高藝洋，劉苗，李靜，單忠艷

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科，內(nèi)分泌研究所，沈陽(yáng) 110001）

先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（congenital adrenal hyperplasia，CAH）是由基因缺陷所致腎上腺皮質(zhì)類固醇激素合成酶中某種或數(shù)種酶先天性活性缺乏引起的一組常染色體隱性遺傳性疾病。CAH種類繁多，其中17α-羥化酶缺陷癥（17α-hydroxylase deficiency，17α-OHD）類型相對(duì)少見(jiàn)，約占1%。2012年我院收治了1例17α-OHD患者，現(xiàn)將其診治情況報(bào)道如下：

1 臨床資料

患者，女，16歲，遼寧省人。2012年11月21日以“月經(jīng)至今未來(lái)潮”為主訴入院就診?；颊咦栽V至青春期時(shí)仍無(wú)月經(jīng)來(lái)潮，父母非近親婚配。測(cè)血壓最高150/95 mmHg，伴有低鉀血癥?；颊咂剿爻Ｗ杂X(jué)乏力、手腳麻木，休息數(shù)分鐘后可自行緩解。5～6歲時(shí)曾間斷出現(xiàn)手指、腳趾、口周及舌尖麻木，未在意。10歲時(shí)曾患腦炎，伴有右側(cè)肢體活動(dòng)不靈及血鉀較低，于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院治療好轉(zhuǎn)后出院。

1.1 體格檢查

患者身高157 cm，體質(zhì)量43 kg，指間距155 cm，上部量72 cm，下部量85 cm。無(wú)胡須生長(zhǎng)，無(wú)毳毛增多，前額發(fā)際無(wú)退縮，無(wú)滿月臉及多血質(zhì)面容，齒齦有輕度色素沉著，未見(jiàn)喉結(jié)，頸部無(wú)假性黑棘皮，無(wú)腋毛生長(zhǎng)，無(wú)頸蹼及肘外翻。雙乳腺Tanner1期（圖1），無(wú)溢乳。掌紋未見(jiàn)色素沉著，下腹部及大腿內(nèi)外側(cè)未見(jiàn)紫紋，雙下肢無(wú)浮腫，陰毛Tanner1期（圖2），外陰呈女性分布，無(wú)陰蒂肥大。手指、腳趾無(wú)畸形。四肢肌力Ⅴ級(jí)。雙上肢血壓均為140/90 mmHg，心率85次/min，未聞及病理性雜音。

圖1 患者乳房發(fā)育不良

圖2 患者外陰發(fā)育呈女性幼稚型

1.2 實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查

血 鉀3.28mmol/L（參 考 值：3.5～5.5 mmol/L），雄烯二酮＜1.05 nmol/L，脫氫表雄酮＜0.41 mmol/L，卵泡刺 激 素83.30 mIU/mL（參 考 值：2.8～11.3 mIU/mL ），促黃體生成素34.80 mIU/mL（參考值：1.1～11.6 mIU/mL），泌乳素267 mIU/L（參考值：40～530 mIU/L），孕酮44.20 nmol/L（參考值：0.64～3.60 nmol/L），雌二醇75.60 pmol/L（參考值：73.4～587.0 pmol/L），睪酮＜0.69 nmol/L。醛固酮（aldosterone，ALd）臥立位實(shí)驗(yàn)：臥位ALd 0.09 ng/mL（參考值：0.06～0.17 ng/mL），血漿腎素活性（plasma renin activity，PRA）0.1 ng/mL（參考值：0.50～0.79 ng/mL），血管緊張素Ⅱ（angiotensin-Ⅱ，AT-Ⅱ）32.0 ng/mL（參 考 值：28.2～52.3 ng/mL），立位ALd 0.13 ng/mL（參考值：0.07～0.30 ng/mL），PRA 0.08 ng/mL（參 考 值：0.93～6.56 ng/mL），AT-Ⅱ 32.0 ng/mL（參考值：55.3～115.3 ng/mL）。促腎上腺皮質(zhì)激 素-皮 質(zhì) 醇（adrenocorticotropic hormone-cortisol，ACTH-COR）節(jié)律如下，ACTH 8：00為 81.34 pg/mL，15：00為39.82 pg/mL，24：00為22.97 pg/mL（參考值：7.2～63.3 pg/mL）；COR 8：00為31.9 nmol/L，15：00為73.38 nmol/L，24：00為14.61 nmol/L（參考值：上午64～327 nmol/L，下午171～536 nmol/L）。甲功化驗(yàn)結(jié)果：FT3略升高，F(xiàn)T4、TSH均正常。

腎上腺增強(qiáng)CT顯示左腎上腺略增粗。婦科超聲檢查顯示，子宮內(nèi)膜顯示不清，雙側(cè)卵巢內(nèi)均未見(jiàn)卵泡，子宮發(fā)育不良。腕關(guān)節(jié)平片顯示，骨骼發(fā)育延遲，骨化中心7枚骨化核，骨齡9歲。染色體分析：46，XX，inv（9）（p11q13）。垂體磁共振檢查發(fā)現(xiàn)疑似垂體增生，右側(cè)大腦中動(dòng)脈狹窄。顱腦磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）檢查發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)大腦動(dòng)脈改變，提示煙霧病。

1.3 基因檢測(cè)

在CYP17A1基因編碼區(qū)，檢出c.287G＞T 雜合突變（R96L）突變及c.1117delC 雜合突變（表1）。經(jīng)Mutation taster軟件預(yù)測(cè)為有害突變，但尚未發(fā)現(xiàn)有相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道。

1.4 診斷

表1 先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥基因檢測(cè)報(bào)告

CAH（17α-OHD）；煙霧病可能性大。

1.5 治療方案

給予醋酸潑尼松早2.5 mg、晚2.5 mg口服，鈣爾奇D 600 mg/d口服。住院期間補(bǔ)鉀后血鉀升至正常，由于患者血壓高，給予硝苯地平片口服（10 mg，2次/d），具體治療情況見(jiàn)表2。

表2 住院期間診治情況

1.6 隨訪

患者于2012年12月11日出院，出院后在門診進(jìn)行隨訪，血鉀水平正常，血壓較前有所下降，波動(dòng)于105～125/60～80 mmHg（表3）。因患者患有煙霧病，腦出血及腦梗死風(fēng)險(xiǎn)大，因此建議其至神經(jīng)外科行手術(shù)治療。

表3 出院后隨診情況

2 討論

CAH是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳的內(nèi)分泌疾病。由于與皮質(zhì)類固醇合成有關(guān)的酶活性先天缺乏，皮質(zhì)醇的合成被部分或完全阻斷［1］，從而增加了下丘腦-垂體中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素-促腎上腺皮質(zhì)激素的代償性分泌，并導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)增生、雄激素和一些中間代謝產(chǎn)物增加［2-3］。CAH種類繁多，新生兒疾病的發(fā)病率從1∶10 000到1∶20 000，具有明顯的種族差異，女性多于男性。本例CAH屬于17α-OHD，相對(duì)罕見(jiàn)，約占CAH的1%［4］。

編碼17α-羥化酶的基因CYP17A1位于人類常染色體10q24225，編碼508個(gè)氨基酸的蛋白，即17α-羥化酶/17，20-碳鏈裂解酶，該酶兼有 17α-羥化酶和 17，20-裂解酶2種活性，前者催化孕烯醇酮和孕酮轉(zhuǎn)變?yōu)?17α-羥孕烯醇酮和17α-羥孕酮，后者使 17，20 位碳鏈裂解，形成雌激素的前體，即脫氫表雄酮和雄烯二酮；在腎上腺和生殖腺中表達(dá)［5］。

本例患者檢測(cè)出CYP17A1基因的c.287G＞T 雜合突變（R96L）突變及c.1117delC 雜合突變，屬于臨床意義未明突變，分別導(dǎo)致了由精氨酸（堿性氨基酸）轉(zhuǎn)變?yōu)榱涟彼幔ǚ菢O性氨基酸）和蛋白長(zhǎng)度的縮短和序列的改變，由509AA縮短至418AA，且372～418AA序列發(fā)生改變。經(jīng) SIFT、polyphen-2、mutation taster 軟件預(yù)測(cè)均為有害突變，但在 dbSNP、千人基因組、hapmap 數(shù)據(jù)庫(kù)中均無(wú)頻率，文獻(xiàn)中也無(wú) R96L 突變位點(diǎn)的相關(guān)報(bào)道。先天性腎上腺皮質(zhì)增生還存在其他的致病基因，而本次檢測(cè)只包含CYP11B1，CYP11B2，CYP17A1，CYP21A2基 因，不排除其他基因存在致病位點(diǎn)的可能性。這種突變可能導(dǎo)致患者的17α-羥化酶合成缺乏和活性下降，17-羥孕烯醇酮及17-羥孕酮合成受阻，脫氧皮質(zhì)醇及雄烯二酮水平下降，導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素及性激素缺乏；同時(shí)，17-羥孕烯醇酮及17-羥孕酮的前體相應(yīng)增多，具有鹽皮質(zhì)激素作用的去氧皮質(zhì)酮產(chǎn)生增多，使PRA和ALD的生成也受到抑制［6］，主要表現(xiàn)為疲勞、厭食、惡心、嘔吐、皮膚及黏膜色素沉著、低血鉀、血ACTH升高和不同程度高血壓。男性患兒（46，XY）可表現(xiàn)為女性化，外生殖器為女性或部分男性，無(wú)子宮和輸卵管，隱睪，睪丸可位于腹股溝或腹腔，骨齡落后。女性患者（46，XX）以性發(fā)育不成熟、原發(fā)閉經(jīng)、腋毛、陰毛缺乏、陰部年輕、體型高大、骨齡下降為特征。少數(shù)患兒性發(fā)育可正常。

絕大多數(shù)CAH患者都需要糖皮質(zhì)激素治療，但在使用中應(yīng)注意劑量，在保持患者的正常生長(zhǎng)發(fā)育和生活質(zhì)量的同時(shí)，又應(yīng)避免醫(yī)源性類庫(kù)欣綜合征的出現(xiàn)。對(duì)于未成年患者以氫化可的松治療為首選，也可選用強(qiáng)的松，成年患者首選地塞米松。因?yàn)榇祟惢颊卟荒芎铣勺銐虻男约に?，所以其性發(fā)育并不能在單純糖皮質(zhì)激素治療后恢復(fù)正常，絕大多數(shù)患者還可選擇性激素及手術(shù)治療。應(yīng)根據(jù)染色體的性別、性腺的性別、外生殖器的分化、發(fā)育等進(jìn)行鑒別。染色體為46，XX的患者，在16～18歲開(kāi)始可給雌激素和孕激素給予人工循環(huán)治療。染色體為46，XY的患者可以預(yù)防性切除隱睪，按社會(huì)性別及個(gè)人選擇，決定是否補(bǔ)充雌激素治療。本例患者未成年，選擇給予醋酸潑尼松（強(qiáng)的松）早、晚各口服2.5 mg。待煙霧病得到有效治療后，還應(yīng)給予患者人工月經(jīng)治療。