霍延紅，張 鑫，張文博，王 慧，李 浩

高磷血癥是慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者腎功能下降和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。根據(jù)DOPPS數(shù)據(jù)，中國維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者中高磷血癥的患病率為57.4%，而血磷控制率僅僅為38.5%,有效控制血清磷的水平可降低CKD患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此，積極控制高磷血癥、延緩腎功能惡化已成為臨床醫(yī)師越來越關(guān)注的問題。磷酸鹽結(jié)合劑在透析患者中的應(yīng)用也越來越受到臨床醫(yī)師的重視。碳酸司維拉姆是一種不含金屬和鈣的聚合物，不會(huì)被人體吸收，其降低血磷的機(jī)制是通過與胃腸道中的磷結(jié)合，從而降低磷的吸收和減少血磷。特別是在2017-09進(jìn)入國家醫(yī)療保險(xiǎn)用藥目錄后，更多的患者經(jīng)濟(jì)上可以承受。本研究旨在探討碳酸司維拉姆治療MHD患者合并高磷血癥的有效性和安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選擇我院血液凈化中心2017-05至2018-01規(guī)律透析12個(gè)月以上的81例高磷血癥患者?；颊呔椴⒑炇鹬橥鈺?，經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)CKD-MBD高磷血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，透析前血磷水平≥1.78 mmol/L。男43例，女38例，平均(68.23±9.17)歲，透析時(shí)間(5.56±3.83)年。原發(fā)病中，主要為慢性腎小球腎炎和糖尿病腎病，各31例，其他為高血壓性腎病9例，多囊腎3例，藥物性腎損害5例，紫癜性腎炎2例。

隨機(jī)分為試驗(yàn)組(39例)和對(duì)照組(42例)。試驗(yàn)組中，男21例，女18例；平均年齡(66.19±8.20)歲；平均透析時(shí)長(5.17±4.21)年；平均體重指數(shù)(22.01±2.21)kg/m2。對(duì)照組中，男22例，女20例；平均年齡(68.46±10.33)歲；平均透析時(shí)長(5.63±3.09)年；平均體重指數(shù)(21.98±1.95)kg/m2。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 根據(jù)《慢性腎臟病及透析的臨床實(shí)踐指南》，全部患者均接受個(gè)體化降壓治療，同時(shí)給予貧血及骨代謝紊亂等的糾正。全部患者均接受規(guī)律血液透析，每周3次，每次4 h。選擇意大利貝爾克高通量聚酰胺膜透析器(膜面積1.7 m2)，采用普通肝素鈉或低分子肝素鈉抗凝，透析液中鈣濃度為1.5 mmol/L，在透析治療期間，強(qiáng)調(diào)患者低磷飲食。在此基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組給予碳酸司維拉姆(賽諾菲，國藥準(zhǔn)字J20130160)初始劑量為0.8 g/次，3次/d，餐中口服。2周后血清磷的目標(biāo)水平若未達(dá)到目標(biāo)值，可加倍劑量。對(duì)照組口服醋酸鈣片(昆明邦宇制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20103013)，0.667 g/次，3次/d，起始劑量為0.667 g/次，用餐時(shí)服用，最大用量為1.334 g/次，3次/d。iPTH300～500 pg/ml的患者予口服骨化三醇(羅氏)每次1 μg，500～1000 pg/ml的患者予每次2 μg，每周2次，透析日睡前服用，根據(jù)iPTH的水平每月調(diào)整用量。如果在治療過程中出現(xiàn)高鈣，隨時(shí)停止服用鈣劑及維生素D，觀察3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 兩組患者2、4、6個(gè)月后的血清磷、血清鈣、甲狀旁腺激素(iPTH)、鈣磷乘積、低密度脂蛋白(LDL-C)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、白細(xì)胞(WBC)、紅細(xì)胞(RBC)、肝功能及腎功能，并觀察用藥期間的不良反應(yīng)，記錄治療。

2 結(jié) 果

2.1 療效 (1)試驗(yàn)組治療后2、4、6個(gè)月血清磷明顯降低(P<0.05)，對(duì)照組治療后4、6個(gè)月明顯降低(P<0.05)。兩組間對(duì)比，試驗(yàn)組在治療2個(gè)月時(shí)水平低于對(duì)照組(P<0.05)。(2)試驗(yàn)組治療2、4、6個(gè)月時(shí)血清鈣水平無明顯變化，對(duì)照組治療4、6個(gè)月時(shí)較治療前有所增加(P<0.05)，試驗(yàn)組在治療6個(gè)月時(shí)水平低于對(duì)照組(P<0.05)。(3)試驗(yàn)組在治療2、4、6個(gè)月后鈣磷乘積水平明顯下降(P<0.05)，對(duì)照組在治療6個(gè)月后水平較治療前下降(P<0.05)，試驗(yàn)組在治療6個(gè)月時(shí)水平低于對(duì)照組(P<0.05)。(4)兩組治療后iPTH水平均顯著降低(P<0.05)。(5)試驗(yàn)組低密度脂蛋白在治療6個(gè)月后較治療前明顯降低(P<0.05)，對(duì)照組治療6個(gè)月后無明顯變化(表1)。

表1 兩組透析性高磷血癥患者治療前后各項(xiàng)觀察指標(biāo)比較

2.2 安全性評(píng)價(jià) 全部患者均按期復(fù)查肝功能、血常規(guī)，均未見明顯異常。試驗(yàn)組常見不良反應(yīng)為便秘(5例)、腹部不適(2例)、惡心(1例)、消化不良(2例)，共10例，不良反應(yīng)總發(fā)生率25.6%；對(duì)照組主要有便秘(4例)、腹部不適(2例)，出現(xiàn)1例高鈣血癥而停藥，共7例，不良反應(yīng)總發(fā)生率16.7%。兩組均無惡性不良反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥治療后均緩解。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討 論

高磷血癥可以誘發(fā)血管和軟組織鈣化,是終末期腎臟病(end stage renal disease, ESRD)心血管疾病發(fā)生率及病死率增高的重要因素[1]。Palmer等[2]對(duì)47 項(xiàng)研究的回顧性隊(duì)列分析(n=327 644) 發(fā)現(xiàn)，每升高1 mg/dl的血磷，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加10%。遵循指南3D原則是有效降磷的關(guān)鍵[3]，即控制飲食中磷的攝入，保證充分透析及藥物磷結(jié)合劑的應(yīng)用。通過限制蛋白質(zhì)來降磷可能抵消降磷帶來的獲益[4]。目前常規(guī)的每周3次,每次4 h傳統(tǒng)透析的磷清除強(qiáng)度無法保障充分除磷[5]。有90%～95%的終末期腎病患者需要服用磷結(jié)合劑來治療高磷血癥[6]。在 DOPPS隊(duì)列研究的一項(xiàng)分析發(fā)現(xiàn)，口服磷結(jié)合劑可降低25% 的死亡風(fēng)險(xiǎn)，在調(diào)整營養(yǎng)狀態(tài)等因素后，仍可降低 12%的死亡風(fēng)險(xiǎn)[7]。另一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在修正其他危險(xiǎn)因素后，口服磷結(jié)合劑可降低30%的死亡風(fēng)險(xiǎn)[8]。

常用的磷結(jié)合劑包括有含鈣磷結(jié)合劑和非含鈣磷結(jié)合劑，含鈣的磷結(jié)合劑長期服用可能會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)鈣的濃度升高。研究發(fā)現(xiàn)，與非含鈣磷結(jié)合劑相比，含鈣磷結(jié)合劑加重冠狀動(dòng)脈鈣化的進(jìn)程[9]，特別是在有高鈣血癥的情況下。在2017年，KDIGO指南更新了磷結(jié)合劑的使用，更新為“對(duì)于接受降磷治療的CKD3a-5D的成人建議限制含鈣磷結(jié)合劑的使用劑量(2B)”。越來越多的臨床研究和高質(zhì)量薈萃分析結(jié)果顯示，非含鈣磷結(jié)合劑可顯著降低透析患者血管鈣化、心血管死亡及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)[10]。

碳酸司維拉姆為一種非吸收磷酸結(jié)合交聯(lián)聚合體，不含鈣或其他金屬；含多個(gè)胺根，各通過一個(gè)碳原子連接到聚合體主鏈上。胺根以質(zhì)子化形式存在于腸道中，并通過離子鍵和氫鍵與磷酸分子相互作用。碳酸司維拉姆通過結(jié)合消化道中的磷酸根并降低其吸收，可降低血清中的磷酸根濃度，從而降低血磷。研究發(fā)現(xiàn)，司維拉姆可降低血磷，其達(dá)標(biāo)率為71%[11]。在本研究中，兩組治療后血磷、鈣磷乘積均較治療前顯著降低，提示碳酸司維拉姆在治療高磷血癥、降低鈣磷乘積方面有效，與醋酸鈣療效基本相當(dāng)；且碳酸司維拉姆組降磷效果較對(duì)照組出現(xiàn)的更快，尤其在應(yīng)用2個(gè)月后表現(xiàn)的更為明顯。在血鈣方面，對(duì)照組在治療4個(gè)月時(shí)出現(xiàn)了血鈣升高的表現(xiàn)，而試驗(yàn)組在治療后血鈣水平無明顯變化，提示碳酸司維拉姆在控制高血鈣癥方面較醋酸鈣有一定優(yōu)勢(shì)。

除對(duì)血清磷酸水平的影響外，碳酸司維拉姆可結(jié)合膽汁酸。用離子交換樹脂結(jié)合膽汁酸是一種已證實(shí)的降低血液膽固醇的方法。由于司維拉姆結(jié)合膽汁酸，可能會(huì)干擾正常脂肪吸收。相關(guān)研究報(bào)道，司維拉姆還具有降低血脂、尿酸，減少炎性因子等獨(dú)立效應(yīng)[12，13]，在本研究中，碳酸司維拉姆組出現(xiàn)了低密度脂蛋白水平的下降，提示患者可能從預(yù)防心血管事件中獲益，但還需更大樣本更長時(shí)間的追蹤研究。

碳酸司維拉姆主要以胃腸道反應(yīng)多見，如便秘、消化不良、食欲不振等等，是由于在胃腸道中，司維拉姆會(huì)膨脹至原本體積的6～8倍，打開其內(nèi)部空間，以便于磷的結(jié)合[14]。本研究中患者胃腸道反應(yīng)發(fā)生率較高，予對(duì)癥治療或繼續(xù)觀察后均有所好轉(zhuǎn)，無不耐受停藥者。

司維拉姆在臨床上因價(jià)錢昂貴而使用受限，但一些研究結(jié)果顯示，與含鈣磷結(jié)合劑相比，司維拉姆可降低全因住院率及平均住院日[15]，治療高磷血癥具有成本效果優(yōu)勢(shì)[16]。尤其是2017年9月司維拉姆進(jìn)入國家醫(yī)保目錄后，從經(jīng)濟(jì)上能被更多高磷患者所接受，臨床上可根據(jù)患者情況合理應(yīng)用。