張 閃 鄭松柏

復旦大學附屬華東醫(yī)院消化內科(200040)

微生態(tài)制劑(microecological agent)亦稱為微生態(tài)調節(jié)劑，是根據(jù)微生態(tài)學原理，通過調整微生態(tài)平衡，對宿主產生健康效益的一種制劑。微生態(tài)制劑可分為三類，即益生菌(probiotics)、益生元(prebiotics)和合生元(synbiotics)。國際上將益生菌定義為一種適量攝入后對宿主有益的活微生物[1-2]，其制劑包括活菌體、死菌體、菌體成分及其代謝產物。雙歧桿菌屬和乳桿菌屬是目前臨床和科研應用最為廣泛的益生菌。益生元是通過調節(jié)微生物群，對宿主產生健康效益的一種無活性的食物成分[1]。絕大多數(shù)益生元包含非淀粉類寡糖和果糖，常被用作食品添加劑。目前常用的益生元包括菊粉、低聚果糖、低聚半乳糖、乳果糖等。合生元是益生菌與益生元的混合制劑。本文就微生態(tài)制劑防治消化系統(tǒng)疾病的臨床研究進展作一綜述。

一、微生態(tài)制劑對抗菌藥物相關性腹瀉(antibiotic-associated diarrhea, AAD)的防治作用

AAD發(fā)生率約為5%～25%，其中20%為難辨梭菌感染所致[3]。有研究[4]顯示含2種乳桿菌和2種雙歧桿菌的多菌株益生菌制劑能顯著降低AAD發(fā)生率且存在量效關系，高、低劑量和安慰劑對照組AAD發(fā)生率分別為12.5%、19.6%和24.6%。國內研究[5]發(fā)現(xiàn)布拉酵母菌可顯著減少老年AAD患者的腹瀉次數(shù)，縮短腹瀉病程。對不同種類抗菌藥物引起的AAD，益生菌的預防效果不盡相同。干酪乳桿菌對氨芐西林/舒巴坦、頭孢曲松鈉、甲硝唑所致AAD的預防效果最為明顯[6]。一項系統(tǒng)綜述表明，當難辨梭菌相關性腹瀉(Clostridiumdifficile-associated diarrhea, CDAD)基線風險>5%時，益生菌對CDAD方有顯著預防作用[7]。但亦有研究[8]顯示，多菌株益生菌制劑對AAD和CDAD的預防效果并不顯著。益生菌防治AAD的機制主要如下：①調節(jié)腸道菌群，促進有益菌生長；②抑制致病菌定植和生長，降低其毒素水平：益生菌可與致病菌競爭黏附位點，特定益生菌可分泌細菌素等物質抑制難辨梭菌等致病菌生長，預防其毒素引起的損害[2,9]；③減輕炎癥反應：益生菌可升高血清抗炎因子水平，從而減輕機體炎癥反應；④修復腸黏膜屏障等[2]。

二、微生態(tài)制劑對急性感染性腹瀉的治療作用

急性感染性腹瀉是一種常見疾病，在兒童患者中有較高的死亡率。一項meta分析顯示鼠李糖乳桿菌GG(LGG)可顯著縮短患兒腹瀉病程約1 d，高劑量LGG(≥1010CFU/d)可縮短急性輪狀病毒性腹瀉病程約1.3 d，減少排便頻次約1.08次/d[10]。另一項meta分析顯示，酵母菌屬、雙歧桿菌屬較乳桿菌屬更能有效縮短患兒腹瀉病程，而合生元較益生菌更能有效縮短腹瀉病程和住院時長[11]。目前大多數(shù)研究并未對感染性腹瀉的病原體(細菌和病毒)進行亞組分析，因此益生菌對不同病原體的療效差異仍需進一步驗證。亦有大樣本研究[12]表明，LGG 5 d療法不能給3～48個月齡的急性胃腸炎患兒帶來額外獲益。凝結芽孢桿菌可有效縮短成年患者腹瀉病程，改善腹部不適癥狀[13]。但由于成人腸道環(huán)境和免疫力與兒童存在差別，微生態(tài)制劑用于成人急性感染性腹瀉的研究尚少，尚需更多高質量研究支持。微生態(tài)制劑治療急性感染性腹瀉的機制與治療AAD相似，其可與致病微生物競爭營養(yǎng)和附著點，分泌相關化合物抑制致病菌生長，維護腸道屏障完整性，改善機體免疫調節(jié)功能[2]。

三、微生態(tài)制劑對慢性便秘的治療作用

乳果糖是世界胃腸病學組織定義的5種最常用益生元之一，臨床上常用于便秘的治療[1]。Hamaguchi等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，以抗性葡聚糖治療女性便秘患者2周可較安慰劑顯著增加排便頻率和糞便體積，且作用存在量效關系。Riezzo等[15]的研究發(fā)現(xiàn)羅伊乳桿菌DSM 17938作為輔助治療可顯著改善腹部不適、排便不盡感等功能性便秘相關癥狀。一項meta分析表明，輔助添加益生菌制劑(乳桿菌屬和雙歧桿菌屬)雖可增加便秘患者的排便頻率，但納入研究存在顯著異質性和發(fā)表偏倚[16]。微生態(tài)制劑治療慢性便秘的機制除益生元的滲透作用外，亦與其調節(jié)腸道菌群、調節(jié)腸道或中樞神經系統(tǒng)、增加短鏈脂肪酸(SCFA)產出、減輕腸道炎癥，進而促進腸蠕動、縮短腸道轉運時間等因素有關[17]。

四、微生態(tài)制劑對炎癥性腸病(IBD)的輔助治療作用

研究[18]顯示，在標準治療基礎上加用長雙歧桿菌536活菌8周可顯著降低輕中度潰瘍性結腸炎(UC)的疾病活動度。Palumbo等[19]發(fā)現(xiàn)長期(2年)加用益生菌(乳桿菌屬+雙歧桿菌屬)較單用美沙拉嗪可顯著降低中重度UC患者的改良Mayo評分，提高治療應答，縮短恢復時間。一項meta分析顯示，益生菌VSL#3(含4種乳桿菌屬、3種雙歧桿菌屬和嗜熱鏈球菌活菌)可有效誘導UC緩解；益生菌預防UC復發(fā)的效果與5-氨基水楊酸相當，但對誘導克羅恩病(CD)緩解和預防CD復發(fā)似無顯著作用[20]。微生態(tài)制劑輔助治療IBD的可能機制包括：通過Toll樣受體介導作用減輕炎癥反應[21]；發(fā)酵膳食纖維所產生的SCFA通過與G蛋白偶聯(lián)受體結合或抑制組蛋白去乙酰化酶活性使腸上皮細胞、樹突細胞以及巨噬細胞發(fā)揮抗炎作用；SCFA上調細胞間緊密連接蛋白表達，保持腸黏膜屏障的完整性；SCFA增強細胞免疫，緩解結腸炎癥[22]。

五、微生態(tài)制劑對腸易激綜合征(IBS)的治療作用

研究[23]顯示，單用多菌株益生菌可較安慰劑顯著降低腹瀉型IBS患者的腹痛程度和中重度患者比例。Mezzasalma等[24]的研究發(fā)現(xiàn)便秘型IBS患者在服用菊粉的基礎上加用多菌株益生菌制劑可顯著改善腹脹、腹痛、便秘等癥狀。此外，研究[25]發(fā)現(xiàn)長雙歧桿菌NCC3001較安慰劑能顯著減少IBS患者的抑郁傾向。焦慮、抑郁等情緒與IBS密切相關，益生菌或可通過增加SCFA，調節(jié)腦-腸軸，進而降低大腦對負性情緒刺激的反應，減輕下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)對急性應激的反應，以緩解IBS癥狀[25]；亦可能通過影響褪黑素代謝和分泌、降低內臟高敏感性、升高疼痛閾值以緩解IBS癥狀[26]。

六、微生態(tài)制劑在幽門螺桿菌(Hp)根除中的作用

相關系統(tǒng)綜述顯示，輔助添加布拉酵母菌可提高Hp根除率，減少治療期間不良反應，尤其是腹瀉、便秘的發(fā)生，但該meta分析納入研究的異質性較大[27]。單用益生菌抗Hp的根除率為14%，療效高于安慰劑，提示益生菌對Hp可能有直接抑制作用[28]。但另一項meta分析顯示益生菌并不能提高Hp根除率[29]。因此，微生態(tài)制劑在Hp根除中的作用仍有爭議，需更多臨床循證醫(yī)學證據(jù)加以明確。

七、微生態(tài)制劑對非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的治療作用

Bakhshimoghaddam等[30]的研究顯示，與傳統(tǒng)酸奶相比，服用合生元制劑酸奶(動物雙歧桿菌活菌+菊粉)24周可顯著降低NAFLD患者的超聲分級，改善肝功能。一項meta分析顯示，益生菌有助于降低NAFLD患者的肝酶水平，且以雙歧桿菌屬、嗜熱鏈球菌屬、乳桿菌屬混合制劑作用最為顯著[31]。微生態(tài)制劑可通過增強抗氧化酶活性、減輕機體氧化應激和炎癥反應[32-33]、改善肝臟脂肪酸代謝[33]、產生SCFA調節(jié)能量代謝、增加胰島素敏感性[2,32]等途徑改善NAFLD。

八、微生態(tài)制劑對肝性腦病(HE)的輔助治療作用

HE包括輕微肝性腦病(MHE)和顯性肝性腦病(OHE)。乳果糖是預防和治療HE的一線藥物。益生菌治療HE療效是否優(yōu)于乳果糖尚無定論，多認為兩者作用相當。相關系統(tǒng)綜述顯示，與安慰劑或不進行干預相比，益生菌有助于改善癥狀，減少OHE的發(fā)生，但對降低死亡率無明顯作用[34]。Dhiman等[35]的研究表明，益生菌VSL#3治療6個月可顯著降低肝硬化患者的HE相關住院率、肝硬化相關并發(fā)癥發(fā)生率和Child-Turcotte-Pugh評分。微生態(tài)制劑治療HE的機制可能包括：調節(jié)腸道菌群，加固腸道屏障，預防細菌移位和過度生長，調節(jié)腦-腸軸，減輕機體炎癥反應，促進腸蠕動、增加排便，減少氨產生、促進氨排出等[2,34,36]。

近年來，微生態(tài)制劑在消化系統(tǒng)外疾病中的臨床應用研究亦屢見不鮮，且有諸多有益發(fā)現(xiàn)，如其可改善糖尿病胰島素抵抗、降低高脂血癥的低密度脂蛋水平、改善抑郁情緒以及減少過敏性疾病的發(fā)生等[37]，但尚處于臨床研究階段，未納入微生態(tài)制劑治療的適應證。

九、微生態(tài)制劑的安全性

臨床上應用的益生菌多為人體消化道共生菌，來源于發(fā)酵食品或牛奶，因此絕大多數(shù)患者對其耐受性良好，不良反應少而輕微。目前尚無歸因于微生態(tài)制劑的嚴重不良反應見諸報道。但目前已發(fā)表的微生態(tài)制劑相關隨機對照試驗中，多缺乏對其安全性的報告或報告不夠充分，因此其安全性有待進一步討論驗證[38]。

十、結語

綜上所述，微生態(tài)制劑是腸道微生態(tài)研究領域的重要臨床成果，在臨床應用已有20余年，主要用于部分消化系統(tǒng)疾病的防治。近年來，微生態(tài)制劑臨床應用研究取得諸多進展，但臨床上迫切需要解決微生態(tài)制劑治療中的兩個關鍵問題：①建立快捷、準確、價廉的各種腸道微生態(tài)相關疾病的腸道菌群評估方法和標準，通過評估掌握患者腸道微生態(tài)系統(tǒng)“缺什么、缺多少”，為“補什么、補多少”提供依據(jù)，為精準治療奠定基礎；②研發(fā)適合不同腸道微生態(tài)相關疾病的微生態(tài)制劑，并進行大樣本、多中心臨床研究，確定其劑量、療程和療效評定標準，使微生態(tài)制劑治療規(guī)范化。腸道微生態(tài)一直是醫(yī)學界和微生物學界研究的熱點，近10余年來已成為生命相關學科研究的焦點之一，相關研究取得了豐碩成果。相信隨著腸道微生態(tài)研究的不斷深入，上述兩個關鍵問題終將得到解決。