓(xùn)練中的官兵也是其高發(fā)人群，如得不到及時(shí)有效的院前評(píng)估、轉(zhuǎn)運(yùn)及進(jìn)一步降溫、補(bǔ)液等治療，易并發(fā)多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，其發(fā)病率和病死率都將明顯增高[1]。由于目前EHS仍缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，而且多為散發(fā)病例，對(duì)其病理生理、治療、預(yù)后等缺乏統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，因此，針對(duì)EHS的發(fā)病機(jī)制、治療和預(yù)防等進(jìn)行新思考，進(jìn)一步改進(jìn)EHS的診斷和治療方法，有利于更好地救治EHS，減少其發(fā)生率、致殘率和病死率。

1 EHS的機(jī)制研究與辯證認(rèn)識(shí)

隨著新時(shí)代全球氣候變暖，EHS已成為高溫氣候下影響公共健康的災(zāi)害性威脅，人們由于長(zhǎng)時(shí)間在高溫、濕熱環(huán)境下高強(qiáng)度活動(dòng)，致產(chǎn)熱增多、散熱受損，引起高熱、無(wú)汗、劇烈頭痛、橫紋肌溶解，嚴(yán)重時(shí)休克、甚至死亡，引起EHS。因此，對(duì)EHS的機(jī)制研究一直是切入點(diǎn)及熱點(diǎn)。

2015年，文獻(xiàn)[2,3]通過(guò)建立勞力性與經(jīng)典型熱射病大鼠模型，發(fā)現(xiàn)EHS的熱潛伏期更短，更早發(fā)生橫紋肌溶解和其他臟器功能損害；從細(xì)胞和分子水平上探討EHS的發(fā)病機(jī)制，發(fā)現(xiàn)熱應(yīng)激可導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯，抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，通過(guò)影響多種激酶和磷酸化酶的激活或抑制、增加細(xì)胞膜和線粒體膜的通透性、促進(jìn)鈣離子內(nèi)流從而激活依賴(lài)鈣-鈣調(diào)蛋白的蛋白激酶和P53線粒體移位其他信號(hào)途徑、影響紡錘體及細(xì)胞骨架的形成從而干擾有絲分裂進(jìn)程[4,5]。另外，重癥中暑腸源性毒素經(jīng)腸道淋巴途徑也可能促進(jìn)了血管內(nèi)皮損傷和炎性反應(yīng)的發(fā)生[5]。而Geng等[6]則是從肝臟細(xì)胞方面研究，提示肝細(xì)胞焦亡可能在導(dǎo)致重癥中暑肝損傷中發(fā)揮了重要作用。但這種實(shí)質(zhì)細(xì)胞的凋亡是否也引起EHS血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷需要進(jìn)一步研究。EHS的發(fā)生與患者凝血功能失控密切相關(guān)，各種凝血因子、抗凝因子、纖溶因子的數(shù)量發(fā)生變化或功能產(chǎn)生障礙，血小板的質(zhì)和量發(fā)生異常，均可使凝血與抗凝血功能紊亂。Hifum等[7]研究表明，彌漫性血管內(nèi)凝血的存在是熱射病患者住院死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血液學(xué)功能障礙是熱射病治療的潛在靶點(diǎn)。蘇磊等[8]將血小板功能檢測(cè)儀Sonoclot運(yùn)用在EHS的早期診斷，發(fā)展進(jìn)程，凝血指標(biāo)及血小板的消耗程度，早期發(fā)現(xiàn)凝血系統(tǒng)的異常，利于后續(xù)的監(jiān)測(cè)及治療。所以，EHS本質(zhì)上是由于長(zhǎng)時(shí)間暴露在高溫高濕環(huán)境下，下丘腦體溫調(diào)控能力的衰退或受損，體內(nèi)熱量過(guò)度蓄積，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，大量細(xì)胞因子釋放，IL-6、IL-10、 IL-1β、粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-colony-stimulating factor，G-CSF)、巨噬細(xì)胞炎性蛋白(macrophage inflammatory protein-2、-1β)等在EHS早期快速表達(dá)，進(jìn)一步激活了全身炎性反應(yīng)和凝血功能紊亂,引起MODS[9]。EHS多器官功能障礙并非單純由于熱暴露直接臟器損傷，而是繼發(fā)于熱損傷后的全身性炎性反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)和凝血功能紊亂，其主要發(fā)病機(jī)制包括：過(guò)高的體溫對(duì)細(xì)胞的直接損傷作用，導(dǎo)致酶變性、線粒體功能受損、細(xì)胞膜穩(wěn)定性缺失以及有氧代謝途徑中斷；同時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，大量炎性介質(zhì)的釋放，凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)等被激活，從而誘發(fā)中樞、凝血、肝、腎、循環(huán)等多系統(tǒng)功能障礙甚至衰竭[5]。因此，血管內(nèi)皮損傷引起SIRS、凝血紊亂是EHS致MODS的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

綜上，多項(xiàng)研究都從不同的側(cè)面對(duì)EHS發(fā)病機(jī)制進(jìn)行闡述，且隨著EHS基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)踐的不斷深入，通過(guò)總結(jié)、完善救治方案，探討EHS的病理生理和發(fā)病機(jī)制，有助于降低EHS的發(fā)病率和病死率。然而，EHS的發(fā)病特點(diǎn)和機(jī)制仍不完全清楚，所以，對(duì)EHS的研究，需要開(kāi)拓思維、勇于創(chuàng)新，在科學(xué)理論的基礎(chǔ)上，根據(jù)地域特征，收集散發(fā)病例統(tǒng)一整理，利用大數(shù)據(jù)進(jìn)行歸納，通過(guò)辯證法進(jìn)行剖析，用疾病發(fā)展的眼光看待不同階段臟器，組織的所處狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)并解決新問(wèn)題，杜絕墨守成規(guī)，一成不變，要有針對(duì)性地阻斷EHS的病理生理過(guò)程，將基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用緊密聯(lián)系起來(lái)，創(chuàng)造性探索EHS預(yù)防和救治的新方法，才能最大程度減少臟器功能損傷，提高EHS救治成功率。

2 EHS的治療與臨床思考

任何事物都是一個(gè)變化發(fā)展的過(guò)程，對(duì)EHS的治療也在不斷變化，以往認(rèn)為EHS重要臟器功能損傷是體溫調(diào)節(jié)失衡后高熱直接損傷臟器所致，故治療上采取了積極降溫作為指導(dǎo)原則，美國(guó)野外醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)2014年制定了熱相關(guān)疾病的預(yù)防和治療指南[10]，也提出了物理、藥物等多種措施進(jìn)行降溫的必要性。但是，實(shí)踐中對(duì)高體溫患者即使及時(shí)進(jìn)行了降溫，MODS的發(fā)展仍然沒(méi)有完全阻斷，對(duì)EHS合并MODS的救治效果并不滿(mǎn)意。可見(jiàn)，治療的單一性和認(rèn)識(shí)的不足對(duì)于EHS的治療造成很大的阻礙。因此，2015年解放軍重癥醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)制定了熱射病診斷、治療專(zhuān)家共識(shí)[11]，提出了EHS“九早一禁”的治療原則，除了早期迅速降低核心溫度以外，還指出要早期氣管插管進(jìn)行呼吸支持、早期血液凈化進(jìn)行腎臟支持，同時(shí)提出要早期進(jìn)行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、糾正凝血功能紊亂、進(jìn)行免疫調(diào)理等。

目前，重要臟器的損傷已經(jīng)被認(rèn)為是導(dǎo)致EHS死亡的根本原因，綜合一體化保障也是有效減少防治勞力性熱射病發(fā)生和并發(fā)癥的有力措施[12]。蘇磊和童華生[8]指出，早期重視重要臟器功能支持、阻斷MODS進(jìn)展是救治重癥中暑的第二關(guān)鍵點(diǎn)。由于高熱打擊的首發(fā)器官包括中樞、循環(huán)、呼吸、肝腎、胃腸、凝血和橫紋肌等，治療上針對(duì)性地采取早期進(jìn)行頭部低溫保護(hù)、液體復(fù)蘇維持循環(huán)穩(wěn)定，鎮(zhèn)靜、抗驚厥減少產(chǎn)熱和過(guò)多的氧消耗，并給予氣管插管機(jī)械通氣以增加氧供，同時(shí)適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行制酸護(hù)胃、防止消化道出血和菌群紊亂，早期抗凝、防止凝血和纖溶系統(tǒng)過(guò)度激活，行持續(xù)性血液凈化(continuous blood purification，CBP)技術(shù)進(jìn)行腎臟替代，改善內(nèi)環(huán)境狀態(tài)，對(duì)伴有多器官功能障礙的熱射病患者早期行連續(xù)性靜脈-靜脈高容量血液濾過(guò)(continuous veno-venous high-volume hemofiltration, CVVHVHF) 和血漿置換(therapeutic plasma exchange, TPE)治療，可清除炎性介質(zhì)、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，清除橫紋肌溶解產(chǎn)生的大量肌紅蛋白和氮質(zhì)代謝產(chǎn)物，減緩及阻斷了疾病的發(fā)展，加快了機(jī)體的康復(fù)[13,14]；另外，研究使用相關(guān)藥物保護(hù)各種臟器功能也是治療的方向，有實(shí)驗(yàn)報(bào)道，右美托咪定可以降低熱射病大鼠血清炎性細(xì)胞因子水平，從而減輕肝腎功能損傷[15]；通過(guò)烏司他丁、血必凈等藥物的使用，調(diào)節(jié)全身炎性反應(yīng)，一定程度上能夠改善失控的炎性-抗炎性級(jí)聯(lián)達(dá)到平衡[16]。

然而，針對(duì)發(fā)病機(jī)制研究中EHS血管內(nèi)皮損傷的治療，似乎并不盡人意，尚未研究到合適的藥物或措施能針對(duì)性地減少血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，或促進(jìn)損傷的內(nèi)皮細(xì)胞可逆性的修復(fù)，這將是未來(lái)有待進(jìn)一步突破的方向。除此以外，如何適時(shí)糾正凝血功能的紊亂也是EHS合并MODS治療的難點(diǎn)。通過(guò)使用血栓彈力圖監(jiān)測(cè)并分析，EHS早期出現(xiàn)熱損傷、血液濃縮、微循環(huán)障礙，血管內(nèi)皮損傷后又激活了凝血途徑，機(jī)體出現(xiàn)高凝狀態(tài)；隨著血小板和凝血因子的消耗，EHS后期肝臟損傷影響凝血因子合成，全身性感染的出現(xiàn)又進(jìn)一步加大了凝血纖溶系統(tǒng)的紊亂，甚至彌漫性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)[17]。但不管哪種監(jiān)測(cè)手段都會(huì)受到標(biāo)本采樣，外界溫度，操作誤差，結(jié)果判讀及疾病動(dòng)態(tài)迅速發(fā)展的限制，故如何精準(zhǔn)化的監(jiān)測(cè)機(jī)體凝血狀態(tài)，及時(shí)糾正紊亂的凝血纖溶系統(tǒng)，保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，改善組織微循環(huán)，是治療中的困難所在。

總之，在治療EHS的不同時(shí)期，會(huì)出現(xiàn)不同的矛盾，需要善于抓住EHS不同時(shí)期的主要矛盾，同時(shí)兼顧其次要矛盾，才能取得更好的效果。Hemmelgarn等[18]指出，重癥中暑在不同的階段，常見(jiàn)的致死原因各不相同，發(fā)病72 h內(nèi)，多見(jiàn)于中樞、循環(huán)系統(tǒng)衰竭和DIC；2周內(nèi)多為MODS；而2周后則因出現(xiàn)各種并發(fā)癥如感染等，最終致多臟器衰竭而死亡。所以，發(fā)病初期，需要盡可能快的降低核心溫度，可使用冰毯、冰帽、冰水或75%乙醇擦浴身體等物理降溫，用4℃生理鹽水胃管注入、冰鹽水灌腸、藥物等控制體溫，甚至進(jìn)行持續(xù)性血液濾過(guò)，使體溫2 h內(nèi)降至38 ℃以下，必要時(shí)需要使用鎮(zhèn)靜藥物，防止出現(xiàn)肌顫致產(chǎn)熱過(guò)多，橫紋肌溶解致代謝產(chǎn)物過(guò)多，堵塞腎小管致腎功能不全，引起新的矛盾；同時(shí)加強(qiáng)腦保護(hù)、液體復(fù)蘇，當(dāng)核心溫度得到控制后，盡早啟動(dòng)多器官功能支持與保護(hù)，此后，治療的主要矛盾將轉(zhuǎn)移至并發(fā)癥的預(yù)防及繼發(fā)性的臟器功能損害，其中，及時(shí)地監(jiān)測(cè)評(píng)估、感染的控制、抗菌藥物的合理使用、營(yíng)養(yǎng)支持等也是防止臟器功能二次損傷加重的有力措施。

3 EHS預(yù)防與綜合應(yīng)對(duì)

當(dāng)高溫高濕作業(yè)時(shí)，要立足于實(shí)際情況，正確認(rèn)知自我，把握事物規(guī)律，做好EHS的防范和現(xiàn)場(chǎng)處置。(1)要了解中暑的高發(fā)人群，做好統(tǒng)計(jì)、登記，對(duì)于肥胖、有感冒發(fā)熱等身體健康狀況不佳，或有先天性汗腺缺乏等汗腺功能障礙、甲狀腺功能亢進(jìn)等產(chǎn)熱過(guò)多的勞動(dòng)者，尤其要重視預(yù)防EHS的發(fā)生。(2)注重勞動(dòng)者技能和知識(shí)培訓(xùn)，提高勞動(dòng)者安全意識(shí)，了解EHS的早期表現(xiàn)、預(yù)防方法甚至急救措施，進(jìn)行必要的熱習(xí)服訓(xùn)練，使勞動(dòng)者逐漸適應(yīng)高溫、高濕環(huán)境，通過(guò)在生理耐受限度內(nèi)逐漸加大勞動(dòng)強(qiáng)度，使其生理機(jī)能達(dá)到高水平的熱習(xí)服，并不斷鞏固防止脫習(xí)服[11]，才能在高溫高熱環(huán)境下避免EHS[19]。(3)加強(qiáng)勞動(dòng)環(huán)境的控制，對(duì)大氣溫度超過(guò)>35 ℃、濕度>60%和無(wú)風(fēng)等環(huán)境下，要做好防暑降溫措施；另外，要提高勞動(dòng)者自救互救和現(xiàn)場(chǎng)處置的能力，對(duì)于出現(xiàn)發(fā)熱、頭暈、心悸、耳鳴、惡心嘔吐，甚至驚厥、昏迷等癥狀，一定要及時(shí)中止作業(yè)，并通風(fēng)、降溫、補(bǔ)水，使用清涼油、風(fēng)油精、人丹、十滴水等外敷內(nèi)用。(4)全社會(huì)要參與并重視，加強(qiáng)研究和改進(jìn)勞動(dòng)方式，改善勞動(dòng)環(huán)境、減少低效能，惡劣環(huán)境下可使用機(jī)器人等高科技手段進(jìn)行作業(yè)，防止勞動(dòng)者超高溫、高濕度長(zhǎng)時(shí)間暴露，防止疲勞作業(yè)，減少EHS。

4 EHS展望與防治探索

全球氣候變暖、溫室效應(yīng)的累積、霧霾的污染，嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的生存環(huán)境，人們?cè)趧趧?dòng)過(guò)程中會(huì)遇到各種各樣的危險(xiǎn)和意外，EHS則是最易發(fā)生的危險(xiǎn)之一，甚至有群體性發(fā)生的可能，所以仍然需要大力探索EHS的發(fā)病機(jī)制和救治方法，研究如何將基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)成果轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐，提高EHS救治成功率。新時(shí)代通過(guò)加強(qiáng)細(xì)胞、分子水平研究，對(duì)EHS血管內(nèi)皮損傷相關(guān)特點(diǎn)和機(jī)制進(jìn)行有益的探索；進(jìn)一步分析EHS患者的基因型與臨床表現(xiàn)之間的聯(lián)系，嘗試建立相應(yīng)的臨床、基礎(chǔ)等大數(shù)據(jù)庫(kù)，探索EHS的易感基因與預(yù)后分型；針對(duì)特殊職業(yè)建立準(zhǔn)入機(jī)制，對(duì)入選人員進(jìn)行篩查，與大數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行基因比對(duì)，探尋EHS的預(yù)警指標(biāo)、預(yù)后評(píng)估參數(shù)，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)化預(yù)防和治療，以期達(dá)到預(yù)見(jiàn)性、可控性、規(guī)范化和個(gè)體化的統(tǒng)一[20]；建立EHS救治的標(biāo)準(zhǔn)化流程，針對(duì)性地研發(fā)藥物，利用高科技手段應(yīng)用于臨床治療，創(chuàng)造性設(shè)計(jì)并使用適宜的臟器功能監(jiān)測(cè)與治療設(shè)備，改進(jìn)臟器功能支持水平，以不斷減少EHS發(fā)生率、致殘率和病死率。