徐莉力，王佳冰，楊華睿 綜述 童明輝 審校

乙型病毒性肝炎是我國最常見的傳染性疾病之一。因乙型肝炎病毒感染初期往往癥狀隱匿，患者常不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)，故乙型病毒性肝炎中又以慢性感染最多見。而肝纖維化是慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B,CHB)的重要病理改變。在慢性肝炎階段，肝細(xì)胞由于受到多種炎性介質(zhì)的刺激，進(jìn)而激活肝星狀細(xì)胞，合成大量膠原纖維，堆積在肝細(xì)胞外基質(zhì)，引起肝臟硬度變化，即肝纖維化，進(jìn)而可發(fā)展為肝硬化、肝癌。根據(jù)Scheuer分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[1]肝纖維化可分為5期：S0期為無肝纖維化；S1期為匯管區(qū)及肝小葉內(nèi)的纖維化；S2期為纖維化擴(kuò)展至匯管區(qū)周邊，并伴間隔開始形成，但肝小葉結(jié)構(gòu)存在；S3期為小葉結(jié)構(gòu)雜亂無章且伴有纖維間隔，但還未發(fā)展至肝硬化；S4期為早期肝硬化。有報(bào)道稱，肝硬化的并發(fā)癥或病死率隨著病理分級(jí)每增加一級(jí)上升20%。當(dāng)前判斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)仍是肝臟穿刺活檢術(shù)，但因其固有的不足之處，例如創(chuàng)傷性、并發(fā)癥、取樣誤差、難以隨診、技術(shù)要求及費(fèi)用高等，限制了它在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中的普及，尤其在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)更加難以開展。故臨床上迫切需要一種或幾種無創(chuàng)、準(zhǔn)確度及靈敏度高、便于隨診的評(píng)價(jià)肝纖維化程度的方法。目前，報(bào)道最多的新技術(shù)及方法為超聲彈性成像及4因子纖維化指數(shù)(fibrosis index based on the 4 factors，F(xiàn)IB-4)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和血小板比率指數(shù)(aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index，APRI)等血清纖維化模型。本文對(duì)肝、脾二維實(shí)時(shí)剪切波彈性成像(two-dimensional shear wave elastography,2D-SWE)及血清纖維化模型評(píng)估CHB患者肝臟纖維化程度的技術(shù)原理及臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 技術(shù)原理

1.1 2D-SWE技術(shù)原理 2D-SWE于2004年由Bercoff等[2]提出，屬于振動(dòng)性彈性成像技術(shù)的一種，它的物理基礎(chǔ)為：所有生物組織都具有硬度或彈性，在健康組織間這種差異很微小，但是當(dāng)組織發(fā)生病變時(shí)，這種差異就開始出現(xiàn)，隨著疾病進(jìn)展，這種差異逐漸明顯[3]。該技術(shù)通過發(fā)射高速聚焦的聲輻射力脈沖至患者體內(nèi)，在縱向不同深度上進(jìn)行連續(xù)聚焦，從而對(duì)組織施加激勵(lì)，由于“Mach Cone”原理[4]，不同深度的組織幾乎同時(shí)產(chǎn)生橫向位移，發(fā)出剪切波，再利用高速成像技術(shù)檢測(cè)剪切波，隨后采用一定技術(shù)實(shí)時(shí)呈現(xiàn)組織的彈性圖，并能在彈性圖上定量測(cè)量反映組織硬度的楊氏模量值。楊氏模量值與組織的硬度呈正比，即隨著組織硬度的增加，楊氏模量值亦增高。2D-SWE系統(tǒng)彈性圖以紅、綠、藍(lán)三基色原理來表示組織硬度，楊氏模量從小至大依次由藍(lán)-綠-紅顯示。2D-SWE與以往的彈性技術(shù)相比量化了定性指標(biāo)，提出了楊氏模量的概念，且在測(cè)量組織楊氏模量值的同時(shí)還可獲得清晰的實(shí)時(shí)二維超聲圖像，可避開組織內(nèi)非目標(biāo)結(jié)構(gòu)，與此同時(shí)2D-SWE還避免了許多不確定的外界因素干擾，例如：檢測(cè)醫(yī)師的主觀判斷、手動(dòng)施壓引起的彈性值改變等，在不同觀察者之間具有較高的觀察一致性。

1.2 FIB-4的計(jì)算 FIB-4由Vallet等[5]于2006年提出，并用于丙型病毒性肝炎患者肝臟纖維化程度的預(yù)測(cè)，計(jì)算公式：FIB-4=[年齡(yrs)×AST(IU/L)]/[PLT(109/L)×ALT(IU/L)1/2]。結(jié)果<1.45時(shí)，分期為F0～F1；結(jié)果>3.25時(shí)，分期為F3～F4。介于兩者之間時(shí)，需用其他方式復(fù)查。近年來該指標(biāo)越來越多的應(yīng)用于CHB患者纖維程度的評(píng)估，且多項(xiàng)研究報(bào)告顯示其有較高的靈敏度和特異度。

1.3 APRI的計(jì)算 APRI由美國的Wai于2003年首次提出，經(jīng)過十余年的研究與驗(yàn)證，此方法被大多數(shù)醫(yī)師認(rèn)可，并被世界衛(wèi)生組織推薦。APRI與FIB-4一樣最初都用于評(píng)估丙型肝炎患者肝臟纖維化程度[6-9]，近年來越來越多研究將其用于評(píng)估CHB患者肝臟纖維化程度，并發(fā)現(xiàn)其具有較高的靈敏度及特異度，計(jì)算公式：APRI=AST(/ULN)÷PLT(109/L)×100。結(jié)果<0.5時(shí)，排除纖維化；<1.0時(shí)，排除肝硬化；>1.5時(shí)，懷疑F2及以上的纖維化；>2.0時(shí)，懷疑肝硬化；介于中間數(shù)值時(shí)建議以其他方法再次評(píng)估。

2 臨床應(yīng)用

2.1 肝臟2D-SWE 2D-SWE用于評(píng)價(jià)肝臟纖維化程度已日趨完善，其測(cè)量正常肝臟組織的楊氏模量值范圍為2.6～6.2 kPa，以6.2 kPa為預(yù)測(cè)肝臟纖維化出現(xiàn)的界值，敏感度和特異度均較高，分別為91.0%、95.9%。王衛(wèi)紅等[10]報(bào)道進(jìn)食后入肝血流量增加，可引起肝臟硬度增高，故該檢查前患者空腹4～6 h，以消除進(jìn)食對(duì)測(cè)量帶來的不利影響。徐萍等[11]的研究報(bào)告指出，SWE技術(shù)能夠有效鑒別二維超聲圖像不敏感的初期肝纖維化。韓秀梅等[12]指出在進(jìn)行2D-SWE檢查時(shí)受檢者體位可對(duì)肝臟硬度的測(cè)量帶來影響，具體表現(xiàn)為受檢者肝臟楊氏模量值左側(cè)臥位較仰臥位高。因此，在進(jìn)行肝臟2D-SWE檢查時(shí)患者應(yīng)當(dāng)統(tǒng)一體位，臨床上常采用左側(cè)臥位進(jìn)行檢測(cè)，這有利于肋間隙肝臟組織的顯露。黃澤萍等[13]的研究報(bào)告稱于肝臟S5段及S6段進(jìn)行實(shí)時(shí)剪切波彈性成像檢測(cè)的成功率高于肝臟其他部位，且均為100%，這可能與肝S5、S6段受肺氣及心臟搏動(dòng)干擾小等因素有關(guān)。

在FibroScan檢測(cè)中，肝臟彈性數(shù)值是利用一定技術(shù)對(duì)通過肝臟的低頻超聲波進(jìn)行反射而測(cè)得的，用以評(píng)估肝臟的纖維化程度，正常范圍為2.4～7.0 kPa，彈性數(shù)值與肝臟的纖維化程度呈正相關(guān)。肝纖維化程度根據(jù)FibroScan彈性數(shù)值的大小分為F0、F1、F2、F3、F4，5個(gè)等級(jí)：F0為無纖維化，≥ F1為輕度纖維化，≥F2為中度纖維化，≥F3為重度纖維化，F(xiàn)4為肝硬化。FibroScan對(duì)于肝纖維化的分級(jí)也延伸應(yīng)用于2D-SWE，F(xiàn)erraioli等[14]的研究表明2D-SWE診斷F2、F3、F4級(jí)的肝臟纖維化界值分別為7.1、8.7、10.7 kPa，2D-SWE能夠準(zhǔn)確評(píng)估肝臟纖維化程度，曲線下面積(area under curve，AUC)可達(dá)0.98。文獻(xiàn)[15，16]的報(bào)道中，2D-SWE診斷不同肝臟纖維化分期的閾值和效能分別為：F≥2，閾值為7.2 kPa(AUC為0.86～0.92)；F≥3，閾值為9.1 kPa(AUC為0.93～0.95)；F=4，閾值為11.7 kPa(AUC為0.93～0.97)，與Ferraioli的研究大致一致，其差異可能與樣本含量、研究對(duì)象的種族有關(guān)。研究顯示，2D-SWE評(píng)價(jià)CHB患者肝臟纖維化程度的敏感度和特異度要優(yōu)于其他無創(chuàng)性評(píng)價(jià)手段[17、18]，如LSMs、APRI、FIB-4、King’s score及Forns Index等。Bavu等[19]同時(shí)采用2D-SWE與一維發(fā)射彈性成像儀對(duì)慢性肝病患者進(jìn)行纖維化分型評(píng)價(jià)，其結(jié)論表明SWE是一種有效評(píng)估肝纖維化的新興技術(shù)，在臨床上可降低慢性肝病患者肝臟穿刺活檢率。

2.2 脾臟2D-SWE 在CHB導(dǎo)致肝纖維化的病情發(fā)展過程中，門靜脈壓力逐步升高，從而導(dǎo)致脾臟血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變[20、21]，紅髓中的脾竇擴(kuò)張淤血，隨著病情的進(jìn)展整個(gè)脾臟實(shí)質(zhì)出現(xiàn)纖維化改變，脾臟硬度也就隨之發(fā)生改變，此時(shí)測(cè)量脾臟的彈性模量值可間接評(píng)估脾臟的硬度變化。且脾臟的彈性模量值幾乎不受肝內(nèi)膽汁淤積、急性炎性反應(yīng)等因素的影響，因此更加準(zhǔn)確。Kjargaard等[22]在其研究中提到，如果在空腹時(shí)間少于3 h進(jìn)行肝臟及脾臟2D-SWE，將導(dǎo)致多達(dá)一半的非肝硬化患者被錯(cuò)分為纖維化程度較高的階段，因此在進(jìn)行彈性成像前應(yīng)空腹足夠時(shí)間，以減少誤差。在行脾臟2D-SWE成像時(shí)，其成功率明顯低于肝臟，這可能與患者較高的體重指數(shù)、無法獲得最佳的屏氣效果及狹窄的肋間隙導(dǎo)致掃描窗口不足等有關(guān)。因此脾臟在進(jìn)行楊氏模量值測(cè)定時(shí)[23]患者應(yīng)空腹，取仰臥位，屏住呼吸，雙臂上抬，增加肋間隙寬度，并于左側(cè)肋間選取最佳切面，避開非目標(biāo)組織的干擾，使超聲探頭表面中心垂直于ROI的位置，取樣框置于近脾臟下方約1cm處。張瀟月和唐少珊[24]指出，正常脾臟的楊氏模量均值約為(5.54±1.08) kPa，且該值的大小與性別有相關(guān)性，男性略高于女性(P<0.05)。在Leung等[25]的報(bào)道中提到，脾臟SWE彈性值與肝纖維化程度成正比(r=0.67，P<0.01)，脾臟2D-SWE評(píng)估CHB患者肝臟纖維化程度的AUC如下：F1為0.81，F(xiàn)2為0.82，F(xiàn)3為0.83，F(xiàn)4為0.84，但是脾臟2D-SWE評(píng)估肝纖維化程度的準(zhǔn)確性不及肝臟SWE彈性成像，但與肝臟瞬時(shí)彈性成像相似，因此脾臟的2D-SWE可作為輔助參數(shù)來支持疑似患有肝臟纖維化患者的診斷。

2.3 FIB-4的研究概述 吳玉懷等[26]研究指出：FIB-4診斷顯著肝纖維化的靈敏度和特異度為0.70(95%CI:0.68～0.71)、0.70(95%CI:0.69～0.72)，AUC和Q*指數(shù)分別為0.79(95%CI:0.75～0.82)、0.72，診斷能力中等；診斷肝硬化的靈敏度和特異度為0.80(95%CI:0.77～0.83)、0.81(95%CI:0.80～0.83)，AUC和Q*指數(shù)分別為0.88(95%CI:0.85-0.91)、0.82，診斷能力非常高。另何麗華等[27]在研究中提到FIB-4在肝纖維化程度為S3-4級(jí)時(shí)，與組織病理學(xué)結(jié)果的一致性為82.1%，且FIB-4對(duì)于評(píng)估早期肝纖維化明顯優(yōu)于天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和APRI，至中晚期兩者評(píng)估肝纖維化的價(jià)值無明顯差異，故對(duì)于無創(chuàng)評(píng)估CHB患者肝纖維化程度時(shí)首選FIB-4。因此在沒有能力行肝臟穿刺活檢術(shù)的基層醫(yī)院，F(xiàn)IB-4是評(píng)估CHB患者肝臟纖維化程度簡便、有效、經(jīng)濟(jì)的診斷方法。

2.4 APRI的研究概述 隗功賢和王志鵬[28]比較了187例CHB患者肝臟纖維化程度與APRI的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)兩者之間呈正相關(guān)，APRI可評(píng)估CHB患者肝臟纖維化程度。Schiavon等[29]在其報(bào)道中指出，APRI評(píng)估顯著肝臟纖維化的AUC為0.81，利用APRI可使約52%的患者免于行肝臟穿刺活檢術(shù)。吳方雄等[30]在其研究中提到APRI評(píng)估肝臟纖維化程度的AUC為0.726(95%CI：0.594～0.859)。另有文獻(xiàn)[31-34]分析表明，APRI對(duì)于預(yù)測(cè)乙型肝炎病毒相關(guān)肝臟纖維化程度有中等的敏感度及特異度，且與肝纖維化程度具有良好的一致性。在何麗華等[27]的研究中，APRI對(duì)于評(píng)估早期肝臟纖維化程度的準(zhǔn)確性不及FIB-4，但是APRI在評(píng)估中晚期肝臟纖維化程度時(shí)具有良好的敏感度及特異度。因此對(duì)于早期肝臟纖維化程度的評(píng)估，還是要尋求更加準(zhǔn)確的無創(chuàng)檢驗(yàn)手段。另外有研究報(bào)告指出，ARFI在診斷肝纖維化方面與FibroScan一樣有效[35]，ARFI與FibroScan或Forns指數(shù)聯(lián)合應(yīng)用可提高診斷的準(zhǔn)確性，此項(xiàng)研究為準(zhǔn)確評(píng)估肝臟纖維化程度提供了一個(gè)新的思路。

綜上所述，目前，肝、脾2D-SWE及FIB-4、APRI評(píng)估CHB患者肝臟纖維化程度具有較高的ROC曲線下面積、靈敏度及特異度[36]，聯(lián)合使用更是可為臨床無創(chuàng)評(píng)估肝臟纖維化程度提供一種新型、精確、簡便、可重復(fù)性高的診斷模式，在Pawlus等[37]的研究中建議肝臟纖維化可以通過兩個(gè)獨(dú)立的無創(chuàng)檢查(兩次血液檢查或血液檢查聯(lián)合彈性成像)來確定。如果結(jié)果一致，則不需要進(jìn)行肝臟活檢，從而減少患者行肝臟穿刺活檢術(shù)的需求，減少并發(fā)癥的發(fā)生，為臨床無創(chuàng)評(píng)估肝纖維化、治療、療效監(jiān)督及隨訪提供重要依據(jù)。但是2D-SWE所測(cè)得的肝、脾楊氏模量值及FIB-4、APRI還受許多其他因素的影響，例如，肝內(nèi)膽汁淤積、肝臟淤血、脂肪肝、患者年齡、性別等，這些因素都會(huì)引起肝、脾臟楊氏模量值及FIB-4、APRI的偏差，進(jìn)而影響對(duì)肝臟纖維化程度的準(zhǔn)確評(píng)估。這些因素都有待于我們?cè)诮窈蟮墓ぷ髦腥ミM(jìn)一步探究并加以克服，為臨床無創(chuàng)評(píng)估肝臟纖維化程度提供更加精良、準(zhǔn)確的理論及技術(shù)支持。